嘧啶并哒嗪酮化合物及其用途.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103974955 A (43)申请公布日 2014.08.06 C N 1 0 3 9 7 4 9 5 5 A (21)申请号 201280051788.8 (22)申请日 2012.08.23 61/526,525 2011.08.23 US C07D 487/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人远藤制药公司 地址美国宾夕法尼亚州 (72)发明人阿拉纳巴堪文卡特桑 罗格阿斯特伯里史密斯 苏布拉马尼亚霍沙哈利 维贾伊波特卢里 苏尼尔库马帕尼格。

2、拉希 维什努巴塞蒂 卡鲁纳斯里昆图 (74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人彭鲲鹏 郑斌 (54) 发明名称 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 (57) 摘要 本申请提供新的嘧啶并-哒嗪酮化合物以及 用于制备和使用这些化合物的方法。通过向患者 施用一种或更多种这些化合物，可将所述化合物 用于治疗患者的炎症。在一个实施方案中，所述新 的嘧啶并-哒嗪酮化合物具有式(I)并且R 1 和R 2 在本文中定义。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.04.21 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/051980 2012.08.2。

3、3 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/028818 EN 2013.02.28 (51)Int.Cl. 权利要求书31页 说明书391页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书31页 说明书391页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103974955 A CN 103974955 A 1/31页 2 1.式(I)化合物或者其可药用盐或酯： 其中： R 1 为NR 4 R 5 、任选取代的C 1 至C 6 烷氧基、任选取代的C 6 至C 14 芳基、任选取代的杂芳基、 任选取代的3-10元单环或双环环烷基、或者任选取代的3-10元单环或。

4、双环杂环基，其中： (i)3-4元环烷基和杂环基是饱和的； (ii)所述环烷基或杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6 元环烷基或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且 (iii)所述环烷基或杂环基的同一原子上的氢原子任选地被替换为O以形成氧代取代 基； R 2 为任选取代的苯基、-O-(C 1 至C 6 烷基)-任选取代的苯基、或任选取代的5-6元杂芳 基，前提条件是当R 2 为4-吡啶基时，则该4-吡啶基在2位上没有羰基取代基； R 4 和R 5 ： (a)独立地选自H、C 1 至C 6 烷基、C 1 至C 6 羟基烷基、C 3 至C 8 环烷基和-(C 1 至C 6 烷。

5、基) N(C 1 至C 6 烷基)(C 1 至C 6 烷基)； (b)连接以形成任选取代的3-8元杂环基，其中； (bi)所述杂环基的同一碳原子上的氢原子任选地被替换为任选取代的3-6元环烷基 或杂环基以形成螺环烷基或螺杂环基；并且 (bii)所述杂环基(b)、环烷基(bi)或杂环基(bi)的同一原子上的氢原子任选地被替 换为O以形成氧代取代基。 2.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被C(O)NR 4 R 5 取代的苯基。 3.根据权利要求2所述的化合物，其中C(O)NR 4 R 5 为： 4.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被NR 4 R 5 取代的苯基。 5.根据权利要。

6、求1所述的化合物，其中R 2 为被(C 1 至C 6 烷基)NR 4 R 5 取代的苯基。 6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R 4 和R 5 与和它们相连接的氮原子一起形 成6元环。 7.根据权利要求6所述的化合物，其中R 4 和R 5 连接以形成以下结构的杂环基： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 2/31页 3 其中： R 10 、R 11 、R 12 和R 13 独立地为H或C 1 至C 6 烷基； R 14 为卤素、OH、C(O)OH、C 1 至C 6 烷氧基、(C 1 至C 6 烷基)卤素、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH、 C 1 至C 6 羟基烷基、C。

7、 3 至C 8 环烷基、(C 1 至C 6 烷基)C(O)NH 2 、(C 1 至C 6 烷基)C(O)NH(C 1 至C 6 羟基烷基)、(C 1 至C 6 烷基)C(O)N(C 1 至C 6 羟基烷基) 2 、(C 1 至C 6 烷基)CN、(C 1 至C 6 烷基) 杂芳基、或杂芳基；并且 R 18 为C 1 至C 6 羟基烷基或C 1 至C 6 烷基-C(O)OH。 8.根据权利要求1所述的化合物，其中R 4 和R 5 连接以形成任选取代的哌啶或二氮杂 环庚烷。 9.根据权利要求8所述的化合物，其中R 4 和R 5 连接以形成： 10.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R 4 和R 。

8、5 连接以形成以下结构的杂环基： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 3/31页 4 其中： a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH 2 )、CH(R 3 )、Z、或CO； R 3 为H、C(O)OH、C 1 至C 6 羟基烷基、或C(O)O(C 1 至C 6 烷基)； R 10 、R 11 、R 12 和R 13 独立地为H或C 1 至C 6 烷基；并且 Z为O、S或NH。 11.根据权利要求10所述的化合物，其中R 4 和R 5 连接以形成： 12.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R 4 和R 5 一起形成以下结构的杂环基： 其中： R 10 、R 11 、R 1。

9、2 和R 13 独立地为H或C 1 至C 6 烷基； Y为O或NR 9 ；并且 R 9 为H、C 1 至C 6 烷基、OH、C(O)OH、C 1 至C 6 羟基烷基、(C 1 至C 6 烷基)NH 2 、(C 1 至C 6 烷 基)N(C 1 至C 6 烷基)(C 1 至C 6 烷基)、(C 1 至C 6 烷基)(C 1 至C 6 烷氧基)、C(O)(C 1 至C 6 烷基) NH 2 、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH、C(O)(C 1 至C 6 羟基烷基)、C(O)(C 1 至C 6 烷基)CN、(C 1 至C 6 烷 基)CN、(C 1 至C 6 烷基)卤素、或(C 1 至C 6 。

10、烷基)O(C 1 至C 6 烷基)C(O)(C 1 至C 6 烷基)NH 2 ； 其中与同一碳原子连接的2个氢原子任选地被替换为O。 13.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R 4 和R 5 一起形成任选取代的吗啉或哌嗪。 14.根据权利要求13所述的化合物，其中R 4 和R 5 一起形成： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 4/31页 5 15.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被(C 1 至C 6 烷基)NR 4 R 5 取代的苯基。 16.根据权利要求15所述的化合物，其中R 4 和R 5 为(C 1 至C 6 羟基烷基)。 17.根据权利要求15所述的化合物，其。

11、中NR 4 R 5 为： 18.根据权利要求15所述的化合物，其中R 4 和R 5 连接以形成任选取代的6元环。 19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述6元环为： 其中： R 14 为H、OH、C(O)OH、C 1 至C 6 烷基、或(C 1 至C 6 烷基)CN。 20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述6元环为： 其中： Y为O或NR 9 ；并且 R 9 为H、C 1 至C 6 烷基、OH、C 1 至C 6 羟基烷基、C(O)(C 1 至C 6 羟基烷基)、C(O)(C 1 至C 6 烷 基)CN、(C 1 至C 6 烷基)CN、(C 1 至C 6 烷基)NH 2 、(C 1 至。

12、C 6 烷基)卤素、C(O)(C 1 至C 6 烷基)CN 或(C 1 至C 6 烷基)O(C 1 至C 6 烷基)C(O)(C 1 至C 6 烷基)NH 2 。 权 利 要 求 书CN 103974955 A 5/31页 6 21.根据权利要求18所述的化合物，其中所述6元环为： 其中： a、b、c、d和e独立地不存在或者独立地为(CH 2 )、CH(R 3 )、或O；并且 R 3 为H或C(O)OH。 22.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被(C 1 至C 6 烷基)NR 4 R 5 取代的杂芳基。 23.根据权利要求22所述的化合物，其中R 2 为： 24.根据权利要求1所述的。

13、化合物，其中R 2 为被NR 4 R 5 取代的杂芳基。 25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述杂芳基为吡啶。 26.根据权利要求25所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 27.根据权利要求26所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中，R 80 为OH、-(C 1 至C 6 烷基)CN、C 1 至C 6 羟基烷基、(C 1 至C 6 烷基)C(O)NH 2 、(C 1 至 C 6 烷基)杂环、或-(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH。 28.根据权利要求26所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中： p为1至6；并且 R 81 为H或C(O)OH。 权 利 要 求 书C。

14、N 103974955 A 6/31页 7 29.根据权利要求26所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中，R 90 为H、C 1 至C 6 烷基、C(O)(C 1 至C 6 烷基)CN、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH、或C(O)C 1 至C 6 羟基烷基。 30.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被一种或更多种以下基团取代的苯基： C 1 至C 6 烷氧基、(C 1 至C 6 烷基)卤素、C 1 至C 6 三氟烷氧基、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH、卤素、任 选取代的C 3 至C 8 环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-O-(C 1 至C6烷基)C(O。

15、) OH、-O-(C 1 至C 6 烷基)-NR 4 R 5 、-O-(任选取代的杂环)、-O(C 1 至C 6 烷基)-N(C 1 至C 6 烷基) (C 1 至C 6 烷基)、-O-(C 1 至C 6 烷基)NH 2 、C 1 至C 6 羟基烷基、-O-(C 1 至C 6 羟基烷基)、O-(C 1 至 C 6 烷基)-C(O)OH、-C 1 至C 6 烷氧基-C 1 至C 6 烷氧基、O-(杂环)-(C 1 至C 6 羟基烷基)、SO 2 -(C 1 至C 6 烷基)、或-(C 1 至C 6 烷基)-(C 1 至C 6 烷氧基)-卤素。 31.根据权利要求30所述的化合物，其中R 2 具有。

16、以下结构： 其中，R 6 为H、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH或(C 1 至C 6 烷基)CN。 32.根据权利要求30所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中，z为1、2、3、4、5或6。 33.根据权利要求30所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中，R 6 为H或(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH。 34.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为-O-(C 1 至C 6 烷基)NR 4 R 5 。 35.根据权利要求34所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 7/31页 8 y为2至6；并且 R 50 为。

17、H、OH、C 1 至C 6 烷基、C 1 至C 6 羟基烷基、或-(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH。 36.根据权利要求30所述的化合物，其中R 2 具有以下结构： 其中： m为2至6； y为0或1； Z为O或NR 60 ；并且 R 60 为H、C 1 至C 6 烷基、C 1 至C 6 羟基烷基、-(C 1 至C 6 烷基)CN、-(C 1 至C 6 烷基)C(O) OH、-(C 1 至C 6 烷基)CONH 2 、或-C(O)(C 1 至C 6 烷基)OH； 其中，与氮环的一个碳原子相连接的2个氢原子被替换为氧代或任选取代的3-8元螺 环。 37.根据权利要求30所述的化合物，其中R 。

18、2 具有以下结构： 其中： r为2至6；并且 R 70 为H、C(O)OH或C 1 至C 6 羟基烷基。 38.根据权利要求30所述的化合物，其中R 2 为： 39.根据权利要求1所述的化合物，其中R 2 为被-O-(C 1 至C 6 烷基)-杂环取代的芳基。 40.根据权利要求39所述的化合物，其中R 2 为： 41.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为N(C 1 至C 6 烷基)(C 1 至C 6 烷基)或C 1 至 C 6 烷氧基。 42.根据权利要求41所述的化合物，其中R 1 为N(CH(CH 3 ) 2 ) 2 、N(CH 3 ) 2 、OCH 2 CH 3 或OCH 3 。。

19、 43.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为任选取代的苯基。 44.根据权利要求43所述的化合物，其中R 1 为结构如下的部分： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 8/31页 9 其中，R 22 、R 23 、R 24 、R 25 和R 26 独立地为H、C(O)(C 1 至C 6 烷氧基)、C(O)OH、O(C 1 至C 3 全氟 烷基)、O(C 1 至C 6 全氟烷氧基)、C 1 至C 6 烷氧基、卤素、(C 1 至C 6 烷基)杂环基、或(C 1 至C 6 烷基)CN。 45.根据权利要求44所述的化合物，其中R 1 为： 46.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1。

20、 为任选取代的5-9元饱和杂环基。 47.根据权利要求46所述的化合物，其中R 1 为以下结构的杂环基： 其中： R 34 、R 35 、R 36 和R 37 独立地为H、C 1 至C 6 烷基或CN； Y为(C(R 8 ) 2 ) x 、NR 7 (C(R 8 ) 2 ) x 、O、(SO)、SO 2 或NR 7 ； R 7 和R 8 独立地为H、C 1 至C 6 烷基、C(O)OH、(C 1 至C 6 烷基)CN、(C 1 至C 6 烷基)C(O)OH、 C(O)(C 1 至C 6 烷基)CN、或CN；并且 x为0至2。 48.根据权利要求47所述的化合物，其中R 1 为： 权 利 要 求。

21、 书CN 103974955 A 9/31页 10 49.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为以下结构的杂环基： 其中： f、g、h、j和m独立地不存在或者独立地为(CH 2 )、CH(R 3 )、Z或CO； R 3 为H、C(O)OH或C(O)O(C 1 至C 6 烷基)； R 45 、R 46 、R 47 和R 48 独立地为H或C 1 至C 6 烷基；并且 Z为O、S、SO、SO 2 或NH。 50.根据权利要求49所述的化合物，其中R 1 为： 51.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为杂芳基。 52.根据权利要求51所述的化合物，其中R 1 为噻吩、苯并氧杂环戊二烯或吡啶。

22、。 53.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为单环C 3 至C 8 环烷基。 54.根据权利要求53所述的化合物，其中R 1 为环庚基或环己基，二者均任选地被-N(C 1 至C 6 烷基)(C 1 至C 6 烷基)取代。 55.根据权利要求1所述的化合物，其中R 1 为被C(O)(C 1 至C 6 烷基)CN取代的哌啶。 56.根据权利要求55所述的化合物，其中R 1 为： 权 利 要 求 书CN 103974955 A 10 10/31页 11 57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其为酸的盐。 58.根据权利要求57所述的化合物，其中所述酸选自乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石。

23、 酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝 酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和樟脑磺酸。 59.根据权利要求1所述的化合物，其为： 4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)苯甲酸甲酯盐酸盐； 2-吗啉代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮盐酸 盐； 4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(4-乙基。

24、哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮盐酸 盐； 2-苯基-4-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基。

25、)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(4-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)哌 嗪-1-基)乙酸； 1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)哌啶-4-羧 酸； 4-(4-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d 哒嗪-4-基氨基)苯甲酰胺； 4-(4-(2-氧代-1，7-二氮杂螺3.5壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4。

26、，5-d 哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺3.5壬-7-基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 4-(4-吗啉代苯基氨基)-2-(6-氮杂螺2.5辛-6-基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂 螺2.5辛烷-1-羧酸； 6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂 螺2.5辛烷-1-羧酸乙酯； 权 利 要 求 书CN 103974955 A 11 11/31页 12 6-(4-(5-氧代-2-苯。

27、基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苄基)-6-氮杂 螺2.5辛烷-1-羧酸； 6-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)-6-氮杂 螺2.5辛烷-1-羧酸钠； 4-(4-(2-氧杂-7-氮杂螺3.5壬-7-基甲基)苯基氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d 哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮 盐酸盐； 6-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸盐酸盐； 4-(4-(。

28、4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-吗啉代嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)苯甲酸盐酸盐； 4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶并4，5-d 哒嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(4-吗啉代苯基氨基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-2-基)苯甲酸 甲酯； 4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-2-(哌啶-1-基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮 盐酸盐； 2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶。

29、并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(哌嗪-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮 二盐酸盐； 2-(苯并d1，3间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧 啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯基)哌 啶-4-基)乙酸； 1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苄基)哌啶-4-羧 酸； 2-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6。

30、H)-酮盐酸盐； 4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-2-(噻吩-3-基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 9-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)-3，9-二氮杂螺5.5十一烷-2，4-二酮盐酸盐； 6-(4-(5-氧代-2-(噻吩-3-基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基氨基)苯 基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(4-氯苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮 盐酸盐； 权 利 要 求 书CN 103974955 A 12 12/31页 1。

31、3 2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 6-(4-(2-吗啉代-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮 杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(1-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)哌啶-4-基)乙酸盐酸盐； 2-(1-氧化硫代吗啉代)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6。

32、H)-酮盐酸盐； 6-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基) 苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 6-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基) 苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(二甲基氨基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-乙氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6。

33、H)-酮 盐酸盐； 1-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 6-(4-(2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基) 苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(二异丙基氨基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，。

34、5-d 哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 1-(5-氧代-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-2-基)哌啶-4-甲腈盐酸盐； 2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 4-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4， 5-d哒嗪-5(6H)-酮二盐酸盐； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪。

35、-5(6H)-酮； 权 利 要 求 书CN 103974955 A 13 13/31页 14 2-甲氧基-4-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮盐酸 盐； 6-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨 基)苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-苯基-4-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 4-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并4， 5-d哒嗪-5(6H)-酮； 4-(1-(。

36、2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-苯基嘧啶并4， 5-d哒嗪-5(6H)-酮； 6-(4-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶。

37、-4-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 6-(4-(2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸盐酸盐； 6-(4-(2-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮杂螺2.5辛。

38、烷-1-羧酸； 6-(4-(2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨 基)苯基)-6-氮杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(1-(4-(2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 1-(4-(2-(4-氰基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨 基)苄基)哌啶-4-羧酸； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苄基)哌啶-4-基)乙酸； 1-(4-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-。

39、基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苄基)哌啶-4-羧酸； 6-(4-(2-环己基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮 杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 权 利 要 求 书CN 103974955 A 14 14/31页 15 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈； 6-(4-(2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)-6-氮 杂螺2.5辛烷-1-羧酸； 2-(1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢。

40、嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌 啶-4-基)乙腈； 4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶 并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基) 苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶并 4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(4-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)哌 啶-1-基)乙酸； 2-(4-(4-(5-。

41、氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基)环 己基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(氮杂环辛烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并4， 5-d哒嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(1-(4-(2-环庚基-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)苯基) 哌啶-4-基)乙酸； 2-(4-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)环己基)乙酸； 4-。

42、(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨 基)苯氧基)丁酸； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮； 4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)氨基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶 并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(1-(2-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(。

43、1-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 1-(2-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯氧基)乙基)哌啶-4-羧酸； 2-(1-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺； 2-(1-(4-(2-(4-(2-氰基丙-2-基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d 权 利 要 求 书CN 103974955 A 15 15/31页 16 哒。

44、嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(1-(5-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)吡 啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(1-(5-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基)吡 啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺； 2-(1-(5-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒 嗪-5(6H)-酮盐酸盐； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-。

45、1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺； 2-(4-(2-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶并4， 5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(1-(5-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪。

46、-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己 烷-2-基)甲氧基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(4-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈； 2-(4-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酰胺； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4。

47、，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(1-(5-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙腈； 2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)乙氧 基)苯基)氨基)嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(1-(5-(2-(4-(氰基甲基)哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4。

48、，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 2-(1-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)-N，N-双(2-羟基乙基)乙酰胺； 2-甲基-2-(1-(4-(5-氧代-2-苯基-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基)氨基) 苯基)哌啶-4-基)丙腈； 权 利 要 求 书CN 103974955 A 16 16/31页 17 2-(4-(2-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈； 2-(1-(4-(2-(2，6-二甲基吗啉代)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒嗪-4-基) 氨基)苯基)哌啶-4-基)乙酸； 4-(4-(2S，5S)-5-(羟基甲基)-1，4-二氧杂环己烷-2-基)甲氧基)苯基)氨 基)-2-苯基嘧啶并4，5-d哒嗪-5(6H)-酮； 2-(1S，4S)-4-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5，6-二氢嘧啶并4，5-d哒 嗪-4-基)氨基)苯基)环己基)乙酸； 。