用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102947316 A (43)申请公布日 2013.02.27 C N 1 0 2 9 4 7 3 1 6 A *CN102947316A* (21)申请号 201180030338.6 (22)申请日 2011.06.20 10-2010-0059686 2010.06.23 KR C07D 495/04(2006.01) C07D 409/12(2006.01) A61K 31/4365(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人韩美科学株式会社 地址韩国京畿道 (72)发明人车美英 姜锡宗 金美罗 李珠娟 全智映 赵明纪 郭垠周

2、李光玉 河泰曦 徐贵贤 金孟燮 (74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人彭鲲鹏 韩宏星 (54) 发明名称 用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍 生物 (57) 摘要 本发明涉及对酪氨酸激酶具有抑制活性的新 型稠合嘧啶衍生物，以及包含所述衍生物作为活 性成分的用于预防或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾 病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物组 合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.19 (86)PCT申请的申请数据 PCT/KR2011/004482 2011.06.20 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/162515

3、 EN 2011.12.29 (51)Int.Cl. 权利要求书18页 说明书87页 附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 18 页 说明书 87 页 附图 2 页 1/18页 2 1.式(I)的化合物或其可药用盐： 其中， W为O或S； X为O、NH、S、SO或SO 2 ； Y为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基； A和B各自独立地为氢原子、卤素原子或二(C 1-6 烷基)氨基甲基； Z为具有一个或更多个选自以下的取代基的芳基或杂芳基：氢原子、卤素原子、羟基、 硝基、氰基、C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6 烷基羰

4、基、C 1-6 烷氧基羰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷氧基羰基、氨基、C 1-6 烷基氨基、二(C 1-6 烷基)氨基、氨基甲酰基、C 1-6 烷基氨基甲酰基、二 (C 1-6 烷基)氨基甲酰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C 1-6 烷基氨磺 酰基、二(C 1-6 烷基)氨磺酰基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基、C 1-6 烷基亚硫酰基、二(C 1-6 烷基)膦酰基、羟基C 1-6 烷基、羟基羰基C 1-6 烷基、C 1-6 烷氧基C 1-6 烷 基、C 1-6 烷基磺酰基C 1-6 烷基、C 1-

5、6 烷基亚硫酰基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)膦酰基C 1-6 烷基、 羟基C 2-6 烷氧基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷氧基、氨基C 1-6 烷基、C 1-6 烷基氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷 基)氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基乙酰基、氨基C 2-6 烷氧基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷氧基、二 (C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷氧基、羟基C 2-6 烷基氨基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷基氨基、氨基C 2-6 烷基氨 基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷基氨基、二(C 1-6 烷基)氨基C 2-6 烷基氨基、杂芳基、杂环、杂环氧

6、基、 杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环C 1-6 烷基、杂环C 1-6 烷氧基、杂环 氨基、杂环C 1-6 烷基氨基、杂环氨基C 1-6 烷基、杂环羰基、杂环C 1-6 烷基羰基、杂环羰基C 1-6 烷 基、杂环C 1-6 烷硫基、杂环C 1-6 烷基亚硫酰基、杂环C 1-6 烷基磺酰基、杂环氨基羰基、杂环C 1-6 烷基氨基羰基、杂环氨基羰基C 1-6 烷基、杂环甲酰胺基和杂环C 1-6 烷基甲酰胺基； 所述芳基指C 6-12 的单环芳环或双环芳环； 所述杂芳基各自独立地指具有一个或更多个N、O或S的5至12元的单环芳杂环或双 环芳杂环； 所述杂环各自独立地指具有一个或

7、更多个N、O、S、SO或SO 2 的饱和或部分不饱和的3至 12元的单环杂环或双环杂环，其中形成所述杂环的碳原子任选地具有一个或更多个选自以 下的取代基：C 1-6 烷基、羟基、羟基C 1-6 烷基、羟基羰基、C 1-6 烷氧基、氨基、C 1-6 烷基氨基、二 (C 1-6 烷基)氨基、二(C 1-6 烷基)氨基C 1-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基羰基、杂环、杂环C 1-6 烷 基和杂芳基；并且其中如果所述杂环任选地包含氮原子，则所述氮原子任选地具有选自以 下的取代基：氢原子、C 1-6 烷基、单卤代C 1-6 烷基、二卤代C 1-6 烷基、三卤代C 1-6 烷基、C 3-6 环烷 基

8、、羟基C 2-6 烷基、C 1-6 烷氧基C 2-6 烷基、C 1-6 烷基羰基、羟基C 1-6 烷基羰基、C1 -6烷 氧基羰基、 氨基甲酰基、C 1-6 烷基氨基甲酰基、二(C 1-6 烷基)氨基甲酰基、氨磺酰基、C 1-6 烷基氨磺酰基、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 2/18页 3 二(C 1-6 烷基)氨磺酰基、C 1-6 烷基磺酰基、氨基C 2-6 烷基、C 1-6 烷基氨基C 2-6 烷基、二(C 1-6 烷 基)氨基C 2-6 烷基、二(C 1-6 烷基)氨基C 1-6 烷基羰基、杂环、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚硫 酰基、杂环磺酰基、杂环C 1-6 烷基、杂环

9、羰基、杂环C 1-6 烷基羰基、杂环C 1-6 烷基亚硫酰基和杂 环C 1-6 烷基磺酰基，其中，当所述氮原子形成叔胺时，其任选地为N-氧化物形式；并且 任选地，所述C 1-6 烷基是部分不饱和的或者具有C 3-6 环烷基部分，并且所述杂环中的碳 原子以羰基形式存在。 2.权利要求1的化合物，其中Z选自式Z1至Z203： 权 利 要 求 书CN 102947316 A 3/18页 4 权 利 要 求 书CN 102947316 A 4/18页 5 权 利 要 求 书CN 102947316 A 5/18页 6 3.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： N-(3-(2-(2-甲氧基

10、-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 6/18页 7 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨

11、基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基-4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(

12、3-(2-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环2.2.1庚-2-基)-苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并b氮杂-7-基氨基)-噻吩 并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪

13、-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 (4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸二乙 酯、 N-(3-(2-(4-1，4联哌啶基-1-基-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-氯苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)

14、噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-N-(1-甲 权 利 要 求 书CN 102947316 A 7/18页 8 基哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙

15、烯酰胺、 N-(4-甲氧基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-2-基氨基)-苯基)-酰胺、 N-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯 基)-4-甲基哌嗪-1-碳酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺

16、、 N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)

17、-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4

18、-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 权 利 要 求 书CN 102947316 A 8/18页 9 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-硫代吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰 胺、 N-(3-(2-(4-(1-氧代-1 4 -硫代吗啉-4-基)-

19、苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (S)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-1，4联哌啶基-1-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 1-(4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌 啶-4-羧酸二甲基酰胺、 N-(3-(2-(4-(二甲基氨基

20、)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-羟基苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-乙酰基苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(1

21、，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧代)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3R-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基

22、 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 9/18页 10 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基

23、)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基

24、)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基)

25、-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪

26、-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 权 利 要 求 书CN 102947316 A 10 10/18页 11 酰胺、 N-(3-

27、(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 (4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苄基磷酸二甲 酯； N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-

28、(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧

29、基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-甲磺酰基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-噻吩并 3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基

30、氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-环己基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(5-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基)-噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947

31、316 A 11 11/18页 12 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 2-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酸、 N-(3-(2-(4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧

32、基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基) 丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰 胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二甲基苯 甲酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-

33、哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-苯甲酰胺、 N-(3-(

34、2-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-2-氯-N，N-二 甲基-苯甲酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基-2-氯-N-(1-甲基 哌啶-4-基)苯甲酰

35、胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 12 12/18页 13 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(甲基亚硫酰基)甲基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(甲基亚硫酰基)乙基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-氨磺酰基苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙 烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-

36、基)氧基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基)氧 基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(N-(1-异丙基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)

37、氨基)苯甲酸3-(二甲 基氨基)丙酯、 N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1，1-二氧代-1 6 -硫代吗啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基

38、氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基) 苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并

39、3，2-d嘧啶-4-基) 权 利 要 求 书CN 102947316 A 13 13/18页 14 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基) 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2，3，4，5-四氢苯并b1，4氧氮杂-7-基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2，3-二氢-苯并1，4二英-6-基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯

40、基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3， 2-d嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 (E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4

41、-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基氧基)苯基)丁-2-烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基

42、-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-

43、苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 权 利 要 求 书CN 102947316 A 14 14/18页 15 N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基氨基)-噻吩并

44、3，2-d嘧 啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氨 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基硫基)苯 基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-

45、基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 硫基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基硫基)-苯 基)-丙烯酰胺、 (E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d 嘧啶-4-基硫基)苯基)丁-2-烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基亚硫酰基) 苯基)丙烯酰胺、 (Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 (E)-3-氯-N-(3-

46、(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)苯基)丙烯酰胺、 N-(3-(2-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基) 丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧 基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、 N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯 酰胺、 N-(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基氨

47、基)噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)苯基)丙 烯酰胺、 1-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌 权 利 要 求 书CN 102947316 A 15 15/18页 16 啶-4-羧酸、 N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧 啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧

48、啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧 基)-苯基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基氧基)-苯 基)-丙烯酰胺、 N-(3-(2-(3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并3，2-d嘧啶-4-基 氧基)-苯基)-丙烯酰胺、 4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并3，2-d嘧啶-2-基氨基)-N