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1、(10)申请公布号 CN 104086484 A (43)申请公布日 2014.10.08 CN 104086484 A (21)申请号 201410323393.X (22)申请日 2014.07.08 C07D 213/82(2006.01) C07C 309/04(2006.01) C07C 303/44(2006.01) A61K 31/455(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 上海宣创生物科技有限公司 地址 200072 上海市嘉定区福海路1011号3 幢 A 区 1309 室 (72)发明人 于迎渌 陈金瑶 弋东旭 (74)专利代理机构 北京。
2、捷诚信通专利事务所 ( 普通合伙 ) 11221 代理人 王卫东 (54) 发明名称 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及 其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种烟酰胺类衍生物的甲磺 酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用， 其中 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体为甲 磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体， 特征参数 如下 ： 晶系为三斜晶系 ； 空间群为 P-1 ； 晶胞参 数 为 76.489(1), 84.199(1), 61.952(1) ； 晶 胞体积为晶胞内不对称单 位数Z2。 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺 酸盐溶剂化物晶体具有良好的高温稳定性、 高湿 稳定性和光照稳定。
3、性， 在治疗晚期非小细胞肺癌、 胃癌、 肝癌或乳腺癌的药物中应用， 生物利用度显 著， 同时提供的定性定量信息， 对进一步研究此类 固体药物的疗效具有重要的意义。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 (10)申请公布号 CN 104086484 A CN 104086484 A 1/1 页 2 1. 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体， 其特征在于， 为甲磺酸盐二甲基甲酰胺 溶剂化物晶体， 特征参数如下 ： 晶系 ： 三斜晶系 ； 空间群 ： P-1 ； 晶。
4、胞参数 ： 76.489(1), 84.199(1), 61.952(1) ； 晶胞体积 ： 晶胞内不对称单位数 Z 2。 2. 如权利要求 1 所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体， 其特征在于， 其 XRPD 图 谱 在 2 10.865、 12.663、 14.021、 14.502、 15.758、 16.298、 18.021、 18.72、 19.479、 19.961、 20.922、 21.818、 23.279、 23.639、 24.955、 25.598、 25.92、 26.477、 26.735、 27.96、 28.32、 29.379、 30.042、 31。
5、.799、 32.302、 32.998 处具有衍射峰， 其中 2 值的误差范 围为 0.2。 3. 如权利要求 1 所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体， 其特征在于， 其 XRPD 图谱如附图 1 所示。 4. 制备如权利要求 1、 2 或 3 所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 异丙醇， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 5. 制备如权利要求 1、 2 或 3 所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化。
6、物晶体的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 丙酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 6. 制备如权利要求 1、 2 或 3 所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 丁酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 7. 制备如权利要求 1、 2 或 3 所述的烟酰胺类衍生物的甲。
7、磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将700mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在17ml的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 80ml 丁酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 8.如权利要求1、 2或3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在治疗晚期非 小细胞肺癌、 胃癌、 肝癌或乳腺癌的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 104086484 A 2 1/5 页 3 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和 应用 技术领域 0001 本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物， 具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物 晶体。
8、及其制备方法和应用。 背景技术 0002 烟酰胺类衍生物 (aptinib)， 分子式 C25H27N5O4S， 化学名称为 N-4-(1- 氰基环戊 基 ) 苯基 -2-(4- 吡啶甲基 ) 氨基 -3- 吡啶甲酰胺， 是一种分子靶向抗肿瘤药物， 是一种典 型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂， 可用于治疗晚期非小细胞肺癌、 胃癌、 肝 癌以及乳腺癌等。中国发明专利 CN101676267 公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的制备 方法及应用。 0003 众所周知， 同一药物的不同晶型， 其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明 显差异， 从而影响药物的疗效。因此， 研发烟酰胺类衍生物的。
9、新晶型， 对固体药物的疗效研 究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。 发明内容 0004 本发明所要解决的问题是如何如何研发烟酰胺类衍生物的新晶型， 为固体药物的 疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。 0005 为了解决上述技术问题， 本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的 甲磺酸盐溶剂化物晶体， 为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体， 特征参数如下 ： 0006 晶系 ： 三斜晶系 ； 0007 空间群 ： P-1 ； 0008 晶 胞 参 数 ： 76.489(1), 84.199(1), 61.952(1) ； 0009 晶胞体积 ： 0010 晶胞内不对称单位数 Z 2。
10、。 0011 在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体中， 其 XRPD 图谱在 2 10.865、 12.663、 14.021、 14.502、 15.758、 16.298、 18.021、 18.72、 19.479、 19.961、 20.922、 21.818、 23.279、 23.639、 24.955、 25.598、 25.92、 26.477、 26.735、 27.96、 28.32、 29.379、 30.042、 31.799、 32.302、 32.998 处具有衍射峰， 其中 2 值的误差范围为 0.2。 0012 在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体中。
11、， 其 XRPD 图谱如附图 1 所示。 0013 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下 缓慢加入 6ml 异丙醇， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化 物晶体。 说 明 书 CN 104086484 A 3 2/5 页 4 0014 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下 缓慢加入 6ml 丙酮， 。
12、密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物 晶体。 0015 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤 ： 将 90mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下 缓慢加入 6ml 丁酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物 晶体。 0016 本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的方法， 包括以下步骤 ： 将 700mg 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解在 17ml 的二甲基甲酰胺中， 室温 下缓慢加入80ml丁酮， 密封放置72小时， 所析出。
13、的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化 物晶体。 0017 本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在治疗晚期非小 细胞肺癌、 胃癌、 肝癌或乳腺癌的药物中的应用。 0018 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体具有良好的高温稳定性、 高湿稳定性和光照稳定性， 在治疗晚期非小细胞肺癌、 胃癌、 肝癌或乳腺癌的药物中应用， 生物利用度显著， 同时提供的定性定量信息， 对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要 的意义。 附图说明 0019 图 1 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的 XRPD 图谱 ； 0020 图 2 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐。
14、溶剂化物晶体单晶分子立体结 构投影图 ； 0021 图 3 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体单晶晶胞堆积图 ； 0022 图 4 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体高温稳定性测试 的 XRPD 图谱 0023 图 5 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体高湿稳定性测试 的 XRPD 图谱 ； 0024 图 6 为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体光照稳定性测试 的 XRPD 图谱。 具体实施方式 0025 下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。 0026 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体， 分子结构下 ： 002。
15、7 说 明 书 CN 104086484 A 4 3/5 页 5 0028 单晶分子立体结构投影图和单晶晶胞堆积图分别如图 2、 图 3 所示。 0029 具体特征参数如下 ： 0030 晶系 ： 三斜晶系 ； 0031 空间群 ： P-1 ； 0032 晶 胞 参 数 ： 76.489(1), 84.199(1), 61.952(1) ； 0033 晶胞体积 ： 0034 晶胞内不对称单位数 Z 2。 0035 甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体的 XRPD(X 射线粉末衍射 ) 图谱如附图 1 所 示， 具体表征如下 ： 0036 2-Theta(2)dI 10.8658.136684.5 。
16、12.6636.98451.9 14.0216.311242.1 14.5026.10272.3 15.7585.619222.2 16.2985.43433.1 18.0214.91824.7 说 明 书 CN 104086484 A 5 4/5 页 6 18.724.7361100 19.4794.55326.4 19.9614.444510.3 20.9224.242518.5 21.8184.070159.2 23.2793.817919.1 23.6393.760611 24.9553.56512.4 25.5983.47714.1 25.923.434611.9 26.4773.3。
17、6364.3 26.7353.33171.7 27.963.188414.9 28.323.14888.4 29.3793.03763.2 30.0422.97213.1 31.7992.81171.7 32.3022.76914.3 32.9982.71238.8 0037 0038 d 是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距， 以埃为单位， I是强度。 0039 由图1可知， 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的XRPD图谱 在 2 10.865、 12.663、 14.021、 14.502、 15.758、 16.298、 18.021、 18.72、 19.479、 19.9。
18、61、 20.922、 21.818、 23.279、 23.639、 24.955、 25.598、 25.92、 26.477、 26.735、 27.96、 28.32、 29.379、 30.042、 31.799、 32.302、 32.998 处具有衍射峰， 其中 2 值的误差范围为 0.2。 0040 本发明提供的上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体的制备方法如下 ： 0041 实施例 1。 说 明 书 CN 104086484 A 6 5/5 页 7 0042 将 90mg 吡啶甲酰胺类衍生物溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 异丙醇， 密封放置 7。
19、2 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 0043 实施例 2。 0044 将 90mg 吡啶甲酰胺类衍生物溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 丙酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 0045 实施例 3。 0046 将 90mg 吡啶甲酰胺类衍生物溶解在 3ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢加入 6ml 丁酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 0047 实施例 4。 0048 将 700mg 吡啶甲酰胺类衍生物溶解在 17ml 的二甲基甲酰胺中， 室温下缓慢。
20、加入 80ml 丁酮， 密封放置 72 小时， 所析出的晶体即为甲磺酸盐二甲基甲酰胺溶剂化物晶体。 0049 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体具有较好的高温稳定性、 高湿稳定性和光照稳定性， 具体实验结果如下 ： 0050 (1) 高温稳定性考察。 0051 将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体样品置于 60的密闭烘箱内， 5 天后 取出进行 XRPD 测试， 其 XRPD 图谱如图 4 所示， 通过图 1 与图 4 的比较结果表明， 烟酰胺类 衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在此温度下具有良好的高温稳定性。 0052 (2) 高湿稳定性。 0053 将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶。
21、剂化物晶体样品置于 92.5湿度条件下的密闭 容器中， 5 天后取出进行 XRPD 测试， 其 XRPD 图谱如图 5 所示， 通过图 1 与图 5 的比较结果表 明， 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体在此高湿环境具有良好的高湿稳定性。 0054 (3) 光照稳定性。 0055 将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体样品置于透明的密闭容器中， 并处于 4500lux 光照强度下， 5 天后取出进行 XRPD 测试， 其 XRPD 图谱如图 6 所示， 通过图 1 与图 6 的比较结果表明， 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体具有良好的光照稳定性。 0056 本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲。
22、磺酸盐 A 晶型可以应用于治疗晚期非小细胞 肺癌、 胃癌、 肝癌或乳腺癌的药物， 同时提供的定性定量信息， 对进一步研究此类固体药物 的疗效具有重要的意义。 0057 本发明不局限于上述最佳实施方式， 任何人应该得知在本发明的启示下作出的结 构变化， 凡是与本发明具有相同或相近的技术方案， 均落入本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 104086484 A 7 1/5 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 104086484 A 8 2/5 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 104086484 A 9 3/5 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 104086484 A 10 4/5 页 11 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 104086484 A 11 5/5 页 12 图 6 说 明 书 附 图 CN 104086484 A 12 。