用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103974705 A (43)申请公布日 2014.08.06 C N 1 0 3 9 7 4 7 0 5 A (21)申请号 201280040800.5 (22)申请日 2012.06.20 2011-137213 2011.06.21 JP A61K 31/5575(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 37/08(2006.01) C07C 69/734(2006.01)。

2、 C07D 317/30(2006.01) C07D 319/06(2006.01) (71)申请人株式会社技术上野 地址日本东京都 (72)发明人真岛行彦 田岛正裕 田渕玲子 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人张萍 李炳爱 (54) 发明名称 用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性 疾病的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及用于通过使用由通式(I)表 示的脂肪酸衍生物进行免疫抑制的方法和药 物组合物。本发明还涉及用于通过使用所述 脂肪酸衍生物来治疗炎症性疾病、过敏性疾 病和自身免疫性疾病的方法和药物组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入。

3、国家阶段日 2014.02.21 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2012/065706 2012.06.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/176792 JA 2012.12.27 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书22页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书22页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103974705 A CN 103974705 A 1/2页 2 1.用于免疫抑制的药物组合物，其包含作为活性成分的由式(I)表示的脂肪酸衍生 物： 其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、。

4、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代， 其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键； A是-CH 3 或-CH 2 OH、-COCH 2 OH、-COOH或其官能衍生物； B是单键、-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-、-CC-、-CH 2 -CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-CH 2 -、-CH 2 -CH=CH-、-CC -CH 2 -或-CH 2 -CC-； Z 1 和Z 2 为氧、氮或硫； R 2 和R 3 为低级烷基，或者R 2 和R 3 任选地连接在一起形成低级亚烷基； R 1 为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、。

5、烷基、羟基、 氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换；并 且 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级 烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、 杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基 氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。 2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中L和M为羟基。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中A是-COOH或其官能衍生物。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中B 是-CH 2 CH 。

6、2 -、-CH=CH-或-CC-。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中Z 1 和Z 2 为氧。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中R 2 和R 3 连接在一起形成低级 亚烷基。 7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述低级亚烷基为C3亚烷基。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪酸衍生物为 (Z)-7-(1R,2R,3R,5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3,5-二羟基环戊基庚-5-烯酸异 丙酯。 9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗炎症性疾病。 10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于治疗皮肤炎。

7、症或与其相关的脱毛发症。 11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗与皮肤炎症相关的脱毛发症。 权 利 要 求 书CN 103974705 A 2/2页 3 12.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗过敏性疾病。 13.根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗特应性皮炎或与其相关的脱毛发 症。 14.根据权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗与特应性皮炎相关的脱毛发症。 15.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。 16.用于哺乳动物个体的免疫抑制的方法，其包括向需要其的个体给予有效量的如权 利要求1中所定义的式(I)的脂肪酸衍生。

8、物。 17.如权利要求1中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物用于哺乳动物个体的免疫抑制的 用途。 权 利 要 求 书CN 103974705 A 1/22页 4 用于炎症性疾病、 过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组 合物 技术领域 0001 本发明涉及用于通过具有特定结构的脂肪酸衍生物来进行免疫抑制的方法和药 物组合物。此外，本发明涉及用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的方法和 药物组合物。 背景技术 0002 牵涉适应性免疫的细胞属于一类白血细胞，其称为淋巴细胞。淋巴细胞大致分成B 细胞和T细胞，它们都来源于骨髓中的造血干细胞，并且B细胞的成熟与胸腺无关，而T细 胞在胸腺中分化并成熟。

9、。B细胞和T细胞都识别特异性靶抗原，并且B细胞牵涉体液免疫应 答，而T细胞牵涉细胞介导的免疫应答。一经用细胞因子(例如白介素等)刺激，骨髓中的 造血干细胞分化成前B细胞和成熟B细胞。成熟B细胞在应答抗原刺激下活化，并最终变 成具有产生抗体能力的浆细胞。此外，骨髓中的造血干细胞分化成前T细胞，并且前T细胞 移动至胸腺，并反复分化，变成成熟T细胞。然后，成熟T细胞通过抗原刺激而活化，并变成 具有增殖能力或细胞毒活性的活化的T细胞。因此，有可能通过抑制活化的B细胞和T细 胞的增殖来抑制免疫应答。 0003 炎症是感染或损伤之后引起的免疫系统的第一应答。尽管短暂炎症有效用于防止 感染和损伤，但不受控制。

10、的炎症引起对组织的损害并变成很多疾病的潜在原因。通常，炎症 由与T细胞抗原受体结合的抗原引起。 0004 对外来抗原(例如细菌和病毒)的免疫应答允许抵御并消除感染。然而，不受控 制的异常免疫应答引起自身免疫性疾病和过敏性疾病。过敏性疾病是其中过度发生对抗外 来抗原的免疫应答的疾病，并且其表征为T细胞活化和由B细胞导致的IgE过度产生。另 一方面，自身免疫性疾病是其中发生对抗自身抗原的免疫应答，并且自身抗体导致各种病 症的疾病。自身免疫性疾病表征为T细胞和B细胞的活化，以及炎症性细胞因子的过度产 生。 0005 过敏性疾病和自身免疫性疾病彼此密切相关，因为它们中的很多由炎症引起。而 且，被视为炎。

11、症性疾病的很多疾病与自身免疫性疾病和过敏性疾病重叠。 0006 脂肪酸衍生物(一类有机羧酸的成员)包含在人类或其他哺乳动物的组织或器官 中，并展现出宽范围的生理活性。一些天然存在的脂肪酸衍生物一般具有如式(A)中所示 的前列腺烷酸骨架： 0007 说 明 书CN 103974705 A 2/22页 5 0008 另一方面，一些天然存在的前列腺素的合成类似物(后文中称为PG(类)具有改 性的骨架。根据其五元环部分的结构将天然存在的PG类分类为PGA类、PGB类、PGC类、PGD 类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类，并根据不饱和键在其碳链部分中的数 目和位置进一步分类为。

12、以下三种类型： 0009 下标1：13,14-不饱和-15-OH 0010 下标2：5,6-和13,14-双不饱和-15-OH 0011 下标3：5,6-、13,14-和17，18-三不饱和-15-OH。 0012 此外，根据羟基在9位和11位上的构型，将PGF类分类为型(羟基属于-构 型)和型(羟基属于-构型)。 0013 在15位具有两个杂原子的某些脂肪酸衍生物是本领域已知的。美国专利 No.4088775(专利文献1)公开了特定的15-亚乙基二氧基-脂肪酸衍生物。美国专利 No.4870104(专利文献2)公开了11-卤素-脂肪酸衍生物，其可以在15位具有亚乙基二 氧基亚甲基，并公开了其。

13、作为抑制胃酸分泌的药剂的用途。美国专利No.6353014(专利文 献3)公开了在9位和11位具有羟基的特定的15-缩酮脂肪酸衍生物，其可用于治疗青光 眼或高眼压症。WO2005013928(专利文献4)和WO2006070942(专利文献5)公开了 在15位碳原子上具有两个杂原子的脂肪酸衍生物可用于促进毛发生长。 0014 那些相关技术参考文献既没有公开也没有建议在15位碳原子上具有两个杂原子 的脂肪酸衍生物抑制活化的B细胞和或T细胞的增殖，并可用于治疗炎症性疾病、过敏性 疾病和自身免疫性疾病。 0015 引用列表 0016 专利文献 0017 专利文献1：美国专利No.4088775 00。

14、18 专利文献2：美国专利No.4870104 0019 专利文献3：美国专利No.6353014 0020 专利文献4：WO2005013928 0021 专利文献5：WO2006070942 0022 (通过引用将那些参考文献并入本文中。) 0023 发明概述 0024 本发明的目的是提供用于免疫抑制的方法和药物组合物，以及进一步地用于治疗 炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的方法和药物组合物。 0025 本发明人发现，具有特定结构的脂肪酸衍生物可通过抑制活化的B细胞和或T 细胞的增殖来抑制免疫应答，并因此所述脂肪酸衍生物可用于治疗炎症性疾病、过敏性疾 说 明 书CN 10397470。

15、5 A 3/22页 6 病和自身免疫性疾病。 0026 本发明涉及以下内容。 0027 (1)用于免疫抑制的药物组合物，其包含作为活性成分的由式(I)表示的脂肪酸 衍生物： 0028 0029 其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或 氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键； 0030 A是-CH 3 或-CH 2 OH、-COCH 2 OH、-COOH或其官能衍生物； 0031 B是单键、-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-、-CC-、-CH 2 -CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-CH 2 -、-CH 2。

16、 -CH=CH-、- CC-CH 2 -或-CH 2 -CC-； 0032 Z 1 和Z 2 为氧、氮或硫； 0033 R 2 和R 3 为低级烷基，或R 2 和R 3 任选地连接在一起形成低级亚烷基； 0034 R 1 为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基置换，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； 并且 0035 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、 低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基 氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级。

17、烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级) 烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。 0036 (2)根据(1)的药物组合物，其中L和M为羟基。 0037 (3)根据(1)或(2)的药物组合物，其中A是-COOH或其官能衍生物。 0038 (4)根据(1)-(3)中任一项的药物组合物，其中B 是-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-或-CC-。 0039 (5)根据(1)-(4)中任一项的药物组合物，其中Z 1 和Z 2 为氧。 0040 (6)根据(1)-(5)中任一项的药物组合物，其中R 2 和R 3 连接在一起形成低级亚烷 基。 0041 (7)根据(6)的药物组合物，其中所述低级亚。

18、烷基为C3亚烷基。 0042 (8)根据(1)-(7)中任一项的药物组合物，其中所述脂肪酸衍生物为(Z)-7-(1R， 2R，3R，5S)-2-(3，3-亚乙基二氧基癸基)-3，5-二羟基环戊基庚-5-烯酸异丙酯。 0043 (9)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗炎症性疾病。 0044 (10)根据(9)的药物组合物，其用于治疗皮肤炎症或与其相关的脱毛发症。 说 明 书CN 103974705 A 4/22页 7 0045 (11)根据(10)的药物组合物，其用于治疗与皮肤炎症相关的脱毛发症。 0046 (12)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗过敏性疾病。 。

19、0047 (13)根据(12)的药物组合物，其用于治疗特应性皮炎或与其相关的脱毛发症。 0048 (14)根据(13)的药物组合物，其用于治疗与特应性皮炎相关的脱毛发症。 0049 (15)根据(1)-(8)中任一项的药物组合物，其用于治疗自身免疫性疾病。 0050 (16)用于哺乳动物对象的免疫抑制的方法，其包括给予需要其的个体有效量的如 (1)中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物。 0051 (17)如(1)中所定义的式(I)的脂肪酸衍生物用于哺乳动物个体的免疫抑制的用 途。 0052 附图的简要说明 0053 图1化合物A的B细胞增殖抑制试验结果。 0054 图2化合物A的T细胞增殖抑制试验。

20、结果。 0055 图3化合物A的NF-AT基因转录抑制试验结果。 0056 图4化合物A的NF-B基因转录抑制试验结果。 0057 实施方案的描述 0058 本文中所使用的脂肪酸衍生物的命名基于上式(A)中表示的前列腺烷酸的编号 体系。 0059 式(A)示出C-20化合物的基础骨架，但本发明不限制于具有相同碳原子数的那 些。在式(A)中，构成化合物的基本骨架的碳原子的编号起始于羧酸(编号为1)，-链 中的碳原子朝五元环方向编号为2至7，环中的那些(碳原子)为8至12，-链中的那些 (碳原子)为13至20。当在-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺次取消编号；并 且当-链中的碳原子数目增加时，。

21、将化合物作为在2位具有代替羧基(C-1)的相应取代 基的取代化合物来命名。类似地，当在-链中的碳原子数目减少时，从20位开始顺次取 消编号；并且当在-链中的碳原子数目增加时，将在21位或之后的碳原子命名为20位上 的取代基。除非另外说明，该化合物的立体化学与上述式(A)的相同。 0060 通常，PGD、PGE和PGF各自代表在9位和或11位具有羟基的脂肪酸衍生物，但 在本说明书中它们还包括在9位和或11位具有不同于羟基的取代基的那些。此类化合 物称为9-脱氧-9-取代的化合物或11-脱氧-11-取代的化合物。具有代替羟基的氢的化 合物简单命名为9-脱氧或11-脱氧化合物。 0061 如上所述，。

22、脂肪酸衍生物的命名基于前列腺烷酸骨架。在所述化合物与天然存在 的脂肪酸衍生物具有相似的部分结构的情况下，可以使用缩写PG。因此，将其-链延 长两个碳原子的PG化合物(即，在-链中具有9个碳原子的脂肪酸衍生物)可被命名为 2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，可将在-链中具有11个碳原子的脂肪 酸衍生物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。此外，其-链延长两个碳原子 的脂肪酸衍生物(即，在-链中具有10个碳原子)可被命名为20-乙基-PG化合物。然 而，这些化合物还可以根据IUPAC命名法来命名。 0062 在本发明中使用的脂肪酸衍生物可以为脂肪酸衍生物的任何取代化。

23、合物或衍生 物。该脂肪酸衍生物可以包括在13位和14位之间具有一个双键和在15位具有羟基的脂 肪酸衍生物；在5位和6位之间具有另外一个双键的脂肪酸衍生物；和在17位和18位之间 说 明 书CN 103974705 A 5/22页 8 具有其他双键的脂肪酸衍生物；在15位具有氧代基团而非羟基的脂肪酸衍生物；在15位 具有氢而非羟基的脂肪酸衍生物；在15位具有氟而非羟基的脂肪酸衍生物；和在13位和 14之间具有单键或叁键而非双键的上述衍生物的衍生物。此外，包括取代化合物或衍生物 的脂肪酸衍生物的类似物的实例包括其在链的末端的羧基被酯化或酰胺化的化合物、 或其生理学上可接受的盐；其或链比天然存在的P。

24、G的或链缩短或延长的化合 物；具有侧链的化合物，在其或链上具有例如1-3个碳原子；在其五元环上具有取代 基(如羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代)或双键的化合物；在其链上具 有取代基(例如卤素、氧代、芳基和杂环基)的化合物；在其链上具有取代基(例如卤素、 氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基 氧基、杂环基或杂环氧基)的化合物；和具有比通常的前列腺烷酸的链更短的链，并 且在链的末端具有取代基(例如低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低 级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基)的化合物。 0063 在本发明中所使用的优。

25、选前列腺素化合物由式(I)表示： 0064 0065 其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或 氧代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有至少一个双键； 0066 A是-CH 3 或-CH 2 OH、-COCH 2 OH、-COOH或其官能衍生物； 0067 B是单键、-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-、-CC-、-CH 2 -CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-CH 2 -、-CH 2 -CH=CH-、- CC-CH 2 -或-CH 2 -CC-； 0068 Z 1 和Z 2 为氧、氮或硫； 0069 R 2 和R 3 为。

26、低级烷基，或R 2 和R 3 任选地连接在一起形成低级亚烷基； 0070 R 1 为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换； 并且 0071 Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、 低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基 氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级) 烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环氧基。 0072 在本发明中使用的优选的脂肪酸衍生物由式(II。

27、)表示： 0073 说 明 书CN 103974705 A 6/22页 9 0074 其中L和M为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧 代，其中L和M中的至少一个为不同于氢的基团，并且五元环可以具有一个或更多个双键； 0075 A是-CH 3 或-CH 2 OH、-COCH 2 OH、-COOH或其官能衍生物； 0076 B是单键、-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-、-CC-、-CH 2 -CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-CH 2 -、-CH 2 -CH=CH-、- CC-CH 2 -或-CH 2 -CC-； 0077 Z 1 和Z 2 为氧、氮或硫；。

28、 0078 R 2 和R 3 为低级烷基，或R 2 和R 3 任选地连接在一起形成低级亚烷基； 0079 X 1 和X 2 为氢、低级烷基，或卤素； 0080 R 1 为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟 基、氧代、芳基或杂环基取代，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换； 0081 R 4 为单键或低级亚烷基；和 0082 R 5 为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧 基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基。 0083 在上式中，在关于R 1 和Ra的定义中的术语“不饱和的”意在包括至少一个或更多 个双键和或三键，。

29、其孤立地、分开地或连续地存在于主链和或侧链的碳原子之间。根据 常规命名法，两个连续位置之间的不饱和键通过标出该两个位置中的较低(位置的)编号 来表示，并且两个不连续位置之间的不饱和键通过标出这两个位置来表示。 0084 术语低级或中级脂族烃是指具有1至14个碳原子(对于侧链，优选1至3个 碳原子)并优选1至10个碳原子，尤其是1至8个碳原子的直链或支链烃基。 0085 术语卤素原子涵盖氟、氯、溴和碘。 0086 除非另外说明，贯穿整篇说明书的术语低级意在包括具有1至6个碳原子的 基团。 0087 术语低级烷基是指含有1至6个碳原予的直链或支链饱和烃基，并包括例如 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。

30、、异丁基、叔丁基、戊基和己基。 0088 术语低级亚烷基是指含有1至6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，并包 括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。 0089 术语低级烷氧基是指基团低级烷基-O-，其中低级烷基如上所定义。 0090 术语羟基(低级)烷基是指如上所定义的低级烷基，其被至少一个羟基取代， 例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。 0091 术语低级烷酰基氧基是指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是通过氧化如 说 明 书CN 103974705 A 7/22页 10 上所定义的低级烷基所形成的酰基，例如乙。

31、酰基。 0092 术语环(低级)烷基是指通过环化如上所定义的但含有三个或更多个碳原子 低级烷基所形成的环状基团，且包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 0093 术语环(低级)烷基氧基是指基团环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基 如上所定义。 0094 术语“芳基”可以包括未被取代或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例如苯基、甲 苯基和二甲苯基。取代基的实例为卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷 基如上所定义。 0095 术语芳基氧基是指由式ArO-表示的基团，其中Ar为如上所定义的芳基。 0096 术语杂环基可以包括单环至三环，优选单环杂环基，其为具有任选取代的碳 原子和1。

32、至4个(优选1至3个)1或2种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5至 14(优选5至10)元环。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉 基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、 吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪 唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、苯并噻嗪基。在这种情况下的取代基的实例包括卤素、和 卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。 0097 术语“杂环氧基”表示由。

33、式HcO-表示的基团，其中Hc为如上所述的杂环基。 0098 A的术语“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。 0099 合适的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒盐，例如无机碱式盐，例如碱金 属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或有机碱式盐，例如胺盐 (例如甲基胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苄基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇 胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因 盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。可以通过相应的酸与碱 之间的常规反应，或者通过盐交换来制备这些盐。 0。

34、100 醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、 丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚，例如辛基 醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油醚和亚麻醚；低级烯基醚，例如 乙烯基醚和烯丙基醚；低级炔基醚，例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如 羟基乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基 乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3,4-二甲氧 基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲 基醚。 010。

35、1 酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、 丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯 丙基酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟基乙基酯；低 级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，例 如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3,4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯； 和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。 说 明 书CN 103974705 A 10 8/22页 11 0102 A的酰胺表示由式-CONRR“表示的基团，其中。

36、R和R各自为氢、低级烷基、芳 基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并包括例如低级烷基酰胺，例如甲基酰 胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-酰苯胺和N-某酰基甲苯胺；和 烷基-或芳基-磺酰基酰胺，例如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。 0103 L和M的优选实例包括氢、羟基和氧代，优选地，L为羟基并且M为羟基。 0104 A的优选实例为-COOH或其官能衍生物。 0105 B的优选实例为-CH 2 -CH 2 -、-CH=CH-或-CC-。 0106 Z 1 和Z 2 的优选实例为都为氧。 0107 R 2 和R 3 的优选实例为连接在一起形成低级亚。

37、烷基(优选C3亚烷基)的那些。 0108 X 1 和X 2 的优选实例为氢或卤素，更优选地，X 1 和X 2 都为氢或氟。 0109 优选的R 1 为含有1-10个碳原子(优选6-10个碳原子)的烃残基。此外，脂族烃 中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫置换。 0110 R 1 的实例包括例如以下基团： 0111 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0112 -CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0113 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH=CH-、 0114 -CH 2 -CC-CH 2 -CH 2 -C。

38、H 2 -、 0115 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -、 0116 -CH 2 -CH=CH-CH 2 -O-CH 2 -、 0117 -CH 2 -CC-CH 2 -O-CH 2 -、 0118 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0119 -CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0120 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH=CH-、 0121 -CH 2 -CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0122 -CH 。

39、2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -、 0123 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -、 0124 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0125 -CH 2 -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -、 0126 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH=CH-、 0127 -CH 2 -CC-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -和 0128。

40、 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -。 0129 优选的R a 为含有1-10个碳原子(优选1-8个碳原子)的烃残基。R a 可以含有一 个或两个含1个碳原子的侧链。 0130 上式(I)和(II)中的环和-和或链的构型可以与天然存在的PG类的构 型相同或不同。然而，本发明还包括具有天然存在的类型构型的化合物与具有非天然类型 构型的化合物的混合物。 0131 在本发明中，可以以同样目的使用任何异构体，例如单独的互变异构体、其混合 物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物、和其他立体异构体。 0132 本发明的脂肪酸衍生物可。

41、用作用于免疫抑制的药物组合物，并进一步用作用于治 说 明 书CN 103974705 A 11 9/22页 12 疗炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物。 0133 本文中所使用的术语“治疗”或“改善”包括任何方式的控制，例如预防、护理、病 况的缓解、病况的减退和进程的停止。 0134 本发明中经受治疗的炎症性疾病的实例包括关节炎(例如类风湿性关节炎)、肺 炎、肝炎(包括病毒性肝炎)、与感染性疾病相关的炎症、炎症性肠病、肾炎(例如肾小球肾 炎)、胃炎、血管炎、胰腺炎、腹膜炎、支气管炎、心肌炎、脑炎、牛皮癣、皮炎(例如接触性皮 炎)等。此外，在本发明中，炎症性疾病的治疗包括与炎症性。

42、疾病相关的症状(例如与皮炎 相关的脱毛发症(糠秕性脱毛发症)、脂溢性脱毛发症、瘢痕性脱毛发症等)的治疗。 0135 本发明中经受治疗的过敏性疾病的实例包括过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、支气管 性哮喘、特应性皮炎、食物过敏、枯草热等。此外，在本发明中，过敏性疾病的治疗包括与过 敏性疾病相关的症状的治疗，例如与特应性皮炎相关的脱毛发症的治疗。 0136 本发明中经受治疗的自身免疫性疾病的实例包括全身性红斑狼疮、舍格伦综合 征、多发性硬化、类风湿性关节炎、类天疱疮、硬皮病、溃疡性结肠炎等。此外，在本发明中， 自身免疫性疾病的治疗包括与自身免疫性疾病相关的症状的治疗。 0137 可以根据所使用的化合物、对。

43、象的种类、年龄、体重、待治疗的症状、期望的治疗效 果、给药体积、治疗期等而适当地选择本发明中使用的脂肪酸衍生物的剂量。通常，可通过 以下方式获得满意的效果：通过每天全身性给药或局部给药1-4次或连续性给药来每天给 予约0.001gkg-约500mgkg(优选约0.01gkg-约50mgkg)的量的本发明 脂肪酸衍生物可。 0138 根据本发明，可以局部给予或全身性给予所述脂肪酸衍生物。通常，可以局部、口 服、鼻内、通过口腔内给药或通过吸入来给予所述脂肪酸衍生物。在本发明中，优选将所述 脂肪酸衍生物配制成适合于通过常规方法给药的药物组合物。所述组合物可以是适合于局 部、口服、鼻内或口腔内给药、通。

44、过吸入给药、静脉内给药(包括滴注)、灌流或皮下注射的 那些组合物，并可以是外用药剂、栓剂、和适合于直肠给药、阴道给药和透皮给药的阴道栓 剂。 0139 本发明的药物组合物还可以包含生理学上可接受的添加剂。所述添加剂包括与本 发明化合物一起使用的组分，例如赋形剂、稀释剂、填料、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解 剂、包衣剂、包囊剂、软膏基质、栓剂基质、气溶胶剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、等渗 剂、缓冲剂、安慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、功能性材料(例如环糊精、 可生物降解的聚合物)、稳定剂等。这些添加剂是本领域技术人员熟知的，并可以选自常规 制药学文献中所记载的那些。 01。

45、40 本发明组合物中的如上定义的脂肪酸衍生物的量可以根据其配方而变化，并且通 常可以为0.001-10.0wv，还更优选0.005-5.0wv，最优选0.01-1.0wv。 0141 用于口服给药的本发明固体组合物可以包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊、丸剂、散 剂、颗粒剂等。可以通过将一种或更多种活性成分与至少一种惰性稀释剂混合来制备所述 固体组合物。所述组合物进一步含有不同于惰性稀释剂的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳 定剂。如果需要，可以用肠溶薄膜或胃肠溶解性薄膜对片剂和丸剂进行包衣。可将所述片 剂和丸剂包衣两层或更多层。另外，可以将所述片剂和丸剂吸收到持续释放材料中，或可以 将其微囊包封。此。

46、外，可以使用容易降解的材料(例如明胶)将本发明组合物包囊。可将 说 明 书CN 103974705 A 12 10/22页 13 所述组合物进一步溶解于合适的溶剂中以制备软胶囊，所述溶剂例如为脂肪酸或其甘油单 酯、甘油二酯或甘油三酯。当需要即刻效果时，也可能使用舌下片剂。 0142 用于口服给药的液体组合物可以是乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。所述液体组 合物可以进一步含有通常使用的惰性稀释剂，例如蒸馏水和乙醇。除了惰性稀释剂之外，此 类组合物可以含有添加剂，例如佐剂(包括润滑剂和悬浮剂)、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防 腐剂等。 0143 本发明的药物组合物可以是包含一种或更多种活性成分的喷雾组。

47、合物的形式，其 可以根据已知方法来制备。 0144 鼻内制剂的实例可以是包含一种或更多种活性成分的水性或油性溶液、混悬剂或 乳剂。对于通过吸入给予活性成分，本发明组合物可以为可提供气溶胶的悬浮液、溶液或乳 液的形式，或适合于干粉吸入的粉末的形式。用于吸入给药的组合物可以进一步包含常规 使用的推进剂。 0145 用于胃肠外给药的本发明的可注射组合物的实例包括无菌水性或非水性溶液、混 悬剂和乳剂。用于水性溶液或混悬剂的稀释剂可以包括例如用于注射的蒸馏水、生理盐水 和林格氏溶液。 0146 用于溶液和混悬剂的非水性稀释剂可以包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(例 如橄榄油)、醇类(例如乙醇和聚山梨醇酯。

48、)。所述组合物可以进一步包含添加剂，例如防 腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。可以通过过滤通过例如细菌截留过滤器、与灭菌剂配混、 或借助于气体或放射性同位素辐照灭菌将它们灭菌。可注射的组合物也可以作为灭菌粉末 组合物来提供，以在使用前溶解于注射用的灭菌溶剂中。 0147 外用药剂的实例包括皮肤病学和耳鼻喉科学领域中使用的全部外用药剂，其包括 软膏剂、乳膏剂、洗剂和喷雾剂。 0148 本发明组合物的另一种形式是栓剂或阴道栓剂，其可以通过将活性成分混合到常 规基质中来制备，所述常规基质例如为在体温下软化的可可脂，并且可以使用具有合适的 软化温度的非离子型表面活性剂来改善吸收性。 0149 本发明的组合物可以进一步包含其他成分，只要不损害本发明的目的即可。 0150 在本发明中，也有可能将本发明组合物与一种或更多种其他药剂共同给药。共同 给药表示在给予本发明的脂肪酸衍生物之前、与给予本发明的脂肪酸衍生物的同时(在一 种制剂中或在不同制剂的组合中)、或在给予本发明的脂肪酸衍生物之后给予一种或更多 种其他药剂。可以组合使用的药剂包括例如类固醇类，例如皮质醇、泼尼。