用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102947316 A (43)申请公布日 2013.02.27 C N 1 0 2 9 4 7 3 1 6 A *CN102947316A* (21)申请号 201180030338.6 (22)申请日 2011.06.20 10-2010-0059686 2010.06.23 KR C07D 495/04(2006.01) C07D 409/12(2006.01) A61K 31/4365(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人韩美科学株式会社 地址韩国京畿道 (72)发明人车美英 姜锡宗 金美罗 李珠娟 全智映 赵明纪 郭垠周 。

2、李光玉 河泰曦 徐贵贤 金孟燮 (74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人彭鲲鹏 韩宏星 (54) 发明名称 用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍 生物 (57) 摘要 本发明涉及对酪氨酸激酶具有抑制活性的新 型稠合嘧啶衍生物，以及包含所述衍生物作为活 性成分的用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾 病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组 合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.19 (86)PCT申请的申请数据 PCT/KR2011/004482 2011.06.20 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/162515。

3、 EN 2011.12.29 (51)Int.Cl. 权利要求书18页 说明书87页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 18 页 说明书 87 页 附图 2 页 1/18页 2 1.式(I)的化合物或其可药用盐： 其中， W为O或S； X为O、NH、S、SO或SO 2 ； Y为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基； A和B各自独立地为氢原子、卤素原子或二(C 1-6 烷基)氨基甲基； Z为具有一个或更多个选自以下的取代基的芳基或杂芳基：氢原子、卤素原子、羟基、 硝基、氰基、C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 烷基羰。

4、基、C 1-6 烷氧基羰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷氧基羰基、氨基、C 1-6 烷基氨基、二(C 1-6 烷基)氨基、氨基甲酰基、C 1-6 烷基氨基甲酰基、二 (C 1-6 烷基)氨基甲酰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C 1-6 烷基氨磺 酰基、二(C 1-6 烷基)氨磺酰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基、C 1-6 烷基亚硫酰基、二(C 1-6 烷基)膦酰基、羟基C 1-6 烷基、羟基羰基C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基C 1-6 烷 基、C 1-6 烷基磺酰基C 1-6 烷基、C 1-。

5、6 烷基亚硫酰基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)膦酰基C 1-6 烷基、 羟基C 2-6 烷氧基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷氧基、氨基C 1-6 烷基、C 1-6 烷基氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷 基)氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基乙酰基、氨基C 2-6 烷氧基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷氧基、二 (C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷氧基、羟基C 2-6 烷基氨基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷基氨基、氨基C 2-6 烷基氨 基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷基氨基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨基、杂芳基、杂环、杂环氧。

6、基、 杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环C 1-6 烷基、杂环C 1-6 烷氧基、杂环 氨基、杂环C 1-6 烷基氨基、杂环氨基C 1-6 烷基、杂环羰基、杂环C 1-6 烷基羰基、杂环羰基C 1-6 烷 基、杂环C 1-6 烷硫基、杂环C 1-6 烷基亚硫酰基、杂环C 1-6 烷基磺酰基、杂环氨基羰基、杂环C 1-6 烷基氨基羰基、杂环氨基羰基C 1-6 烷基、杂环甲酰胺基和杂环C 1-6 烷基甲酰胺基； 所述芳基指C 6-12 的单环芳环或双环芳环； 所述杂芳基各自独立地指具有一个或更多个N、O或S的5至12元的单环芳杂环或双 环芳杂环； 所述杂环各自独立地指具有一个或。

7、更多个N、O、S、SO或SO 2 的饱和或部分不饱和的3至 12元的单环杂环或双环杂环，其中形成所述杂环的碳原子任选地具有一个或更多个选自以 下的取代基：C 1-6 烷基、羟基、羟基C 1-6 烷基、羟基羰基、C 1-6 烷氧基、氨基、C 1-6 烷基氨基、二 (C 1-6 烷基)氨基、二(C 1-6 烷基)氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基羰基、杂环、杂环C 1-6 烷 基和杂芳基；并且其中如果所述杂环任选地包含氮原子，则所述氮原子任选地具有选自以 下的取代基：氢原子、C 1-6 烷基、单卤代C 1-6 烷基、二卤代C 1-6 烷基、三卤代C 1-6 烷基、C 3-6 环烷 基。

8、、羟基C 2-6 烷基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷基、C 1-6 烷基羰基、羟基C 1-6 烷基羰基、C1 -6烷 氧基羰基、 氨基甲酰基、C 1-6 烷基氨基甲酰基、二(C 1-6 烷基)氨基甲酰基、氨磺酰基、C 1-6 烷基氨磺酰基、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 2/18页 3 二(C 1-6 烷基)氨磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基、氨基C 2-6 烷基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷基、二(C 1-6 烷 基)氨基C 2-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基C 1-6 烷基羰基、杂环、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚硫 酰基、杂环磺酰基、杂环C 1-6 烷基、杂环。

9、羰基、杂环C 1-6 烷基羰基、杂环C 1-6 烷基亚硫酰基和杂 环C 1-6 烷基磺酰基，其中，当所述氮原子形成叔胺时，其任选地为N-氧化物形式；并且 任选地，所述C 1-6 烷基是部分不饱和的或者具有C 3-6 环烷基部分，并且所述杂环中的碳 原子以羰基形式存在。 2.权利要求1的化合物，其中Z选自式Z1至Z203： 权 利 要 求 书CN 102947316 A 3/18页 4 权 利 要 求 书CN 102947316 A 4/18页 5 权 利 要 求 书CN 102947316 A 5/18页 6 3.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： N-(3-(2-(2-甲氧基。

10、-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 6/18页 7 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨。

11、基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基-4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(。

12、3-(2-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环2.2.1庚-2-基)-苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并b氮杂-7-基氨基)-噻吩 并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪。

13、-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 (4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸二乙 酯、 N-(3-(2-(4-1，4联哌啶基-1-基-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-氯苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)。

14、噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-N-(1-甲 权 利 要 求 书CN 102947316 A 7/18页 8 基哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙。

15、烯酰胺、 N-(4-甲氧基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-2-基氨基)-苯基)-酰胺、 N-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯 基)-4-甲基哌嗪-1-碳酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺。

16、、 N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)。

17、-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4。

18、-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 权 利 要 求 书CN 102947316 A 8/18页 9 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-硫代吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰 胺、 N-(3-(2-(4-(1-氧代-1 4 -硫代吗啉-4-基)-。

19、苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (S)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-1，4联哌啶基-1-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 1-(4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌 啶-4-羧酸二甲基酰胺、 N-(3-(2-(4-(二甲基氨基。

20、)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-羟基苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-乙酰基苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(1。

21、，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3R-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基。

22、 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 9/18页 10 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基。

23、)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基。

24、)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基)。

25、-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪。

26、-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 权 利 要 求 书CN 102947316 A 10 10/18页 11 酰胺、 N-(3-。

27、(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 (4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苄基磷酸二甲 酯； N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-。

28、(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧。

29、基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-甲磺酰基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基。

30、氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基)-噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947。

31、316 A 11 11/18页 12 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 2-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酸、 N-(3-(2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧。

32、基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基) 丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰 胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-。

33、哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-苯甲酰胺、 N-(3-(。

34、2-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-2-氯-N，N-二 甲基-苯甲酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基-2-氯-N-(1-甲基 哌啶-4-基)苯甲酰。

35、胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 12 12/18页 13 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(甲基亚硫酰基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(甲基亚硫酰基)乙基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-氨磺酰基苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-。

36、基)氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(1-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)。

37、氨基)苯甲酸3-(二甲 基氨基)丙酯、 N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1，1-二氧代-1 6 -硫代吗啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基。

38、氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基) 苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并。

39、3，2-d嘧啶-4-基) 权 利 要 求 书CN 102947316 A 13 13/18页 14 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2，3，4，5-四氢苯并b1，4氧氮杂-7-基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2，3-二氢-苯并1，4二英-6-基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯。

40、基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4。

41、-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)苯基)丁-2-烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基。

42、-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-。

43、苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 14 14/18页 15 N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基氨基)-噻吩并。

44、3，2-d嘧 啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基硫基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-。

45、基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 硫基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基硫基)-苯 基)-丙烯酰胺、 (E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基硫基)苯基)丁-2-烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基亚硫酰基) 苯基)丙烯酰胺、 (Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 (E)-3-氯-N-(3-。

46、(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧 基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基氨。

47、基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙 烯酰胺、 1-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌 权 利 要 求 书CN 102947316 A 15 15/18页 16 啶-4-羧酸、 N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 。

48、啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-N。