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1、10申请公布号CN104045633A43申请公布日20140917CN104045633A21申请号201410289459822申请日20140626C07D409/14200601C07C57/15200601C07C51/4120060171申请人福建省闽东力捷迅药业有限公司地址355300福建省宁德市柘荣县制药工业园区72发明人林童俊李琳吴晓华辛军74专利代理机构福州科扬专利事务所35001代理人徐开翟何小星54发明名称一种富马酸卢帕替芬新晶型A及其制备方法57摘要本发明涉及富马酸卢帕替芬的新晶型及其制备方法。本发明涉及图1所示415甲基吡啶3基甲基哌啶4亚基4,9二氢1硫0酮的新晶。
2、型，及其制备方法。在衍射角2（相对强度）为A136（23）、B212（30）、C291（40）有晶型A特有的特征峰；熔点为1542，分解点为1802。该晶型的制备方法为用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于适当量二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液洗涤，45减压干燥。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明。
3、书3页附图3页10申请公布号CN104045633ACN104045633A1/1页21一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于所述晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰以2022表示位于69、91、114、122、136、151、169、181、186、203、213、232、240、249、258、271、282、291处。2如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于在衍射角2（相对强度）为A136（23）、B212（30）、C291（40）有晶型A特有的特征峰。3如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于在衍射角2处显示具有谱线相对强度为30以上的X射线衍射谱线，位于。
4、69（100）、91（52）、114（48）、122（37）、151（52）、169（42）、186（37）、203（41）、213（30）、249（36）、258（96）、291（41）。4如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于所述的富马酸卢帕替芬新晶型A的熔点为1542，分解点为1802。5如权利要求13中的任一项所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于所述的每个峰的相对峰强度不偏离附图1所示图谱中相对峰强度20以上。6如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A的制备方法，其特征在于用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于适当量二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，室温下搅拌反应。
5、1HR，减压浓缩至2530体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液洗涤，45减压干燥，即得。7如权利要求6所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A的制备方法，其特征在于所述的卢帕替芬与富马酸的重量比为41至12。8如权利要求6所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A的制备方法，其特征在于所述的二氯甲烷与甲醇的体积比为41至14，所述的乙酸乙酯与甲醇的体积比为41至14。9如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬新晶型A，其特征在于所述的晶型在显微条件下为棒状结晶。权。
6、利要求书CN104045633A1/3页3一种富马酸卢帕替芬新晶型A及其制备方法技术领域0001本发明涉及图1所示415甲基吡啶3基甲基哌啶4亚基4,9二氢1硫0酮富马酸盐的新晶型，及其制备方法。背景技术0002世界变态反应组织公布的30个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示在这些国家的12亿总人口中,2225000万人患有IGE介导的过敏性疾病,如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等,影响儿童和成人的生活质量,严重全身过敏反应甚至危及生命。据WHO估计,全球约有15亿哮喘患者,其中50以上成人及至少80儿童患者均由过敏因素诱发,而每年死于哮喘者在18万人以上。00。
7、03到2010年时，全球将有40到50的人患有过敏症，其中全球过敏性鼻炎治疗药物的销售额达到了60亿美元。WHO已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。据统计我国过敏性疾病的发病率高达373，东南沿海地区发病率高于内陆，大城市特别是工业发达的地区发病率要高于乡村，这主要是空气污染所引起的过敏性鼻炎，甚至是哮喘。另外一些不合格的装修材料、油漆的使用，和不合格的化妆品流出市面，使到患过敏性皮炎的人转趋增多。0004富马酸卢帕替芬已由福建省闽东力捷迅药业有限公司林童俊博士发明，并申报PCT专利，申请号PCT/CN2012/077591，专利公开号为WO2013000406，现已进入。
8、中国、美国、欧洲、日本国家申请阶段，实验表明富马酸卢帕替芬是一种多通路全面抑制过敏药物，其优势在于（1）去除了酮替芬氮原子上的甲基（导致镇静作用），保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用。（2）引入3吡啶甲基功能团（有助于抗血小板激活因子作用和抑制嗜酸细胞作用）。优点在于具有多重抗过敏作用。即（1）抗组胺作用，（2）肥大细胞稳定作用，（3）抗血小板活化因子作用，（4）抗嗜酸性粒细胞作用。并且（5）它降低了酮替芬的中枢副作用。0005目前尚未检索到有关富马酸卢帕替芬的晶型研究报道，本发明为首次提供了富马酸卢帕替芬的晶型研究以及制备方法。发明内容0006本发明涉及图1所示415甲基吡啶3基甲基哌。
9、啶4亚基4,9二氢1硫0酮富马酸盐的新晶型，及其制备方法。图1所示化合物的晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰以2022表示位于69、91、114、122、136、151、169、181、186、203、213、232、240、249、258、271、282、291处。0007其中在衍射角2处显示具有谱线相对强度为30以上的X射线衍射谱线，位于69（100）、91（52）、114（48）、122（37）、151（52）、169（42）、186（37）、203（41）、213（30）、249（36）、258（96）、291（41）。说明书CN104045633A2/3页40008其中特征峰以2022。
10、位于A136（23）、B212（30）、C291（40）为晶型A特有的特征峰，区别于其他晶型。0009上述任意一项所述的晶型，其中每个峰的相对峰强度不偏离附图1所示图谱中相对峰强度20以上。0010富马酸卢帕替芬新晶型A的制备方法用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于适当量二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于二氯甲烷甲醇溶液或乙酸乙酯甲醇溶液，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液洗涤，45减压干燥，即得。0011所述的卢帕替芬与富马酸的重量比为41。
11、至12，优选为11。0012所述的二氯甲烷与甲醇的体积比为41至14，所述的乙酸乙酯与甲醇的体积比为41至14，优选为11。0013上述结晶晶型A在影响因素条件下考察10天，其稳定性好的优点。0014本发明的有益效果为提供了一种一种富马酸卢帕替芬新晶型A及制备方法。附图说明0015下面结合附图说明和实施例对本发明进一步说明图1是415甲基吡啶3基甲基哌啶4亚基4,9二氢1硫0酮富马酸盐的结构式；图2富马酸卢帕替芬新晶型A的特征峰；图3是富马酸卢帕替芬晶型A粉末衍射图谱；图4是富马酸卢帕替芬晶型A粉末衍射图谱（自上而下分别为实施例1、6）；图5是富马酸卢帕替芬晶型A的DSC图谱（自上而下分别为实。
12、施例1、6）；图6是富马酸卢帕替芬晶型A100倍视镜图片（自左而右分别为实施例1、6）。具体实施方式0016实施例1用070G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量20ML二氯甲烷甲醇（11，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0017实施例2用20G卢帕替芬游离碱与05G富马酸溶于适当量45ML二氯甲烷甲醇（11，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶。
13、液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0018实施例3用10G卢帕替芬游离碱与20G富马酸溶于适当量30ML二氯甲烷甲醇（11，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0019实施例4说明书CN104045633A3/3页5称取070G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量20ML二氯甲烷甲醇（41，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液（41，W/。
14、W）洗涤，45减压干燥，即得。0020实施例5用070G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量35ML二氯甲烷甲醇（14，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液（14，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0021实施例6用070G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量20ML乙酸乙酯甲醇（11，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28乙酸乙酯甲醇溶液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0022实施例7用07。
15、0G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量20ML乙酸乙酯甲醇（41，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28乙酸乙酯甲醇溶液（41，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0023实施例8用072G卢帕替芬游离碱与070G富马酸溶于适当量30ML乙酸乙酯甲醇（14，W/W），室温下搅拌反应1HR，减压浓缩至2530体积量，溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28乙酸乙酯甲醇溶液（14，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0024实施例9称取1G富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量20ML二氯甲烷甲醇（。
16、11，W/W），加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28二氯甲烷甲醇溶液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0025实施例10称取1G富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量20ML乙酸乙酯甲醇（11，W/W），加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于28静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用28乙酸乙酯甲醇溶液（11，W/W）洗涤，45减压干燥，即得。0026实施例11取实施例所得富马酸卢帕替芬晶型，研磨，取样进行X射线粉末衍射，辐射源为CUKA，图谱见图3，图4，其特征峰如图2所示。0027实施例12用差热扫描量热（DSC）法对实施例所得富马酸卢帕替芬晶型A进行检测，其熔点在1542，在1802左右发生分解，见图谱见5。0028实施例13实施例所得富马酸卢帕替芬晶型A在100倍显微视镜下观察，其形状为棒状结晶，见图谱6。说明书CN104045633A1/3页6图1图2说明书附图CN104045633A2/3页7图3图4说明书附图CN104045633A3/3页8图5图6说明书附图CN104045633A。