本发明是有关新化合物1-环丙基-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸及其制备方法，和抗菌剂及含有该化合物的饲料添加剂。 现已发现式（Ⅰ）的新化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
其中：
R1代表氢，1-4个碳原子的直链或支链的烷基，这些烷基随意被下列基团取代：羟基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、囟素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分含有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表含有直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基，或含有1-4个碳原子的酰基。
R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代：囟素，例如氯、溴或氟、甲基、苯基、氰基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、哌啶子基或硝基，还代表亚甲基二氧代苯基、亚甲基二氧代环己基、呋喃基、四氢化呋喃基或噻嗯基。
X1代表氢和氟
和这些化合物医药上可用的水合物，酸加成盐，碱金属和碱土金属盐有高的抗菌活性。
式（Ⅰ）优选的化合物是这些化合物，其中：
R1代表氢、含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基随意被下列基团取代：羟基、甲氧基、卤素，例如氟或氯、氰基或在烷基部分有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基、甲酰基或乙酰基
R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代：氯、溴、氟、甲基、苯基、氰基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、啶子基或硝基，还代表噻嗯基
X1代表氢或氟
式（Ⅰ）的特别优选的化合物是这些化合物，
其中：
R1代表氢，含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基随意被羟基、甲氧基氰基或在烷基部分有1或2个碳原子的烷氧羰基，还代表直到4个碳原子的氧代烷基、苯甲酰甲基、甲酰基或乙酰基
R2代表苯基和环己基，环己基随意被下列基团一至三重取代：氯、溴、氟、甲基、苯基、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、啶子基或硝基，和噻嗯基
X1代表氢或氟
也发现式（Ⅱ）的化合物1-环丙基-7-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧基酸，
其中：
X1有上述的含意
X2代表卤素，特别是氟或氯
与式（Ⅲ）的嗪，
其中：
R1和R2有上述的含义
适于在酸结合剂存在下反应得到式（Ⅰ）的化合物（方法A）。
根据本发明，式（Ⅰ）的化合物也可通过式（Ⅳ）的化合物7-（1-嗪基）-3-喹诺酮羧酸：
其中：R2和X1有上述地含义
与式（Ⅴ）的化合物
其中：
R1有上述的含义但不可能是氢
X代表氟、溴、碘、羟基、酸基、苯氧基或硝基苯氧基适于在酸结合剂存在下反应得到（方法B）。
根据本发明，式（Ⅰ）的化合物也可在式（Ⅳ）的化合物7-（1-嗪基）-3-喹诺酮羧酸与式（Ⅵ）的迈克尔接受体反应时得到，
其中：
R3代表CN、CH3CO或COOR4
R4代表甲基或乙基（方法C）。
在用方法A的反应中，如果2-苯基嗪和1-环丙基6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示：
在用方法B的反应中，如果乙基碘和1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（3-苯基-1-嗪基）-3-喹啉羧酸用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示，
在用方法C的反应中，如果1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（3-苯基-1-嗪基）-3-喹啉羧酸和甲基乙烯基酮用作原料，那么，反应过程可以下面反应式表示，
用作起始化合物的一些喹诺酮羧酸（Ⅱ）是已知的（见德国公开说明书DE-OS 3，142，854：7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸），这些化合物可通过下列合成路线制备：
Z1，Z2＝Cl、F
根据这条合成路线，丙二酸二乙酯（2）用合适的苯甲酰氟或苯甲酰氯（1）在乙酸镁存在下酰基化生成芳酰基丙二酸酯（3）（有机化学（Organi-cum），第三版，438页，1964）。
在有硫酸或对甲苯磺酸催化剂量的含水介质中，通过化合物（3）的甲部分水解和脱羧作用以很好的产率得到芳酰基乙酸乙酯（4），这个化合物用原甲酸三乙基酯和乙酸酐转化成相应的2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（5）。化合物（5）与环丙基胺在溶剂中，例如二氯甲烷、乙醇、氯仿、环己烷或甲苯前馏分中的反应，稍微放热，得到要求的中间体（6）。
（6）→（7）的环化反应在温度大约60-300℃，最好80-180℃范围内进行。
可用的稀释剂有二恶烷、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜、六甲基磷三酰胺，最好是N，N-二甲基甲酰胺。
对于这步反应适宜的酸结合剂是叔丁醇钠、丁基锂、溴化苯基镁、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠或碳酸钾。在要脱掉氟化氢时（Z2＝F），用氟化钾或氟化钠表明是特别适宜的。碱过量10%（摩尔）也是有利的。
在碱性或酸性条件下，化合物（7）的酯水解在最后一步进行，生成相当的化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酯（Ⅱ）。
用作这条合成路线原料的2，3，4，5-四氟苯甲酰氯（1）（X1＝X2＝Z2＝F，Z1＝Cl），从文献中已知的2，3，4，5-四氟甲酸（G.G.Yakobson，V.N.Odinokov和N.N.Vorozhtsov Jr.，Zh.Obsh.Khim.36，139（1966））用亚硫酰氯以通常方法得到。2，3，4，5-四氟苯甲酰氯沸点为75-80℃/17毫巴，2，3，4，5-四氟苯甲酰氟沸点为46-47℃/20毫巴（n20D：1.4375）。
用作原料的2，4，5-三氟苯甲酰氟（Ⅰ）（X1＝H，X2＝Z1＝Z2＝F）用相似的方法从文献中已知的2，4，5，-三氟苯甲酸制备（I.J.Degraw，M.Corey和W.A.Skinner，化学工程数据杂志，13，587（1968））。其沸点为53-56℃/18毫巴（n20D：1.4546）。
用作原料的2-取代的嗪是已知的，可从文献中的方法得到（例如：美国专利4，166，180;医药化学杂志（J.Med.Chem.）26，1116（1983））。
作为例子记述了下列化合物：
2-苯基嗪、2-（4-氯苯基）嗪、2-（4-氟苯基）嗪、2-（4-溴苯基）嗪、2-（4-甲基苯基）嗪、2-（4-联苯基）嗪、2-（4-甲氧基苯基）嗪、2-（4-苄氧基苯基）嗪、2-（4-羟基苯基）嗪、2-（3-羟基-苯基）嗪、2-（2-羟基苯基）嗪、2-（4-硝基苯基）嗪、2-（4-氨基苯基）嗪、2-4（啶子基苯基）嗪、2-（3，4-二甲氧基苯基嗪、2-（3，4，5-三甲氧基苯基）嗪、2-（3，4-二甲氧基-6-甲基苯基嗪、2-（3，4-亚甲二氧基苯基）嗪、2-（4-氰基苯基）嗪、2-（2-噻嗯基）嗪或2-（2-呋喃基）嗪。根据我们自已相同资料的申请（LeA23 097），2-环己基嗪由相应的2-芳基嗪催化加氢得到;例如2-环己基嗪（熔点82-83℃）。
用作原料的式（Ⅴ）的化合物是已知的。作为例子记述了下列化合物：甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴、乙基氯、3-羟基丙基氯、4-羟基丙基氯、正丙基溴、异丙基溴、正丁基溴、异丁基溴、仲丁基氯、甲酸、甲酸酐、乙酸酐、乙酰氯。
根据本发明，所用的式（Ⅵ）的化合物是已知的。记述下列化合物作为例子：
丙烯腈、甲基乙烯基酮、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯。
用方法A;化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的反应最好在稀释剂中进行，稀释剂有：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲脒、六甲基磷三酰胺、四氢噻吩砜、水、醇，如甲醇、乙醇、乙丙醇、异丙醇。或1，2-乙二醇单甲基酯，或吡啶。同样，可用这些稀释剂的混合物。
所有通常的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。这些酸结合剂最好包括：碱金属氢氧化物，碱土金属碳酸盐，有机胺和脒。特别适用的记述了下列化合物：三乙基胺、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷（DABCO）、过胺（excess amine）或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一烯（DBu）。
反应温度可在宽范围内变化。一般，反应在温度20和200℃之间，最好在80和180℃之间进行。
反应可在大气压下，也可在高压下进行。通常，在压力于大约1和100巴之间，最好在1和10巴之间进行。
根据本发明，在实施本方法时，1摩尔的羧酸（Ⅱ）用1到5摩尔，最好1到3摩尔的嗪（Ⅲ）。
化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）的反应最好在稀释剂中进行，稀释剂有二甲基亚砜、二恶烷、N.N-二甲基甲脒、六甲基磷三酰胺、四氢噻吩砜、水、醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1，2-乙二醇单甲基酯。同样，可用这些稀释剂的混合物。
所有通常的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。这些酸结合剂最好包括：碱金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、有机胺和脒。特别适用的记述了下列化合物：三乙基胺、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷（DABCO）或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一烯（DBu）。
反应温度可在宽范围内变化。通常，反应在温度约20和180℃之间，特别在40和110℃之间进行。
反应在大气压下也可在高压下进行。通常，反应在压力约1和100巴之间，最好在1和10巴之间进行。
根据本发明，用方法B实施本发明时，1摩尔的化合物（Ⅳ）用1到4摩尔，最好1.到1.5摩尔的化合物（Ⅴ）。
化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅵ）的反应（方法C）在稀释剂中进行，稀释剂有：N，N-二甲基甲脒、二恶烷、四氢呋喃、吡啶、水或这些稀释剂的混合物。反应温度可在宽范围内变化。通常，反应在温度大约0和140℃之间，最好在10和100℃之间进行。
反应可在大气压下也可在高压下进行。通常，反应在压力大约1和100巴之间，最好在1和10巴之间进行。
根据本发明，在实施本方法时，1摩尔的化合物（Ⅰ）用1到5摩尔，最好1到2摩尔的化合物（Ⅵ）。
除了在这些例子中详述的化合物以外，还记述了下列化合物作为新的活性化合物：
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-（4-甲基-3-苯基-1-嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
4-（4-丁基-3-苯基-1-嗪基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔4-（2-羟乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔4-（2-甲氧基乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-〔4-（2-氨基乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔4-（2-二甲基氨基-乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-〔4-（2-氟乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-〔4-（2-氰乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔4-（2-甲氧基羰基-乙基）-3-苯基-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（4-苯甲酰甲基-3-苯基-1-嗪基〕-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-3-苯基-1-嗪基）-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-（4-乙酰基-3-苯基-1-嗪基）-1-环丙基-6-氟1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（4-甲基环己基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（3，4-亚甲基二氧苯基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-（3-（4-氰基苯基）-1-嗪基〕-1-环丙基-6-氟1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-〔3-（3-氨基苯基）-1-嗪基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-7-〔3-（2-呋喃基）-1-嗪基〕-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（2-四氢呋喃基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（4-羟基环己基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-〔3-（3-氨基环己基）-1-嗪基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氟化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-7-〔4-乙基-3-苯基-1-嗪基）-6，8-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-〔3-（4-氟苯基）-4-（3-氧代-丁基）-1-嗪-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6，8-二氟-7-〔4-甲酰基-3-（2-噻嗯基）-1-嗪基〕-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸。
根据本发明得到的化合物是低毒的，并对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌，特别是对肠无芽胞菌科，主要包括那些对各种抗菌素，例如青霉素、头孢菌素、氨基苷、磺酰胺和四环素等有抗药性的病菌表现出广泛的抗菌范围。
这些有价值的性质使应用这些化合物成为可能，在医药中用作化学治疗的活性化合物，并用作无机和有机物，特别是各种类型的有机物，例如聚合物、润滑剂、染料、纤维、皮革、纸和木材等，及食品和水保存用的材料。
根据本发明得到的化合物对抵抗很广泛围的微生物是有效的。用这些化合物可抵抗格兰氏阴性和格兰氏阳性细菌和拟杆菌微生物，并预防、改善和/或治疗由这些病菌引起的疾病。
根据本发明得到的化合物对抵抗细菌和拟杆菌微生物是有效的。因此，这些化合物特别适合于在医学和兽医学中预防和化学治疗由这些病菌引起的局部和全身的感染。
例如，可治疗和/或预防由下列病菌或它们的混合病菌引起的局部的和/或全身的疾病：微球菌科，例如葡萄球菌属，如金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌;乳杆菌科，例如链球菌属，如酿脓链球菌，α-和β-溶血性链球菌，非-γ-溶血性链球菌，肠球菌和双球菌属肺炎双球菌;肠杆菌科，例如大肠杆菌群的埃希氏杆菌属：埃希氏杆菌属细菌如大肠杆菌，肠杆菌属，如产气肠杆菌泄殖腔（Cloacae）肠杆菌，克雷白氏杆菌属，如肺炎杆菌，沙雷氏菌属，如粘沙雷氏菌;变形菌科：变形杆菌属，如普通变形杆菌，摩根氏变形杆菌，雷特格氏变形杆菌，奇异变形杆菌;假单胞菌科，例如假单细胞菌属，如绿脓假单细胞菌;拟杆菌科，例如拟杆菌属，如脆弱拟杆菌;支原菌属，如支原肺炎菌;分支杆菌属，如结核分支杆菌，麻风分支杆菌和异型分支杆菌属。
下面记述的疾病作为用本发明的化合物预防、改善和/或治疗疾病的例子：
耳炎;咽炎;肺炎;腹膜炎;肾盂肾炎;膀胱炎;心内膜炎;全身感染;支气管炎;关节炎;局部感染和脓毒性疾病。
本发明包括药剂，这些药剂除了含有无毒的惰性的药学上适用的赋形剂外，还还有根据本发明的一个或多个化合物，或该药剂由根据本发明的一个或多个活性化合物组成，以及这此药剂的制备方法。
本发明也包括以剂量单位配制的药剂。这意思是药剂以不同剂型存在，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂和针剂，剂型中活性化合物的含量与功能或个体剂量的倍数相适应。剂量单位可包含，例如1，2，3，或4单位剂量或1/2，1/3或1/4单位剂量。单位剂量最好含有供一次服用的活性化合物量，和相当于日服剂量的1、1/2、1/3或1/4。
制备药剂用的无毒的惰性的医药上适于应用的赋形剂理解为固体的，半固体的或液体的稀释剂，填料，所有组成物辅助剂。
作为优选的药剂可记述的有：片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮液、乳化液、糊剂、软膏、凝胶、乳油、洗液、粉剂和喷雾剂。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可含有活性化合物和与通用的赋形剂一起应用的化合物，例如：（a）填充物和膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和二氧化硅，（b）粘合剂，例如羰基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、和聚乙烯吡咯烷酮，（c）湿润剂，如甘油，（d）分解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠，（e）溶液阻滞剂，如石蜡，（f）吸收加速剂，如季铵化合物，（g）浸润剂，如十六烷醇或甘油单硬脂酸，（h）吸附剂，如高岭土或膨润土，（i）润滑剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁和固体的聚乙二醇，或列在（a）到（i）下面物质的混合物。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可用通用的包覆和壳包方法得到，随意包含不透明剂，也可是这样的组合物;优选内部某一部位，按随意延迟作用的方式，这样的组合物释放一种或多种活性化合物，可用做放入组合物的例子是聚合物和蜡。
一种或多种活性化合物随意与上述一种或多种赋形剂一起，也可以微胶囊形式存在。
栓剂除了含有一种或多种活性化合物外，还可含有通用的水溶性的或水不溶性的赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪，如可可脂肪，和较高级的酯（如C14-醇与C16-脂肪酸生成的酯）或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、乳油和凝胶除了含有一种或多种活性化合物外，还可含有通用的赋形剂，例如：动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、tragocants、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、二氧化硅、滑石和氧化锌，或这样物质的混合物。
散剂和喷雾剂除含有一种或多种活性化合物外，还含有通用的赋形剂，例如：乳糖、滑石、硅胶、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂除了含有通用的推进剂外，还含有含氯氟烃。
溶液和乳状液除含有一种或多种活性化合物，还含有通用的赋形剂，例如：溶剂、加溶剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙醋乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲醇酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特别是棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油缩甲醛、四氢糖醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的酯肪酸酯，或这些物质的混合物。
对于肠胃外给药，溶液和乳状液也可以与血呈等渗压的无菌形式存在。
悬浮液除了含有一种或多种活性化合物外，还含有通常的赋形剂，例如：液体稀释剂，如水、乙醇或丙二醇、悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脱水山梨醇脂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶，或这些物质的混合物。
记述的配方还可含有着色剂、防腐剂和改善气味和香味的添加剂，例如：薄荷油、桉树油，和增甜剂，如糖精。
治疗上用的活性化合物最好应以上述的药剂形式存在，其浓度约为混合物总重量的约0.1-99.5%，最好约0.5-95%。
上述药剂除了含有根据本发明所得到的化合物外，还可含有其他医药活性化合物。
上述药剂根据已知的方法用通常的方式生产，例如用一种或多种活性化合物与一种赋形剂或多种赋形剂混合。
活性化合物或药剂可以局部的，口服的，肠胃外的，腹膜内的方式，最好以口服或肠胃外的方式给药，例如静脉注射或肌肉注射。
为了达到希望的结果，一般情况下，随意以几种给药形式，以每24小时，每公斤体重约0.5-500，最好1-50毫克的一种或多种活性化合物给药，在人药和兽药中证明是有利的。个体给药含有一种或多种活性化合物，其量最好是约0.5-250，特别是1-60毫克/公斤体重。然而，在某些情况下，需要偏离上述剂量，特别是关系到治疗对象的生理机能和体重，疾病的性质和严重性、制剂的种类和给药的种类，上次给药的时间或间隔都要考虑以改变剂量。
因此，在某些情况下，用比上述活性化合物少的量也能满足需要，而在另外一些情况下，上述活性化合物必须过量。特别需要的最佳活性化合物的剂量和给药类型，可很容易地由本技术领域的专家根据他的知识地决定。
本发明的新化合物可以通常的浓度供给，也可和饲料或饲料制剂或饮用水配在一起供给。用这个方法，可能预防、改善和/或治疗由格兰氏阴性或格兰氏阳性细菌引起的感染。用这个方法在饲料中应用可达到促进生长和改良。
根据本发明得到的化合物同样也适用于预防和治疗鱼类的细菌感染。
在医药化学杂志（J.Med.Chem.23，1358（1980））中已经公开了1-乙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（1-嗪基）-3-喹啉羧酸（nofloxacin）有抗菌性质。但是，根据本发明得到的化合物优于nofloxacin，从下表中可明显的看出，下表列出了根据本发明得到的一些化合物的最少抑制浓度（MIC）值，和nofloxacin的最少抑制浓度值（MIC）。
制备实例
原料（Ⅱ）的制备
实例A
1-环丙基-6，7-8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸
24.3克镁转动着悬浮在50毫升无水乙醇中。加入5毫升四氯化碳，当反应开始时，在温度50-60℃时，将160克丙二酸二乙酯，100毫升无水乙醇和400毫升的无水甲苯的混合物滴加到反应物中。混合物在温度50-60℃再加热1小时，用干冰/丙酮冷却到-5°-10℃，在此温度下将80毫升无水甲苯中的212.5克2，3，4，5-四氟苯甲酰氯慢慢滴加其中。混合物在温度0-5℃搅拌1小时，使其达到室温过夜，然后再用冰冷却时，倒入400毫升冰水和25毫升浓硫酸的混合物中。两相分开，用甲苯进行萃取。混合的甲苯溶液用饱和Nacl溶液洗，用Na2SO4干燥，而溶剂用真空除掉。得到335克2，3，4，5-四氟苯甲酰基丙二酸二乙酯作为粗产物。
0.3克对甲苯磺酸加入含有284.8克2，3，4，5-四氟苯甲酰基丙二酸二乙酯粗产物的300毫升水的乳状液中。把这个混合物加热至沸腾，强力地搅拌5小时，冷却的乳状液用二氯甲烷萃取几次，混合的二氯甲烷溶液用饱和的Nacl溶液洗一次，用Na2SO4干燥。而溶剂在真空条件下用蒸馏除掉。在高真空下分馏残余物，得到160.2克2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯，其沸点为100-110℃/0.09～0.1毫巴，熔点47-49℃。
110.7克2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯，93.5克原甲酸乙酯和107克乙酸酐的混合物在温度150℃加热2小时。然后挥发组分用水泵抽真空下，最后在高真空下在温度约120℃时，用蒸馏除掉。留下123.9克2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯粗产物。这产物对下步反应是足够纯的。
23.2克环丙基胺在搅拌和用水冷却下滴加到在250毫升乙醇中有123.9克2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯的溶液中。当放热反应减少时，混合物在室温下继续搅拌1小时，溶剂用真空除掉，残余物从环己烷/石油醚中重结晶。得到115克2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯，其熔点63-65℃。
21.2克氟化钠加入在400毫升无水二甲基甲酰胺中含有107.8克2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯的溶液中，然后，反应混合物在回流下搅拌2小时，再将热的反应混合物倒在冰上。沉淀物用抽吸过滤，充分水洗，在氯化钙上在温度100℃在真空下干燥。得到91.2克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3喹啉羧酸乙酯，其熔点为167-168℃。
94克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，600毫升冰醋酸，450毫升水和70毫升浓硫酸的混合物加热回流1.5小时。然后，热的悬浮液倒在冰上，沉淀物用抽吸过滤，用水充分洗，在温度100℃在真空中干燥，用此法得到88.9克纯的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸（Ⅱ）（X1＝X2＝F），其熔点为228-320℃（分解）。
实例B
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸
本方法在与实例A相似条件下实施，从2，4，5-三氟苯甲酰氟开始，通过下列步骤：2，4，5-三氟苯甲酰乙酸二乙酯（沸点：92-95℃/0.5毫巴;熔点：53-55℃）→2（2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯（油）→2（2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯（油）→1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（熔点230-233℃）→1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸（熔点302-303°，有分解）
活性化合物（Ⅰ）的制备
例1
在6毫升二甲基亚砜中含有2.8克（0.01摩尔）的7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，1.8克（0.011摩尔）的2-苯基嗪和2.2克（0.02摩尔）的1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷的混合物在温度140℃加热4小时。溶液在高真空下浓缩，残余物当20毫升水一起搅拌，用2N盐酸调节PH值到7。沉淀物用抽吸过滤，用水和甲醇洗，在30毫升甲醇中煮沸。得到1.3克（理论量的32%）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-（3-苯基-1-嗪基）-3-喹啉羧酸，其熔点218-220°（有分解）（从乙二醇单乙醚中重结晶）。
当1-环丙基-6，7-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸相应地的与2-苯基嗪反应时得到相同的产品。
下列化合物用合适的嗪用与例1相似的方法得到：
例14
60毫升48%的浓氢溴酸加入在30毫升乙醇中含有2.5克（4.9毫摩尔）的从例6得到的产物的溶液中，混合物在温度55℃搅拌1小时。然后在真空中浓缩，残余物与50毫升水一起搅拌，沉淀物用抽吸过滤。得到1.5克（理论量的66%）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-7-〔3-（4-羟基苯基）-1-嗪基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸氢溴酸盐，其熔点295-298°（有分解）。
例15
2.8克（0.01摩尔）的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸（实例A）与在6毫升二甲基亚砜中的1.8克（0.011摩尔）的2-（2-噻嗯基）嗪和2.2克（0.02摩尔）的1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷一起加热到140℃，达2小时。混合物在高真空下浓缩，残余物与20毫升水一起搅拌，沉淀物用抽吸过滤，在20毫升甲醇中煮沸。得到2.4克（理论量的56%）1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-〔3-（2-噻嗯基）-1-嗪基〕-3-喹啉羧酸，其熔点252-254℃（有分解）。从乙二醇单乙醚中重结晶，熔点保持不变。
下列化合物用与例15相似的方法得到：
1.1克（2.7毫摩尔）在10毫升二甲基甲酰胺中的从例1得到的产物与0.6克三乙基胺和0.9克乙基碘在温度80℃加热3小时。反应混合物真空浓缩，残余物和10毫升水一起搅拌，从乙二醇单乙醚中重结晶。得到0.75克（理论量的49%）1-环丙基-7-（4-乙基-3-苯基-1-嗪基）-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸氢碘酸盐，其熔点240-243°（有分解）。
例20
1.1克（2.7毫摩尔）在15毫升乙醇中的从例1得到的产物与1.05克甲基乙基酮在回流下加热8小时。沉淀物用抽吸过滤，用乙醇洗。得到0.9克（理论量的70%）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢化-4-氧代-7-〔4-（3-氧代丁基-1-嗪基〕-3-喹啉羧酸，其熔点224-226°（有分解）。
例21
0.8克（1.9毫摩尔）的在6毫升二甲基甲酰胺中的从例16得到的化合物与0.6毫升98-100%强甲酸在回流下加热8小时。反应混合物用真空浓缩，残余物与20毫升水一起搅拌，用5%的碳酸氢钠溶液调节PH值到5。分离出来的沉淀物用抽吸过滤，用水和甲醇洗，从乙二醇单乙醚中重结晶。得到0.6克（理论量的70%）1-环丙基-6，8-二氟-7-（4-甲酰基-3-苯基-1-嗪基）-1，4-二氢化-4-氧代-3-喹啉羧酸，其熔点242-245°（有分解）
根据本发明的片剂的例子
每片含有：
实例的化合物 291.5毫克
微晶纤维素 27.5毫克
玉米淀粉 36.0毫克
聚（1-乙烯基-2-吡咯烷酮，不溶的 15.0毫克
高度分散的二氧化硅 2.5毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
375.0毫克
硝基纤维素胶膜含有：
聚（邻-羟基苯基-邻-甲基） 3.9毫克
纤维素15化学纯（羟基丙基
甲基纤维素，美国药典）
Macrogol 4000 rec INN
（聚乙二醇 德国药典） 1.3毫克
二氧化钛 1.3毫克
（二氧化钛 英国药典） 6.5毫克
勘误表
勘误表