锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104203965A43申请公布日20141210CN104203965A21申请号201280071062022申请日20121109201210252520120125RUC07F7/30200601A61K31/2820060171申请人WDS医药有限责任公司地址俄罗斯联邦莫斯科72发明人AD伊萨耶夫TO曼纳舍罗夫IV安波罗索夫SK马特洛74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人王贵杰54发明名称锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法57摘要本发明涉及式GEOHAAABCACI的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，其中AA是氨基酸，CA是羧酸，A。

2、03，B13，03，且1BC4，其中在该配合物中的AA和CA可以相同或不同，且本发明涉及该配合物的制备方法。该方法在于制备二氧化锗的水性混悬液，向所生产的二氧化锗的水性混悬液中加入氨基酸和羧酸，将产生的混合物在搅拌下在40100的温度下加热214小时，然后过滤，除去水，产生固体形式的配合物。该方法能够制备具有可控组成和可控的锗与氨基酸和羧酸之比的稳定的配合物，其在固体形式下是稳定的且可以用于医药。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090286PCT国际申请的申请数据PCT/RU2012/0009222012110987PCT国际申请的公布数据WO2013/112072RU2。

3、013080151INTCL权利要求书3页说明书13页附图13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书13页附图13页10申请公布号CN104203965ACN104203965A1/3页21下式的锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物GEOHAAABCACI其中AA是氨基酸；CA是羧酸；A03，B13，C03，且1BC4；且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且配位化合物中所有的CA相同或不同。2权利要求1的锗配位化合物，其中氨基酸选自氨基酸，例如丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖。

4、氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和非氨基酸的氨基酸，例如氨基丁酸；且羧酸选自一元羧酸，例如乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如烟酸。3权利要求1的锗配位化合物，具有结构式IIXI权利要求书CN104203965A2/3页3其中R1表示相应的氨基酸部分；R2和R3表示相应的羟基羧酸部分；且R4表示相应的二元羧酸部分。4权利要求3的锗配位化合物，具有结构式II，其中所述氨基酸是精氨酸；或结构式III，其中所述氨基酸是赖氨酸；或结构式IV。

5、，其中所述氨基酸是苏氨酸；或结构式VII，其中所述氨基酸是精氨酸或苏氨酸，且所述羧酸是壬二酸或富马酸；或结构式VI，其中所述氨基酸是赖氨酸，且所述羧酸是柠檬酸；或结构式VIII，其中所述氨基酸是甘氨酸或谷氨酸，且所述羧酸是柠檬酸或苹果酸；或结构式V，其中所述氨基酸是赖氨酸，且所述羧酸是水杨酸；或权利要求书CN104203965A3/3页4结构式IX，其中所述氨基酸是苏氨酸，且所述羧酸是烟酸；或结构式X，其中所述羧酸是二氯乙酸，且所述氨基酸是苏氨酸；或结构式XI，其中所述氨基酸是甘氨酸，且所述羧酸是柠檬酸和苹果酸。5锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。6制备权利要求1的化合物的方法，包括提供二。

6、氧化锗的水性混悬液；向二氧化锗的水性混悬液中加入至少一种氨基酸或至少一种氨基酸和至少一种羧酸；将得到的混合物在搅拌下在40100的温度下加热214小时，然后过滤，并除去水，从水溶液中分离配位化合物。7权利要求6的方法，其中所述加热在80100的温度下进行410小时。8权利要求7的方法，其中所述加热在85100的温度下进行46小时。9权利要求6的方法，其中将加热在搅拌下进行至形成澄清溶液为止。10权利要求6的方法，其中将所述氨基酸和所述羧酸连续加入或作为混合物加入。11权利要求10的方法，其中将氨基酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热510小时，直到形成。

7、澄清溶液为止，然后将羧酸加入，并且在80100下继续加热12小时，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。12权利要求10的方法，其中将羧酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热510小时，直到形成澄清溶液为止，然后将氨基酸加入，并且在80100下继续加热12小时，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。13权利要求10的方法，其中将氨基酸和羧酸的混合物加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热210小时，直到形成澄清溶液为止，将溶液过滤，并将水除去，得到固体形式的配位化合物。14权利要求613任一项的。

8、方法，其中通过选自蒸发、在加热下真空蒸馏和冻干冷冻干燥的方法将水除去。15药物组合物或药剂，包含权利要求15任一项的锗配位化合物作为活性成分。16药物组合物或药剂，包含锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物作为活性成分。17权利要求16的药物组合物或药剂，适合于治疗由痤疮丙酸杆菌PROPIONIBACTERIUMACNES导致的疾病。18权利要求15任一项的化合物作为活性成分在制备用于医学、药学、化妆品或兽医学应用的活性剂中的用途。19权利要求18的用途，其中所述化合物是锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。权利要求书CN104203965A1/13页5锗与氨基酸和羧酸的配合物及其制备方法发明领。

9、域0001本发明涉及新的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物及其制备方法。0002更具体地，本发明涉及式I的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的制备方法，0003GEOHAAABCACI0004该方法包括使氨基酸或氨基酸和羧酸的混合物的水溶液与二氧化锗反应。由此生产的锗配位化合物可以用于不同的工程学领域，优选医药领域。背景技术0005包含锗的化合物广泛应用于不同的科学和工程学领域，例如作为半导体和生产聚酯类和聚烯烃类的催化剂，用于制备用于远程通信设施的光纤和用于IR光谱学的透镜和眼镜。0006近来，锗化合物因其药理学活性还取得了在医药中的应用。锗化合物的生物学特性包括确保氧在身体组织内运输的能力。

10、和增强身体的免疫状态和抗肿瘤活性。0007锗化合物以两种主要形式使用，即有机形式包含GEC键或无机形式作为盐、氧化锗及其配位化合物。例如，美国专利US42710841981，IPCC07F7/30要求保护包含锗的有机聚合物，即羧乙基锗倍半氧化物，其通过聚合3三氯甲锗烷基丙酸生产。原料是二氧化锗，其被次磷酸H3PO2在盐酸的存在下还原，由此产生氯化锗磷酸配合物。通过与丙烯酸CH2CHCOOH反应将由此生产的配位化合物转化成3三氯甲锗烷基丙酸。美国专利US53860461995，IPCC07F7/30公开了羧乙基锗倍半氧化物，其使用四氯化锗、四甲基二硅氧烷和丙烯酸生产。现有技术的包含锗的有机聚合物。

11、有效地治疗神经精神性障碍参见美国专利US4281015，1981，IPCA61K31/28、眼病参见美国专利US4296123，1981，IPCA61K31/28、肝病参见美国专利US4309412，1982，IPCA61K31/74、肺纤维化参见美国专利US4321273，1982，IPCA61K31/28、过敏性疾病参见美国专利US4322402，1982，IPCA61K31/74和肝炎参见美国专利US5340806，1994，IPCA61K31/79。它们还促进人体内的干扰素产生参见美国专利US4473581，1984，IPCA61K31/28并且防止其受到感冒影响参见美国专利US489。

12、8882，1990，IPCA61K31/28。0008美国专利US38255461974，IPCC07D29/28描述了包含锗的氮杂螺烷AZASPIRANS含氮的杂环化合物的制备，称作螺锗。生产螺锗的方法是多步合成，其中起始化合物是二烷基锗，即二甲基或二乙基锗R2GEH2。在两步中使用丙烯酸甲酯、叔丁醇钾和20硫酸溶液将二烷基锗转化成4,4二烷基4甲锗烷基环己酮。此后，螺锗在几个步骤中得自4,4二烷基4甲锗烷基环己酮。0009美国专利US44683931984，IPCA61K31/555显示螺锗化合物、尤其是二乙基螺锗及其盐用于通过注射或口服给药治疗关节炎。螺锗的静脉内注射剂量为5080MG/。

13、M2体表面积。用于治疗具有严重类风湿症状的关节炎的推荐的螺锗治疗剂量为肌内15ML水溶液说明书CN104203965A2/13页630MG/ML。将这种疗法在前6周过程中每周进行2次，在实现消退后每周1次。该疗程通常需要36个月的期限。当每日2次给予包含200MG螺锗的胶囊2周、然后每日1次持续6周时，口服治疗可能是有效的。0010上述制备包含锗的有机化合物的方法是多步和复杂的方法。它们需要有机溶剂用于分离和纯化目标化合物。例如，3三氯甲锗烷基丙酸的水解和缩合依赖于方法的期限和其他因素且这影响终产物的质量。螺锗的合成包括5步，其结果是基于起始化合物的终产物收率极低。0011已知用于制备包含锗的。

14、有机化合物的方法，所述包含锗的有机化合物是锗酸或偏锗酸的碱金属盐与一些氨基酸或有机酸反应的产物。例如，美国专利US36748231972，IPCC07F7/00提出了一项发明，其仅涉及锗酸和半胱氨酸的11摩尔比的化合物。该化合物具有治疗肝炎、风湿病和渗出性湿疹HYDROECZEMA的活性。通过将二氧化锗的水溶性形式溶于热水由此形成锗酸、然后过滤该溶液、将PH调整至4并且向锗酸水溶液中加入半胱氨酸制备该化合物。此后，将该溶液加热2小时，然后过滤，通过蒸馏浓缩。在冷却时从浓溶液中分离产物。还可以通过向溶液中加入乙醇或丙酮分离产物。美国专利US3674823未公开使用其他氨基酸得到锗化合物的可行性。。

15、0012如专利DE3212817，1983，IPCC07F7/30中所公开的，为偏锗酸的钾或钠盐与一些羧酸或氨基酸反应产物的锗化合物的制备方法构成了用于我们要求保护的方法的大部分现有技术相关内容并且我们照此采用。如专利DE3212817中所公开的锗化合物的制备方法在于加热氧化锗与氢氧化钾或氢氧化钠的浓水溶液，以便将二氧化锗转化成偏锗酸的可溶性钾或钠盐；浓缩、冷却且然后将该混合物在加热下与羧酸、羧酸混合物或氨基酸一起混悬于水。得到备用溶液形式的产物或通过加入醇从溶液中沉淀。有用的氨基酸例如为天冬氨酸和谷氨酸；有用的羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、酮戊二酸和富马酸；还可以使用羟基羧酸乳酸或抗坏血。

16、酸。得到的化合物为偏锗酸的碱金属盐与上述举出的酸和氨基酸反应的产物，其充分溶于水且具有生物学和药理学特性。0013在专利DE3212817中，用LITCHELD和WILCOCKSON的方法在小鼠中研究了锗与琥珀酸和柠檬酸形成的锗化合物的毒性。对于腹膜内给药，LD50分别为275MG/KG和2500MG/KG。对上述化合物进行洋葱试验。将洋葱种子洋葱ALLIUMCEPA在培育皿上温育。当发芽的洋葱根达到1CM长时，将它们转移到包含测试化合物水溶液的培养皿中，其中锗浓度为00625、0125、025和05。结果清楚地显示锗化合物具有抑制细胞效应，其与有丝分裂周期减少相关。在被诊断为卵巢癌和子宫恶性。

17、肿瘤的6位住院患者中测试锗与天冬氨酸形成的锗化合物。患者口服接受100MG10溶液形式的该物质，每日2次。手术切除肿瘤。全部患者显示健康方面显著的改善。此外，5位患者未显示腹腔或体内骨盆腔中的渗出物。无毒性副作用。无一患者在1个月后进行术后检查中显示渗入。0014专利DE3212817中公开的方法存在如下缺陷0015不仅使用氢氧化钾和氢氧化钠通过形成偏锗酸的钾或钠盐将二氧化锗转化为可溶性形式使得该方法复杂化，而且该方法还导致终产物中出现碱金属阳离子，而这是得到的化合物的药理学应用中不期望的；0016锗与酸形成的锗配位化合物通常仅在水溶液中保持稳定且在进行从水中分离的尝试时被破坏；在专利DE32。

18、12817中，仅在实施例1中分离了锗与琥珀酸形成的锗化合说明书CN104203965A3/13页7物；其他实例产生了锗与天冬氨酸和羧酸形成的溶液，而这可以用作它们在固体形式下不稳定且不能从水溶液中分离的证据；0017鉴于如下事实实施例24中得到的终产物是溶液，得到的包含有机锗化合物的水溶液是包含偏锗酸的钾或钠盐、羧酸和锗与羧酸形成的锗化合物的混合物；这种包含目标产物的水溶液的医学应用是困难的，这归因于其中出现上述举出的污染物；0018锗与氨基酸形成的有机锗化合物的制备因使用天冬氨酸而是费力耗时的参见实施例3。0019发明目的0020本发明的一个目的在于研发用于制备锗与化学上不同的氨基酸和羧酸形。

19、成的锗配位化合物的简单方法，使得所述配位化合物是稳定的且易于转移到水溶液中。0021本发明的另一个目的在于研发用于制备锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的方法，使得可以提供对锗与氨基酸和羧酸在配位化合物中的比例的控制并且控制该配合物的组成。0022本发明的另一个目的在于提供锗与化学上不同的氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，使得所述配位化合物是稳定的且易于转移到水溶液中。0023本发明的另一个目的在于提供具有期望的组成和期望的配合物中锗与氨基酸和羧酸之比的锗配位化合物。0024发明概述0025所要求的目标因请求保护的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物的制备方法而得以实现，该方法包括混合二氧化锗与水。

20、，由此得到二氧化锗的水性混悬液；向得到的二氧化锗混悬液中添加至少一种氨基酸或至少一种氨基酸和至少一种羧酸的混合物；在40100的温度下将得到的混合物加热214小时，以便产生目标产物，其为锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物；和除去水，得到粉状产物。0026由此产生的锗与氨基酸或与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物是白色无定形粉末，充分溶于水，具有如下结构式0027GEOHAAABCACI0028其中AA是选自如下的氨基酸大量已知的氨基酸，例如但不限于丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪。

21、氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/或其他氨基酸，例如氨基丁酸；0029CA是选自如下的羧酸一元羧酸，例如但不限于乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如但不限于壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如但不限于酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如但不限于水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如但不限于烟酸；且0030A03，B13，C03，其中1BC4；0031且其中配位化合物中所有的AA相同或不同，且0032配位化合物中所有的CA相同或不同。0033本发明的详细公开内容0034为了制备稳定的锗与广泛氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物，本发明提出了一种说明书CN104203965A4/1。

22、3页8简单方法，其包括最少的步骤数量，使得其易于作为粉末分离并且通过溶于水再转移到水溶液中。该方法提供了具有不同比例的锗与氨基酸和羧酸的锗配位化合物。该化合物不含不期望的离子且适用于药物活性剂。0035本发明的方法的特征在于混合二氧化锗与水，得到水性混悬液，在搅拌下向二氧化锗的水性混悬液中加入氨基酸或氨基酸和羧酸，在40100的温度下将该混合物搅拌214小时，得到目标产物的溶液，然后除去水，得到目标产物，为无定形白色粉末。0036所用的二氧化锗可以是水不溶性的多晶型物或水溶性的多晶型物。更优选水不溶性的二氧化锗，当与水混合时，其产生二氧化锗在水中的混悬液。0037根据该方法可以加入几种氨基酸和。

23、几种羧酸。0038用于本发明方法的氨基酸AA包括来自广泛已知的氨基酸的氨基酸，例如但不限于丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、苯丙氨酸；和其他氨基酸，例如氨基丁酸。还可以使用不同氨基酸的混合物、特别是上述举出的氨基酸的混合物。优选氨基酸用于上下文中的方法。0039用于本发明方法的羧酸CA包括一元羧酸、二元羧酸、羟基羧酸、羟基苯甲酸或这些酸的混合物。有用的一元羧酸包括但不限于乙酸、二氯乙酸和异戊酸。有用的二元羧酸包括但不限于壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸。有用的。

24、羟基羧酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸。有用的羟基苯甲酸包括但不限于水杨酸。有用的吡啶一元羧酸包括但不限于烟酸。0040锗配位化合物中锗与酸之比取决于加入到二氧化锗水性混悬液中的氨基酸和羧酸的量。控制加入的酸与二氧化锗的量之间的比例，可以得到具有不同比例的酸与二氧化锗的配位化合物。当将酸与二氧化锗以化学计算量混合时，形成配位化合物，其中锗与酸的摩尔比为11。当以相对于化学计算量2倍、3倍或4倍量加入酸时，得到的配位化合物分别具有21、31或41的酸与锗的摩尔比。0041本申请上下文中的术语“酸”是指氨基酸或氨基酸的混合物、羧酸或羧酸的混合物、或全部的氨基酸和羧酸。0042进行反应以产。

25、生目标锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物时的温度为40100。优选的温度为80100，更优选的温度为85100。0043反应时间为214小时。优选的反应时间为410小时，更优选的反应时间为46小时。0044通过完全溶解二氧化锗当使用不溶性的二氧化锗时和形成澄清溶液表明包含锗的配位化合物形成。其他方法也可以用于监测产物形成，例如涉及采样和分析样品的那些方法。0045为了分离包含锗的化合物，过滤溶液，然后通过一些公知方法从溶液中除去水。任意已知的方法适合于该目的，例如水蒸发、真空蒸馏或冻干冷冻干燥。0046可以将不同的氨基酸和羧酸作为酸的混合物同时加入到二氧化锗的水性混悬液中，否则，可以采用连续添。

26、加不同的氨基酸和羧酸。0047该方法的一种变化形式是这样的方法，其中将氨基酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热510小时期限，直到形成澄清溶说明书CN104203965A5/13页9液为止，然后将羧酸加入，并且在80100下继续加热12小时，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。0048该方法的另一种变化形式是这样的方法，其中将羧酸加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热510小时期限，直到形成澄清溶液为止，然后将氨基酸加入，并且在80100下继续加热12小时，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。0。

27、049该方法的另一种变化形式是这样的方法，其中将氨基酸和羧酸的混合物加入到二氧化锗的水性混悬液中，将得到的混合物在搅拌下在80100的温度下加热210小时期限，直到形成澄清溶液为止，过滤该溶液，除去水，得到固体形式的配位化合物。0050得到产物，为白色无定形粉末，其易溶于水。0051对通过本发明方法生产的不同的锗与氨基酸和羧酸形成的锗配位化合物研究NMR和IR光谱并且对这些配位化合物进行元素分析。由此得到的数据显示包含锗的化合物具有如下一般结构式0052GEOHAAABCACI0053其中AA是选自如下的氨基酸大量已知的氨基酸，例如但不限于丙氨酸、氨基丁酸、精氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、。

28、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸和苯丙氨酸；和/或其他氨基酸，例如氨基丁酸；0054CA是选自如下的羧酸一元羧酸，例如但不限于乙酸、二氯乙酸和异戊酸；二元羧酸，例如但不限于壬二酸、丙二酸、草酸、苯二甲酸和琥珀酸；羟基羧酸，例如但不限于酒石酸、柠檬酸、乳酸和苹果酸；羟基苯甲酸，例如但不限于水杨酸；和吡啶一元羧酸，例如但不限于烟酸；且0055A03，B13，C03，其中1BC4。0056上述举出的水溶液中的酸与二氧化锗形成配位化合物，其不仅在水溶液中是稳定的，而且可以以纯的形式分离。这一结果通过在氮与锗原子NGE或羟基羧酸。

29、的OH氧与锗HOGE之间形成配位键得以强化。0057根据本发明生产的优选化合物IIXI的具体结构式如下所示。00580059说明书CN104203965A6/13页100060此处R1表示相应的氨基酸部分；R2和R3表示相应的羟基羧酸部分；R4表示相应的二元羧酸部分。0061所有IIXI的化合物由一般结构式I所覆盖。例如，化合物IIIV是锗与氨基酸形成的锗配位化合物，其中氨基酸与锗的摩尔比结构式I中的指数B分别为1、2和3，且其中OH基团与锗的数量比结构式I中的指数分别为3、2和0。化合物V和VIII各自是锗与两种氨基酸分子和一种羟基羧酸分子形成的锗配位化合物在结构式I中B2，C1和A0；化合。

30、物VI是锗与一种氨基酸分子和一种羟基羧酸分子形成的锗配位化合物B1，C1和A1；化合物VII是锗与两种氨基酸分子和一种二元羧酸分子形成的锗配位化合物B2，C1和A0等。0062包含锗的化合物中存在氨基酸和羧酸提供了具有高生物活性的配位化合物，使得说明书CN104203965A107/13页11这些配位化合物可以用作设计和生产用于医学、药学和兽医学应用的新活性剂的活性成分，例如它们用于诊断、预防和治疗人和动物中的不同疾病和用于生产不同的化妆品。应预期请求保护的优选的锗配位化合物显示与其中涉及的酸相同类型的生物活性，且这恰好可以通过实施例15证实。然而，锗配位化合物还可以显示另一种类型的生物活性，。

31、使得其不是其中涉及的酸所固有的。高生物活性药物其中活性成分为本发明的锗配位化合物归因于这些化合物的高溶解性和其中涉及的生物活性锗和生物活性酸。0063改变所用氨基酸和/或羧酸的性质，可以得到具有极高生物活性的锗配位化合物，以便用作制备适合于药学和医学、化妆品和兽医学应用的高效活性剂和药剂的基础。它们可以是包含本发明锗配位化合物和任选的常规药学上可接受的赋形剂、药物或包埋在不同剂型如溶液、片剂、软膏剂、凝胶等中的药物的药物组合物；或例如以霜剂、凝胶等为典型的化妆品组合物。0064请求保护的发明通过实施例进一步示例，这些实施例仅预以示例本发明，而绝不限定本发明。0065实施例10066在安装搅拌器。

32、和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、522G003MOL精氨酸HNCNH2NHCH23CHNH2COOH和150ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在8595搅拌2小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为84G94白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图1A和1B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物II。0067实施例20068在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、984G006MOL赖氨酸一水合物H2NCH24CHNH2COOHH2O和200ML蒸馏水。将该混悬液在加热。

33、下在8595搅拌2小时，直到形成澄清溶液为止。然后冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为114G96白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图2A和2B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物III。0069实施例30070在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、1071G009MOL苏氨酸CH3CHOHCHNH2COOH和300ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在90100搅拌2小时，直到形成澄清溶液为止。然后冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为124G97白色无定形粉末。产物化合物。

34、的IR和NMR光谱如图3A和3B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物IV。0071实施例40072在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、1044G006MOL精氨酸HNCNH2NHCH23CHNH2COOH和300ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在8595搅拌1小时，直到形成澄清溶液为止。然后加入564G003MOL壬二酸HOOCCH27COOH，并继续搅拌2小时。然后冷却该溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为172G95白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图4A和4B中说明书CN104203965A118。

35、/13页12所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物VII。0073实施例50074在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、492G003MOL赖氨酸一水合物H2NCH24CHNH2COOHH2O和150ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在8595搅拌1小时，直到形成澄清溶液为止。然后加入63G003MOL柠檬酸一水合物HOOCCH22COHCOOHH2O。搅拌1小时后，冷却该溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为122G96白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图5A和5B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光。

36、谱数据显示产物相当于化合物VI。0075实施例60076在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、45G006MOL甘氨酸H2NCH2COOH，63G003MOL柠檬酸一水合物HOOCCH22COHCOOHH2O和350ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在90100搅拌4小时。冷却得到的溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为117G95白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图6A和6B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物VIII。0077实施例70078在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗。

37、GEO2、882G006MOL谷氨酸HOOCCH22CHNH2COOH、402G003MOL苹果酸HOOCCHOHCH2COOH和350ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在85100搅拌3小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为140G94白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图7A和7B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物VIII。0079实施例80080在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、714G006MOL苏氨酸CH3CHOHCHNH2COOH、348G003MOL富马酸HOOCCHCH。

38、COOH和350ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在85100搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为118G93白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图8A和8B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物VII。0081实施例90082在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、984G006MOL赖氨酸一水合物H2NCH24CHNH2COOHH2O、414G003MOL水杨酸HOC6H4COOH和300ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在85100搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去。

39、水。得到产物，为141G94白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图9A和9B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物V。0083实施例100084在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、说明书CN104203965A129/13页13522G003MOL精氨酸HNCNH2NHCH23CHNH2COOH、348G003MOL富马酸HOOCCHCHCOOH和300ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在8090搅拌4小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为152G95白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR。

40、光谱如图10A和10B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物VII。0085实施例110086在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、714G006MOL苏氨酸CH3CHOHCHNH2COOH、369G003MOL烟酸NC5H4COOH和350ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在85100搅拌5小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为120G93白色无定形粉末。产物化合物的IR和NMR光谱如图11A和11B中所示。元素分析数据展示在表1中。元素分析和光谱数据显示产物相当于化合物IX。0087实施例12008。

41、8在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、774G006MOL二氯乙酸CL2CHCOOH和250ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在85100搅拌45小时。向得到的澄清溶液中加入357G003MOL苏氨酸CH3CHOHCHNH2COOH。将该溶液在加热下在85100搅拌2小时。然后冷却该溶液，过滤，通过冻干冷冻干燥除去水。得到产物，为128G96白色无定形粉末。元素分析数据展示在表1中化合物X。0089实施例130090在安装搅拌器和温度计的圆底烧瓶中加入312G003MOL二氧化锗GEO2、63G003MOL柠檬酸一水合物HOOCCH22COHCOOHH2O、4。

42、02G003MOL苹果酸HOOCCHOHCH2COOH、45G006MOL甘氨酸H2NCH2COOH和350ML蒸馏水。将该混悬液在加热下在90100搅拌4小时。冷却得到的澄清溶液，过滤，用旋转蒸发器除去水。得到产物，为155G95白色无定形粉末。元素分析数据展示在表1中化合物XI。0091说明书CN104203965A1310/13页140092所生产的配位化合物的生物活性测定0093实施例14说明书CN104203965A1411/13页150094急性毒性0095在非线性白色雄性小鼠中测定急性毒性，小鼠体重为1820G，一次灌胃I/G给予剂量为1000、2000、3000、4000和50。

43、00MG/KG的20水溶液，每20G小鼠体重的用量分别为01、02、03、04和05ML。各自给予实施例113中制备的每种化合物。0096在给予每种化合物后14天，未发现中毒征兆、体重增加延迟或动物死亡。0097在所研究剂量范围内未观察到动物的运动、反射或行为紊乱。解剖研究未发现肺、肾、脾或其他器官的任何改变。0098所研究的化合物在小鼠中的LD50值大于5000MG/KG，且由此根据俄罗斯联邦标准GOST12100776，这些化合物在物质的有害分级方面因其对身体的影响而可以被分类为IV类危险；或根据HODGE和STERNER等级1943被分类为V类毒性实际上无毒性。0099实施例150100。

44、如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物的生物活性研究0101研究如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物的一些特性。0102该配位化合物的室温水溶性对于前体壬二酸的水溶性的02值大于10。1溶液具有的PH为54。0103所研究的化合物在小鼠中的LD50值大于5000MG/KG，且由此根据俄罗斯联邦标准GOST12100776，这些化合物在物质的有害分级方面因其对身体的影响而可以被分类为IV类危险；或根据HODGE和STERNER等级1943被分类为V类毒性实际上无毒性。毒理学和卫生学研究发现新化合物无皮肤刺激、皮肤再吸收或敏感作用。0104当将该化合物以1000M。

45、G/KG的剂量通过灌胃给予非线性小鼠14天时，实验组的动物与对照组动物中的相应值相比未显示体重或实质器官肝、肾和脾的重量系数的改变。0105在使用琼脂中连续稀释和扩散入琼脂的实验中研究了如实施例4中制备的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物对大量微生物的特异性生物活性。0106将本发明产品的剂型制备成霜剂和凝胶，其分别包含3和5的如实施例4中生产的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物。0107所用的参比物为霜剂包含20壬二酸和凝胶包含15壬二酸剂型形式的商品SKINOREN由INTENDISMANUFACTURINGSPA，ITALY生产的样品。0108显示了锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合。

46、物对一定范围微生物的活性，特别是对痤疮丙酸杆菌PROPIONIBACTERIUMACNES、金黄色葡萄球菌STAPHYLOCOCCUSAUREUS包括甲氧西林抗药性菌株METHICILLINRESISTANTSTRAINSMRSA、表皮葡萄球菌SEPIDERMIDIS、白色念珠菌CANDIDAALBICANS等的活性。对比试验结果汇总在下表2和3中。0109表2包含锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物的剂型和商品SKINOREN的对比抗菌活性试验结果0110说明书CN104203965A1512/13页160111从表2中展示的数据中，可以观察到锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物对一定范围的。

47、微生物具有生物活性。SKINOREN样品与使用如实施例4中生产的锗配位化合物制备的剂型的MIC值之间的差异不超过12倍稀释度，这相当于实验误差。使用这一结果，包含锗配位化合物的剂型中活性物质的浓度低于SKINOREN样品中活性物质的浓度56倍。因此，表2中所示的锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合物对微生物的活性高于相应的壬二酸活性。0112如实施例4中生产的锗配位化合物对痤疮丙酸杆菌的生物活性值如下所示。所用的参比样品是包含已知对痤疮丙酸杆菌具有活性的壬二酸的样品。0113在本实验中测试的全部样品按照15稀释进行研究。对比试验结果展示在表3中。0114表3包含锗与壬二酸和精氨酸形成的锗配位化合。

48、物的剂型和商品SKINOREN的对痤疮丙酸杆菌的对比抗菌活性试验结果01150116正如可以从表3中展示的实验结果中观察到的，测试微生物在3和5的本发明包含实施例4化合物的剂型存在下被抑制的区域超过了在SKINOREN15凝胶或SKINOREN20霜剂作用下出现的生长抑制区域。说明书CN104203965A1613/13页170117SKINOREN样品的活性物质的最终剂量考虑到产品的5倍稀释度对于SKINOREN15凝胶为3且对于SKINOREN20霜剂为4；这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为125155MM和15515MM。0118对于本发明包含如实施例4中生产的配合物的3凝胶和3霜。

49、剂产品，活性物质的最终剂量为06考虑到5倍稀释度。这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为17525MM和18524MM。0119对于本发明5凝胶和霜剂产品，活性物质的最终剂量为1考虑到5倍稀释度。这些产品的痤疮丙酸杆菌生长抑制区域分别为2217MM和2730MM。0120因此，3和5浓度的霜剂和凝胶剂型中如实施例4中生产的锗与精氨酸和壬二酸形成的锗配位化合物对痤疮丙酸杆菌具有活性，其明显地超过了商品SKINOREN15凝胶和SKINOREN20霜剂的活性。0121可能导致包含根据实施例4制备的配位化合物的本发明产品对痤疮丙酸杆菌的高活性的一个因素是如实施例4中生产的配位化合物的水溶性10高于普通的壬二酸的水溶液02。本发明配位化合物的高活性能够使用较低工作浓度的请求保护的锗配位化合物治疗特别地因痤疮丙酸杆菌导致的疾病。这能够避免因高浓度的壬二酸导致的一些副作用，例如皮肤刺激、发红、烧灼感等。0122工业实用性0123包含锗的化合物中存在氨基酸和羧酸使其具有高度生物。