作为抗肿瘤剂的C7酯取代的紫杉烷.pdf

优选实施方案详述

在本发明的一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于结构式(1)：

其中：

R₂为酰氧基；

R₇为R_7aCOO-；

R_7a为烃基，取代烃基，或杂环基，其中所述烃基或取代烃基具有相对
于R_7a取代基的碳原子的α和β位的碳原子；

R₉为酮基，羟基，或酰氧基；

R₁₀为羟基；

R₁₄为氢或羟基；

X₃为取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或杂环基；

X₅为-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀；

X₁₀为烃基，取代烃基，或杂环；

Ac为乙酰基；且

R₇，R₉和R₁₀独立的具有α或β立体化学构型。

在一个实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基
(R_2aR_2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R_2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基
(R_2aSC(O)O-)，其中，R_2a和R_2b独立地为氢，烃基，取代的烃基或杂环
基。在优选的实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，其中R_2a为芳基或杂
芳基。在另一个优选的实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，其中R_2a为
取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在更优选的实施方
案中，R₂为苯甲酰氧基。

在本发明的一个实施方案中，R₇为R_7aCOO-，其中R_7a是(i)取代的或未
取代的C₂至C₈烷基(直链，支链或环状)，如乙基，丙基，丁基，戊基，
或己基；(ii)取代或未取代的C₂至C₈烯基(直链，支链或环状)，如乙烯
基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C₂至C₈
炔基(直链或支链)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)
取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基如呋喃基，噻吩基或
吡啶基。取代基可为烃基或本文中其它地方与取代的烃基定义一致的任
何含有杂原子的取代基。在优选实施方案中，R_7a为乙基，直链、支链或
环丙基，直链、支链或环丁基，直链、支链或环戊基，直链、支链或环
己基，直链或支链丙烯基，异丁烯基，呋喃基或噻吩基。在另一实施方
案中，R_7a为取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丙烯基
(直链或支链)，取代的异丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中
取代基是选自杂环基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护
的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，
酯基和醚基，但不包括含磷的基团。

当本发明的一个实施方案中R₉为酮基时，在其它的实施方案中R₉可以
具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，且可以是，例如α-或
β-羟基或α-或β-酰氧基。例如，当R₉为酰氧基时，它可为酯基
(R_9aC(O)O-)，氨基甲酸酯基(R_9aR_9bNC(O)O-)，碳酸酯基(R_9aOC(O)O-)，
或硫代氨基甲酸酯基(R_9aSC(O)O-)，其中R_9a和R_9b独立地为氢，烃基，
取代的烃基或杂环基。如果R₉为酯基(R_9aC(O)O-)，R_9a为取代或未取代
的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的
杂芳基。而且更优选R₉为酯基(R_9aC(O)O-)，其中R_9a为取代或未取代的
苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取
代的吡啶基。在一个实施方案中R₉为(R_9a(O)O-)，其中R_9a为甲基，乙
基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，戊基(直
链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状)。在另一个实施方案
中，R₉为(R_9aC(O)O-)，其中R_9a为取代的甲基，取代的乙基，取代的丙
基(直链，支链或环状)，取代的丁基(直链，支链或环状)，取代的
戊基(直链，支链或环状)，或取代的己基(直链，支链或环状)，其中
取代基选自杂环基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的
羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，
酯基和醚基，但不包括含磷的基团。

X₃取代基的例子包括取代或未取代的C₂-C₈烷基，取代或未取代的C₂-
C₈烯基，取代或未取代的C₂-C₈炔基，含有5或6个环原子的取代或未取
代的杂芳基，和取代或未取代的苯基。优选的X₃取代基的例子包括取代
或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，
呋喃基，噻吩基和吡啶基。

X₅取代基的例子包括-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀，其中，X₁₀为取代
或未取代的烷基，烯基，苯基或杂芳基。优选的X₅取代基的例子包括
-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀，其中，X₁₀为(i)取代或未取代的C₁-C₈烷基，
例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直
链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或
环状)；(ii)取代或未取代的C₂-C₈烯基，例如取代或未取代的乙烯基，
丙烯基(直链，支链或环状)，丁烯基(直链，支链或环状)，戊烯基
(直链，支链或环状)，或己烯基(直链，支链或环状)；(iii)取代或未
取代的C₂-C₈炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直链或支链)，
丁炔基(直链或支链)，戊炔基(直链或支链)，或己炔基(直链或支
链)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂芳基例如呋
喃基，噻吩基或吡啶基。其中，取代基选自杂环基，烷氧基，烯氧基，炔
氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨
基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的基团。

在优选的实施方案中，本发明的紫杉烷对应于下面的结构式(2)：

其中，

R₇为R_7aCOO-；

R₁₀为羟基；

X₃为取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或杂环基；

X₅为-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀；

X₁₀为烃基，取代烃基，或杂环；

R_7a为烃基，取代烃基，或杂环，其中所述烃基或取代烃基具有相对于
R_a取代基的碳原子的α和β位的碳原子；

Bz为苯甲酰基；以及

Ac为乙酰基。

例如，在对应于结构(2)的紫杉烷的优选的实施方案中，R_7a可以是
取代的或未取代的乙基，丙基或丁基，更优选取代或未取代的乙基或丙
基，还更优选取代或未取代的乙基，以及还更优选未取代的乙基。而R_7a
为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X₃选自取代或未取代的烷基，
烯基，苯基或杂环基，更优选取代或未取代的烯基，苯基或杂环基，还
更优选取代或未取代的苯基或杂环基，特别优选杂环基例如呋喃基，噻吩
基或吡啶基。当R_7a和X₃为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X₅选
自-COX₁₀，其中X₁₀为苯基，烷基或杂环基，更优选苯基。可选择的，当R_7a
和X₃为选自上述这些基团时，在一个实施方案中X₅选自-COX₁₀，其中X₁₀
为苯基，烷基或杂环基，更优选苯基，或X₅为-COOX₁₀，其中X₁₀为烷基，
优选叔丁基。在更优选的实施方案中，对应于结构(2)的紫杉烷，其中
(i)X₅为-COOX₁₀，其中X₁₀为叔丁基，或X₅为-COX₁₀，其中X₁₀为苯基，
(ii)X₃为取代或未取代的环烷基，烯基，苯基或杂环基，更优选取代或
未取代的异丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R_7a为未
取代的乙基或丙基，更优选乙基。

在对应于结构1或2的紫杉烷的优选实施方案中，其中R₇为R_7aCOO-，
其中R_7a为乙基。在该实施方案中，X₃优选环烷基，异丁烯基，苯基，取
代的苯基如对硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，特别优选呋喃基，
噻吩基或吡啶基；以及X₅优选苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优
选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧基羰基。在该实施方案的可替换的
方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯
甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰基；R₂为
苯甲酰基，R₉为酮基和R₁₄为氢。在该实施方案的可替换的方案中，X₃为
杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔
丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为酮基和R₁₄为氢。在该实施方案的可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为
苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或
叔戊氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基和R₁₄
为羟基。在该实施方案的可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，
烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰
基，特别优选叔丁氧基羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为羟基和R₁₄为羟基。在
该实施方案的可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，
或杂环羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，特别优
选叔丁氧基羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为羟基和R₁₄为氢。在该实施方案的
可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，
更优选苯甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰
基；R₂为苯甲酰基，R₉为酰氧基和R₁₄为羟基。在该实施方案的可替换的
方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环羰基，更优选苯
甲酰基，叔丁氧基羰基或叔戊氧基羰基，特别优选叔丁氧基羰基；R₂为
苯甲酰基，R₉为酰氧基和R₁₄为氢。在每个可替换的实施方案中，当紫杉
烷具有结构1时，每个R₇和R₁₀可以具有β立体化学构型，每个R₇和R₁₀可
以具有α立体化学构型，当R₁₀具有β立体化学构型时，R₇具有α立体化
学构型，或当R₁₀具有α立体化学构型时，R₇具有β立体化学构型。

同样，在对应于结构1或2的紫杉烷的优选实施方案中，其中R₇为
R_7aCOO-，其中R_7a为丙基。在此实施方案中，X₃优选为环烷基，异丁烯
基，苯基，取代苯基例如对硝基苯基，或杂环基，更优选杂环基，还更
优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；以及X₅优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或
杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在该实施方
案的一个可替换的方案中，X₃为杂环；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环
基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁
氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可
替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，
更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为
苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案
中，X₃为杂环；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲
酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰
基，R₉为酮基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃
为杂环；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，
叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为羟基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃为杂
环；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁
氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为羟
基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃为杂环；X₅为
苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，
或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酰氧基，且
R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃为杂环；X₅为苯
甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或
叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酰氧基，且R₁₄为
氢。在每个可替换的实施方案中，当紫杉烷具有结构1时，每个R₇和R₁₀
可以具有β立体化学构型，每个R₇和R₁₀可以具有α立体化学构型，当R₁₀
具有β立体化学构型时，R₇具有α立体化学构型，或当R₁₀具有α立体化
学构型时，R₇具有β立体化学构型。

具有通式1的紫杉烷可通过下面方法得到，即用具有紫杉烷的四环母
核和C-13金属氧化物取代基的醇盐处理β-内酰胺形成在C-13位具有
β-酰氨基酯取代基的化合物(详见Holton美国专利U.S.5,466,834)，而
后除去羟基的保护基。β-内酰胺具有下面的结构式(3)：

其中P₂为羟基保护基，以及X₃和X₅如前面所定义，而醇盐具有结构式
(4)：

其中M为金属或铵，P₁₀为羟基保护基，且R₂，R₉，R₇和₁₄如前面所定义。

醇盐4可由10-去乙酰基浆果赤霉素III(或其衍生物)通过下面方法
制备，即C-10羟基的选择性保护，对C-7羟基进行酯化而后用金属酰胺
处理。在本发明的一个实施方案中，10-去乙酰基浆果赤霉素III的C(10)
位羟基被甲硅烷基选择性保护，使用例如甲硅烷基酰胺或双甲硅烷基酰
胺作为甲硅烷化剂。优选的甲硅烷化剂包括三(烃基)甲硅烷基-三氟甲基
乙酰胺和双三(烃基)甲硅烷基三氟甲基乙酰胺(烃基为取代或未取代的
烷基或芳基)例如N，O-双-(三甲基甲硅基)三氟乙酰胺，N，O-双-(三
乙基甲硅基)三氟乙酰胺，N-甲基-N-三乙基甲硅基三氟乙酰胺，和N，O-
双(叔丁基二甲基甲硅基)三氟乙酰胺。硅烷化剂可以单独或与催化量
的碱例如碱金属碱结合使用。通常优选碱金属酰胺，例如氨基化锂催化
剂，和特别优选六甲基二叠氮硅锂(lithium hexamethyldisilazide)。
选择性硅烷化反应的溶剂可优选醚类溶剂例如四氢呋喃。但是其它溶剂
例如醚或二甲氧基乙烷也可作为替换物使用。C(10)位的选择性硅烷化进
行的温度不是很苛刻的。通常在0℃或更高的温度进行。

在C(10)保护的紫杉烷的C(7)羟基的选择性酯化可使用任何一类通用
的酰化剂进行，该酰化剂包括，但不限于，取代或未取代的羧酸衍生物，
例如，羧酸卤化物，酸酐，二碳酸酯，异氰酸酯和卤代甲酸酯。例如，10-
保护-10-去乙酰基浆果赤霉素III的C(7)位羟基可被二苄基二碳酸酯，
二烯丙基二碳酸酯，2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯，苄基氯甲酸酯或其它通
用的酰化剂选择性酰化。通常，C(10)保护的紫杉烷的C(7)位羟基的酰化
比7，10-二羟基紫杉烷例如10-DAB的C(7)位酰化更有效和更具有选择
性；也就是说，一旦C(10)位羟基被保护了，剩下的C(7)，C(13)，和C(1)
羟基的反应活性就存在显著的差别。这些酰化反应可选择的在存在或不
存在胺碱的情况下进行。

在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替换的取代基的10-去乙酰基浆果
赤霉素III的衍生物及其制备方法在现有技术中是已知的。在C(2)位
具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷衍生物可如下制备，例如，
如Holton等人在美国专利U.S.5,728,725中所述，或Kingston等人在
美国专利U.S.6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羟基取代基代
替酮基的紫杉烷可如下制备，例如，如Holton等人在美国专利
U.S.6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美国专利U.S.5,352,806
中所述。在C(14)位具有β羟基取代基的紫杉烷可以由天然产生的14-羟
基-10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。

制备和拆分β-内酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-内
酰胺可按照Holton在美国专利U.S.5,430,160中的方法制备，得到的
β-内酰胺对映体混合物可通过使用脂肪酶或例如Patel在美国专利
U.S.5,879,929和Patel在美国专利U.S.5,567,614中所述的酶立体选
择性水解而拆分，或使用例如PCT申请No.00/41204中所述的肝组织均
浆而拆分。在优选的实施方案中，β-内酰胺为在C(4)位被呋喃基取代的
β-内酰胺，可通过下面的反应路线所示的方法制备：

其中Ac为乙酰基，NEt₃为三乙胺，CAN为硝酸铵高铈，且p-TsOH为
对甲苯磺酸。牛肝拆分可如下进行，例如，通过将对映体β-内酰胺混合
物与牛肝悬浮液(例如如下制备，向搅拌器中加入20g冷冻的牛肝，而
后加入pH8的缓冲液，使总体积为1立升)混合进行拆分。

本发明式1化合物在抑制哺乳动物包括人类的肿瘤生长方面是有效
的，优选以包含抗肿瘤有效量的本发明化合物与至少一种药学或药理学
可接受的载体相结合的药物组合物的形式给药。载体也是现有技术已知
的，如赋形剂，媒介物，辅助剂，辅药或稀释剂，为药学上惰性的，可
以适当的稠度或形式形成组合物且不降低抗肿瘤化合物的疗效的任何物
质。载体为“药学或药理学上可接受的”，只要当其向哺乳动物或人给
药时不会造成不良的，过敏性的或其它事与愿违的的反应，就是适宜的。

含有本发明的抗肿瘤化合物的药物组合物可通过任何常规的方法制
备。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。本发明的组合物可以制成任
何给药途径的制剂，只要靶组织适合该途径。适宜的给药途径包括，但
不限于，口服的，非肠道的(例如，静脉内的，动脉内的，皮下的，直
肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨
内的)，局部的(鼻的，经皮的，眼内的)，膀胱内的，鞘内的，肠内
的，肺的，淋巴内的，腔内的，阴道的，经尿道的，真皮内的，耳的，乳
房内的，颊的，常位的，气管内的，损伤内的，经皮的，内镜检查的，
粘膜内的，舌下的，和肠内给药。

用于本发明的组合物的药学可接受的载体是本领域技术人员所熟知
的，并根据下面一些因素加以选择：具体使用的抗肿瘤化合物，其浓度，
稳定性，和目标的生物利用度；用此组合物所要治疗的疾病，失调或情况；
个体，其年龄，体格和总的条件；和给药的途径。适宜的载体可由本领
域普通技术人员很容易的确定。(参见，例如，J.G.Nairn，在
Remingiton’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro编)中，Mack出
版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517页，其内容在此引作参考)。

该组合物优选制成片剂，散剂，丸剂，胶囊剂，凝胶胶囊，小胶囊，
凝胶剂，微脂体剂，颗粒剂，溶液，混悬剂，乳剂，糖浆，酏剂，锭剂，
糖衣丸，糖锭，或其它任何可口服给药的剂型。本发明中用于制备口服
剂型的技术和组合物如下面的参考文献所描述：

现代药学7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，
编，1979)；Lieberman等人，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage
Forms：Tablets)(1981)；及Ansel，药物剂型介绍(Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。

本发明口服给药的组合物包括在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量
的本发明的化合物。固体剂型的适宜载体包括糖，淀粉和其它常规物质
包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明胶，羧甲基纤维素，琼脂，甘露糖醇，山
梨醇，磷酸钙，碳酸钙，碳酸钠，高岭土，藻酸，阿拉伯胶，玉米淀粉，
马铃薯淀粉，糖精钠，碳酸镁，黄蓍胶，微晶纤维素，二氧化硅胶体，
交联羧甲纤维素钠，滑石粉，硬脂酸镁，和硬脂酸。此外，上述固体剂
型可以是没有包衣的，或根据已知技术包衣的，即可以延缓崩解和吸收。

本发明的抗肿瘤化合物也可以优选制成非肠道给药的制剂，即制成经
静脉内的，动脉内的，皮下的，直肠的，皮下的，肌内的，眶内的，囊
内的，脊柱内的，腹膜内的或胸骨内的途径的注射剂。用于非肠道给药
的本发明的组合物包括在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的本发明
的化合物。非肠道给药的适宜剂型包括溶液，混悬液，分散体，乳剂或其
它任何适宜非肠道给药的剂型。用于制备非肠道给药剂型的技术和组合
物是现有技术已知的。

用于制备口服或非肠道给药的液体剂型的适宜载体包括不含水的，药
学可接受的极性溶剂，例如油类，醇类，酰胺类，酯类，醚类，酮类，
烃类和它们的混合物，也包括水，盐水溶液，葡萄糖溶液(即DW5)，电
解质溶液，或其它含水的，药学可接受的液体。

适宜的不含水的，药学可接受的极性溶剂包括，但不限于，醇类(例如，
α-丙三醇甲缩醛，β-丙三醇甲缩醛，1，3-丁烯乙二醇，具有2-30
个碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔
丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，
己二醇，四氢化糠醇，月桂醇，鲸蜡醇，或硬脂酰基醇，脂肪醇的脂肪
酸酯，例如聚亚烷基二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脱水山梨醇，
蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苄基苯甲酸酯DMA，
二甲基甲酰胺，N-(β-羟乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷
酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯类(例如，1-甲基
-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，
和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯类例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，
苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯例如柠檬酸或酒石
酸单，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，
油酸乙酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单硬脂酸甘油
酯，甘油酯例如单，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，
脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯，和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲
基吡咯烷酮，普流罗尼(pluronic)60，油酸聚氧乙烯山梨醇聚酯例如
聚(乙氧基的)_30-60山梨醇聚(油酸酯)_2-4，聚(氧乙烯)_15-20单油酸酯，
聚(氧乙烯)_15-20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)_15-20单蓖麻油酸
酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯，例如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯，单棕
榈酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯，单月桂酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯，单硬脂酸
聚氧乙烯脱水山梨醇酯，和聚山梨酯20，40，60或80(产自ICI
Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，烯氧基修饰的脂肪酸
酯，例如聚氧40氢化蓖麻油和聚氧乙基化的蓖麻油(例如，CremophorEL
溶液或CremophorRH 40溶液)，糖类的脂肪酸酯(即单糖的缩合物
(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，和木酮糖，己
糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛
醣)，二糖(例如，蔗糖，麦芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它们与C₄-C₂₂
脂肪酸(例如，饱和脂肪酸如辛酸，月桂酸，豆蔻酸，棕榈酸，和硬脂
酸，及不饱和脂肪酸如棕榈烯酸，油酸，反油酸，芥酸，和亚油酸)，
或甾族酯)；具有2-30个碳原子的烷基，芳基，或环醚(例如，乙醚，
四氢呋喃，异山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇单乙基醚)；glycofurol(四
氢化糠基醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮类(例如，丙酮，甲
乙酮，甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂肪族，环脂肪族或芳香
族烃类(例如，苯，环己烷，二氯甲烷，二氧戊环，己烷，正癸烷，正
十二烷，正己烷，环丁砜，四氢噻吩砜，四亚甲基亚砜，甲苯，二甲亚
砜(DM50)，或四亚甲基亚砜)；矿物，植物，动物，天然或合成来源的
油类(例如，矿物油如脂肪族或蜡基烃类，芳香烃，混合的脂肪族和芳
香烃为基础的烃类，及精炼石蜡油，植物油如亚麻子油，油桐油，红花
油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕榈油，
橄榄油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例
如单，二，三甘油酯，动物油例如鱼油，海生动物油，鲸蜡油，鳕-鱼肝
油，庸鲽鱼肝油，角鲨烯，角鲨烷，及鲨鱼肝油，油酸的油类，和聚氧
乙基化的蓖麻油)；具有1-30个碳原子和可选择的超过一个卤原子的取
代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油精；trolamine；
ω-3多聚不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五
烯酸，或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙烯乙二醇的聚乙二醇
酯(SolutolHS-15，产自BASF，Ludwigshafen，德国)；聚氧乙烯丙三
醇；月桂酸钠；油酸钠，或脱水山梨醇一油酸酯。

其它用于本发明的药学可接受的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并
在下面的书中定义：化学治疗来源名册(The Chemotherapy Source
Book)(Williams & Wilkens出版)，药学赋形剂手册(The Handbook of
Pharmaceutical Excipients)，(美国药学协会(American
Pharmaceutical Association)，华盛顿，D.C.，和大不列颠药学会(The
Pharmaceutical Society of Great Britain)，伦敦，英国，1968)，
现代药学(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel
Dekker，公司，纽约，New York，1995)，治疗学的药理学基础(The
Pharmacological Basis of Therapeutics)：(Goodman &’Gilman，McGraw
Hill出版)，药学剂型(Pharmaceutical Dosaae Forms)，(H.Lieberman
等人，编)(Marcel Dekker，Inc.，纽约，New York，1980)，Remington’s
Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro编，第19版)(Mack出版，Easton，
PA，1995)，美国药典24(The United States Pharmacopeia 24)，国家
药品处方集19(The National Formulary 19)，(National出版，
Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶剂在非肠道产
物中的用途，(Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products)，
药学科学杂志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第
10期，第917-927页(1963)。

优选的溶剂包括那些已知的对抗肿瘤化合物稳定的物质，例如，富含
甘油三酸酯的油类，例如红花油，大豆油或它们的混合物，及烯氧基修
饰的脂肪酸酯例如聚烃氧基(polyoxyl)40氢化蓖麻油和聚氧乙基化
(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或Cremophor
RH 40溶液)。商购的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-
Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)，Nutralipid乳剂(McGaw，
Irvine，，California)，LiposynII 20％乳剂(20％脂肪乳剂溶液，
每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg
甘油；Abbott实验室，Chicago，Illinois)，LiposynIII 2％乳剂(2％
脂肪乳剂溶液，每毫升溶液含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg
卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott实验室，Chicago，Illinois)，天然
或合成甘油衍生物含有脂肪酸总重量的25％到100％的廿二碳六烯酰基，
(Dhasco(产自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro
(产自Daito企业，Los.Angeles，CA)，Soyacal，和Travemulsion。
乙醇是用于溶解抗肿瘤化合物形成溶液，乳剂等的优选溶剂。

用于制药工业中已知的各种用途的另外的次要组分可包含在本发明的
组合物中。这些组分将具有局部的分配性质，可提高抗肿瘤化合物在给
药位点的停留，保护组合物的稳定性，控制pH值，便于抗肿瘤化合物制
备成药物制剂等。优选这些组分每种以小于组合物总重量的约15％，更
优选小于总重量的约5％，特别优选小于组合物总重量的约0.5％存在。
一些组分，例如充填剂或稀释剂，可如在制剂领域所熟知的那样，构成
至多占组合物总重量的90％的组分。这样的添加剂包括防冻剂以防止紫
杉烷的再沉淀，表面活性剂，润湿或乳化剂(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，
吐温Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐剂(例如，对
羟基苯甲酸乙酯)，微生物防腐剂药(例如，苄醇，苯酚，间甲酚，氯丁
醇，山梨酸，乙基汞硫代水杨酸钠和对羟基苯甲酸酯)，用于调节pH值的
试剂或缓冲剂(例如，酸，碱，乙酸钠，单月桂酸脱水山梨醇酯)，用于
调节克分渗透压浓度的试剂(例如，甘油)，增稠剂(例如，一硬脂酸铝，
硬脂酸，鲸蜡醇，硬脂酰醇，瓜尔豆胶，甲基纤维素，羟丙基纤维素，
三硬脂酸甘油酯，鲸蜡基蜡酯，聚乙二醇)，着色剂，染料，流动助剂，
不挥发的聚硅氧烷(例如，环二甲基硅酮)，粘土(例如，膨润土)，粘合
剂，疏松剂，调味料，甜料，吸附剂，填充剂(例如，糖诸如乳糖，蔗糖，
甘露糖醇，或山梨糖醇，纤维素，或磷酸钙)，稀释液(例如，水，盐水，
电解质溶液)，粘结剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，
或马铃薯淀粉，明胶，树胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，
羧甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，糖类，聚合物，阿拉伯胶)，崩解
剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，或羧
甲基淀粉，交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，藻酸，或其盐，例如藻酸钠，
交联羧甲纤维素钠或聚乙烯聚吡咯烷酮)，润滑剂(例如，二氧化硅，滑
石，硬脂酸，或其盐例如硬脂酸镁，或聚乙二醇)，包衣剂(例如，浓缩
的糖溶液含有阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，卡波泊尔凝胶，
聚乙二醇或二氧化钛)，及抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠，重亚硫酸钠，
亚硫酸钠，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。

在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种不含水的，
药学可接受的溶剂，且抗肿瘤化合物具有在乙醇中至少约100，200，300，
400，500，600，700或800mg/ml的溶解度。当不受到特别的理论的
限制时，可认为抗肿瘤化合物的乙醇溶解度可能直接与其效果相关。抗
肿瘤化合物也能够在溶液中结晶出来。也就是说，可将结晶状的抗肿瘤
化合物，例如化合物1393，溶于一种溶剂中形成溶液，而后，蒸发除去
溶剂进行重结晶，而不会形成非晶形的抗肿瘤化合物。还优选抗肿瘤化
合物在根据在实施例中所提出的相同的标准进行测定时，具有至少小于
paclitaxel4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，产生抑制50％
菌落形成的药物浓度)。

通过这些途径给药的剂型，根据例如患者的生理条件，给药的目的是
治疗性的还是预防性的，以及或其它专业技术人员已知的和可估计的因
素，可以是连续的或间断的。

那些治疗肿瘤的普通技术人员可以容易的确定本发明药物组合物的给
药剂量和处方。可以认为抗肿瘤化合物的剂量是根据年龄，性别，健康
情况，和接受者的重量，需同时治疗的疾病种类，治疗的次数，及目标
效果的性质来确定的。对任何模式的给药，抗肿瘤化合物的实际用量，
及到达在此所描述的有益效果所必需的剂量安排，也将要部分地依据如
下因素：抗肿瘤化合物的生物利用度，所要治疗的疾病，所需的治疗剂
量，及其它对本领域技术人员能显而易见的因素来确定。在本发明的上
下文中，哺乳动物，特别是人类的给药剂量必须足以使在一段合理的时
间内可在哺乳动物中达到目标的治疗疗效。优选抗肿瘤化合物的有效量，
不管是口服还是经其它给药途径给药，为当按照该给药途径给药时可导
致目标治疗疗效的任何剂量。优选口服给药的组合物可通过如下方法制
备，即在一种或多种口服制剂的单剂量中包含每平方米患者身体表面积
至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少50，100，150，
200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物，其中人体的体表面积平均为
1.8m²。优选口服给药的组合物的单剂量中包含每平方米患者身体表面积
约20mg到约600mg抗肿瘤化合物，更优选为约25到约400mg/m²，还
更优选约40到约300mg/m²，且更优选约50到约200mg/m²。优选非肠道
给药的组合物可通过如下方法制剂，即在一单剂量中包含每平方米患者
身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少40，
50，100，150，200，300，400，或500mg抗肿瘤化合物。优选，在一
种或多种非肠道制剂的单剂量中含有每平方米患者身体表面积约20mg
到约500mg抗肿瘤化合物，更优选为约40到约400mg/m²，还更优选约
60到约350mg/m²。但是，剂量可根据为达到预期的治疗效果而需要的调
整的剂量表加以改变。应该注意到在此所提供的有效的剂量范围并不意
于限制本发明和代表优选的剂量范围。更优选的剂量将根据个别主体调
整，可由本领域普通技术人员不须过多的实验就可知道和确定。

在液体药物组合物中的抗肿瘤化合物的浓度优选为每毫升组合物在约
0.01mg到约10mg之间，更优选在每毫升约0.1mg到约7mg之间，更
优选在每毫升约0.5mg到约5mg之间，更优选在每毫升约1.5mg到约4mg
之间。通常相对低的浓度是优选的，因为在较低的浓度下抗肿瘤化合物
更易溶解在溶液中。用于口服给药的固体药物组合物中的抗肿瘤化合物
的浓度优选为组合物总重量的约5％到约50％，更优选在约8％到约40
％，且更优选在约10％到约30％。

在一个实施方案中，口服给药的溶液是如下制剂的，将抗肿瘤化合物
溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲
烷)中形成一溶液。向该溶液加入适当体积的溶液状的载体，例如
CremophorEL溶液，搅拌形成用以对患者口服给药的药学可接受的溶
液。如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制
剂，因为本领域中已知乙醇在口服制剂的某一浓度可导致不良的药理学
作用。

在另一实施方案中，口服给药的粉末或片剂是如下制剂的，将抗肿瘤
化合物溶于任意的药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或
二氯甲烷)中形成一溶液。该溶剂优选在对溶液减压干燥时是可挥发的。
在干燥前向溶液中加入另外的载体，例如CremophorEL溶液。得到的
溶液在真空中干燥形成玻璃状物质。该玻璃状物质与粘合剂混合形成粉
末。该粉末可与填料或其它常规的制片剂混合，加工成对患者口服给药
的片剂。也可以将粉末加入到任何上述的液体载体中形成口服给药的溶
液，乳剂，混悬剂等。

非肠道给药的乳剂是如下制备的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可
接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。
向该溶液搅拌加入适当体积的乳剂状的载体，例如LiposynII或
LiposynIII乳剂，形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的乳剂。
如果需要，这样的乳剂可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor
溶液的制剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂的某一浓度给药可导致
不良的药理学作用。

非肠道给药的溶液是如下制备的，将抗肿瘤化合物溶于任意的药学可
接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。
向该溶液加入适当体积的溶液状的载体，例如Cremophor溶液，搅拌
形成用以对患者非肠道给药的药学可接受的溶液。如果需要，这样的溶
液可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor溶液的制剂，因为
本领域中已知其在非肠道制剂的某一浓度可导致不良的药理学作用。

如果需要，上述的口服或非肠道给药的乳剂或溶液可以浓缩的形式包
装在单包装的包，小瓶或其它常规容器中，并可在使用前如现有技术已
知的那样用任何药学上可接受的液体，如盐水，稀释形成可接受的紫杉
烷浓度。

定义：

术语“烃”和“烃基”在本文中是指仅由碳和氢构成的有机化合物或
基团。这些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括为其它脂肪族
或环状的烃所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，
和炔芳基。除非另有指示，这些部分优选含有1到20个碳原子。

“取代的烃基”部分是指被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括
一个碳原子被杂原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤原子取代的部分。
这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，
保护的羟基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，
巯基，缩酮，乙缩醛，酯基和醚基。

术语“杂原子”表示非碳和氢的原子。

“杂取代的甲基”部分是指其中碳原子与至少一个杂原子，可选的与
氢共价键合的甲基基团，杂原子为，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或卤
原子。杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧基，烯氧基，
炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰
胺基，巯基，缩酮，乙缩醛，酯基或醚基部分。

“杂取代的乙酸酯”部分是指其中甲基的碳原子与至少一个杂原子，
可选的与氢共价键合的乙酸酯基团，杂原子为，例如氮，氧，硅，磷，
硼，硫或卤原子。杂原子可反过来被其它原子所取代，形成杂环，烷氧
基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，氧代，酰氧基，硝
基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮，乙缩醛，酯基或醚基部分。

除非另有说明，这里所描述的烷基优选为主链上具有1到8个碳原子，
最多含有20个碳原子的低级烷基。它们可为直链，或支链或环状，包括
甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等。

除非另有说明，这里所描述的烯基优选为主链上具有2到8个碳原子，
最多含有20个碳原子的低级烯基。它们可为直链，或支链或环状，包括
乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基等。

除非另有说明，这里所描述的炔基优选为主链上具有2到8个碳原子，
最多含有20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链，包括乙炔基，
丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等。

术语“芳基”或“芳”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被
取代的碳环芳香基团，优选在环中含有6到12个碳原子的单环或双环基
团，例如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基，或取代的
萘基。苯基和取代的苯基为优选的芳基。

术语“卤素”或“卤”在此单独或作为其它基团的一部分是指氯，
溴，氟和碘。

术语“杂环”或“杂环的”在此单独或作为其它基团的一部分是指
可选被取代的，全部饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香的至
少在一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原子
的基团。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，和
/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的残基相键合。杂
环的例子包括杂芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，
吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多个下面的
基团，烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，烷
氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，硝基，氰基，
巯基，缩酮，乙缩醛，酯基或醚基。

术语“杂芳基”在此单独或作为其它基团的一部分是指可选被取代
的，至少在一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6
个原子的芳香基团。杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫
原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的残基相
键合。杂芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，
吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多个下面的
基团，烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰氧基，
烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，硝基，氰基，
巯基，缩酮，乙缩醛，酯基或醚基。

术语“酰基”在此单独或作为其它基团的一部分是指从有机羧酸的-
COOH基团除去羟基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R¹，R¹O-，
R¹R²N-，或R¹S-，R¹为烃基，杂取代的烃基，或杂环，R²为氢，烃基或
取代的烃基。

术语“酰氧基”在此单独或作为其它基团的一部分是指通过一个氧
连接键(-O-)成键的上述的酰基基团，例如，RC(O)O-其中R如上述的
术语“酰基”中所定义。

除非另有说明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低级烃或取代的烃或
取代的烃基团。

除非另有说明，在此所描述的氨甲酰氧基部分为氨基甲酸的衍生物，
其中氨基上的一个或两个氢可选择的被烃基，取代的烃基或杂环基团所
替代。

术语“氢氧基保护基”和“羟基保护基”是指可保护游离的羟基的基
团，该基团(“保护的羟基”)在反应中将被用到，可不干扰分子的残
余部分而被除去。用于羟基的各种保护基及其合成可在下面书中找到，
“有机合成中的保护基”(″Protective Groups in Organic Synthesis″)
T.W.Greene著，John Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser。
羟基保护基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基甲基，(β-
三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，
叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基羧基，和2，2，2-
三氯乙氧基甲基。

如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；″Et″指乙基；
″Me″指甲基；″Ph″指苯基；″Pr″指丙基；“Bu”指丁基；“Am”指戊基；
“cpro”指环丙基；“iPr”指异丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；
“R”指低级烷基，除非另有定义；“Py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三
乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氢化铝锂；“10-DAB”
指10-去乙酰浆果赤霉素III；“氨基保护基”包括，但不限于氨基甲酸
酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“羟基保护基”
指-OP其中P为羟基保护基团；“PhCO”指苯基羰基；“tBuOCO”和“Boc”
指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基
羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”
指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C₄H₇CO”指丁烯基羰
基；“tC₃H₅CO”指反式-丙烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”
指异丁烯基羰基；“iBuCO”指异丁基羰基；“iBuOCO”指异丁氧基羰
基；“iPrOCO”指异丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”
指正丙基羰基；“ibue”指异丁烯基；“THF”指四氢呋喃；“DMAP”指4-
二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基乙硅烷基锂(Lithium
HexamethylDiSilazanide)。

用下面的实施例举例说明本发明。

实施例1

10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素III

-10℃、氮气氛下，在1.0克(1.84毫摩尔)10-去乙酰基浆果赤霉素III
于50毫升THF中形成的溶液中，经过3分钟加入0.857毫升(2.76毫摩
尔，1.5摩尔当量)N，O-(双)-TES-三氟乙酰胺。随后加入0.062毫升的
0.89M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)的THF
溶液。10分钟后加入0.038毫升(0.92毫摩尔，0.5摩尔当量)甲醇，再过
5分钟后加入4毫升(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)乙酸。将溶液用300
毫升乙酸乙酯稀释，然后用100毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次。将合
并的水相用100毫升乙酸乙酯抽提并将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠
干燥并减压浓缩。向剩余物中加入100毫升己烷并过滤收集固体(1.23
克，101％)。通过将固体溶解在沸腾的乙酸乙酯(20毫升，17毫升/克)中进
行重结晶并冷却至室温获得1.132克(94％)的白色固体，熔点242℃；

[α]_D²⁵-60.4(c0.7，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(p.p.m)：8.10(2H，
d，Jm＝7.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝7.5Hz，
Bzm)，5.64(1H，d，J3＝6.9Hz，H2)，5.26(1H，s，H10)，4.97(1H，dd，J6β＝2.2Hz，
J6α＝9.9Hz，H5)，4.85(1H，dd，J14α＝8.9Hz，J14β＝8.9Hz，H13)，4.30(1H，d，
J20β＝8.5Hz，H20α)，4.23(1H，ddd，J7OH＝4.5Hz，J6α＝6.6Hz，J6β＝11.0Hz，
H7)，4.15(1H，d，J20α＝8.5Hz，H20β)，4.00(1H，d，J2＝6.9Hz，H3)，2.58(1H，
ddd，J7＝6.6Hz，J5＝9.9Hz，J6β＝14.5Hz，H6α)，2.28-2.25(5H，m，4Ac，
H14α，H14β)，2.02(3H，s，18Me)，1.97(1H，d，J7＝4.5Hz，H7OH)，1.78(1H，
ddd，J7＝11.0Hz，J5＝2.2Hz，J6α＝14.5Hz，H6β)，1.68(3H，s，19Me)，1.56(1H，
s，OH1)，1.32(1H，d，J13＝8.8Hz，OH13)，1.18(3H，s，17Me)，1.06(3H，s，
16Me)，0.98(9H，t，JCH₂(TES)＝7.3Hz，CH₃(TES))，0.65(6H，dq，JCH₃(TES)＝
7.3Hz，CH₂(TES)).

10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-丙酰浆果赤霉素III。

在室温及氮气氛下，在1.0克(1.517毫摩尔)的10-三乙基甲硅烷基-
10-去乙酰基浆果赤霉素III和37.0毫克(0.303毫摩尔)的DMAP于20
毫升二氯甲烷中形成的溶液中顺序加入0.920毫升(11.381毫摩尔)的吡
啶和0.329毫升(3.794毫摩尔，2.5摩尔当量)的丙酰氯。将混合物在室
温下搅拌6小时，用350毫升乙酸乙酯稀释并用50毫升10％硫酸铜水溶
液抽提。有机相用50毫升饱和的碳酸氢钠水溶液，50毫升盐水洗涤，硫
酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物溶解在75毫升的乙酸乙酯中，加入100
毫克Norit A，将混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩获得1.13克产物。
由乙酸乙酯/己烷(溶解于6.5毫升回流乙酸乙酯中，然后加入24毫升己
烷，冷却至室温并保持17小时)重结晶获得787毫克(72.5％)的白色结晶
状固体。再次重结晶(将约340毫克产物溶解在2毫升回流乙酸乙酯中，
然后加入10毫升己烷，冷却至室温，并保持17小时)获得181毫克(16.7％)
的白色结晶状固体。重结晶后合并的产率为89.2％。熔点129℃；

                     [α]_D²⁵-47.9(c1.0，CHCl₃)；NMR¹H(CDCl₃，300MHz)δ
(ppm)：8.10(2H，d，Jm＝7.4Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.4Hz，Bzp)，7.48(2H，
dd，Jo＝7.4Hz，Jp＝7.4Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝7.4Hz，H2)，5.47(1H，dd，
J6α＝7.4Hz，J6β＝10.1Hz，H7)，5.28(1H，s，H10)，4.94(1H，d，J6α＝9.4Hz，
H5)，4.80-4.90(1H，m，H13)，4.31(1H，d，J20β＝8.1Hz，H20α)，4.16(1H，d，
J20α＝8.1Hz，H20β)，4.06(1H，d，J2＝7.4Hz，H3)，2.55(1H，ddd，J7＝7.4Hz，J5
＝9.4Hz，J6β＝14.8Hz，H6α)，2.28(3H，s，4Ac)，2.23-2.32(4H，m，7CH2，H14α，
H14β)，2.07(3H，s，18Me)，2.02(1H，d，J13＝4.7Hz，OH13)，1.76-1.87(4H，m，
H6β，19Me)，1.60(1H，s，OH1)，1.17(3H，s，17Me)，1.09(3H，t，J7CH₂＝7.4Hz，
7CH₃)，1.04(3H，s，16Me)，0.96(9H，t，JCH₂(TES)＝8.0Hz，CH₃(TES))，0.52-
0.62(6H，m，CH₂(TES)).

2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基泰
索帝(taxotere).

在-45℃氮气氛下，在493毫克(0.690毫摩尔)10-三乙基甲硅烷基-10-
去乙酰基-7-丙酰基浆果赤霉素III于4毫升无水THF中形成的溶液中加
入0.72毫升(0.72毫摩尔)LiHMDS于THF中形成的1M溶液。0.5小时后，
加入263毫克(0.814毫摩尔)b-内酰胺(如前所述预先干燥的)于2毫升无
水THF中形成的溶液。将该混合物温热至0℃，2小时后，加入0.5毫升碳
酸氢钠饱和水溶液，将该混合物用50毫升乙酸乙酯稀释并用5毫升盐水
洗涤2次。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩获得742毫克(104％)的淡
黄色的固体。将固体溶解在12毫升的1∶5的乙酸乙酯和己烷混合物中在
回流温度下进行重结晶然后冷却至室温获得627毫克(88％)的白色结晶状
固体。蒸发母液获得96毫克产物，将该产物如上所述由2毫升1∶5的乙
酸乙酯和己烷混合物中重结晶再获得46毫克(6％)的白色结晶状固体。重
结晶后总产率为94％。母液蒸发获得的46毫克产物通过硅胶柱层析纯化
再获得20毫克(3％)产物。熔点为207-209℃；[α]_D²⁵-30.0(c5.0，甲醇)；

                                             [a]_D²⁵-30.0(c
5.0，甲醇)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)d(ppm)：8.09-8.11(m，2H)，7.58-7.61
(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.39(d，J＝0.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，
6.26(d，J＝3.2Hz)，6.14(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，5.71(d，J＝6.8Hz，1H)，5.47
(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，5.30-5.36(m，2H)，5.28(s，1H)，4.95(d，J＝7.6Hz，
1H)，4.76(s，1H)，4.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4，19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(d，J＝6.8
Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.55(ddd，J＝17.2，9.6，7.6，1H)，2.50(s，3H)，2.20-2.40
(m，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.84(ddd，J＝14.8，10.8，2Hz)，
1.80(s，3H)，1.67(s，1H)，1.39(s，9H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H)，
1.74(s，3H)，1.09(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93-0.99(m，9H)，0.50-0.65(m，6H).

3’-去苯基-3’-(2-呋喃基)-7-丙酰基泰索帝(taxotere).(1393)

在0℃下，在206毫克(0.199毫摩尔)2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-呋
喃基)-10-三乙基甲硅烷基-7-丙酰基紫杉醇(taxotere)于1.7毫升吡啶
和5.4毫升乙腈中形成的溶液中加入0.80毫升(2.0毫摩尔)49％HF水溶
液。将混合物温热至室温14小时，然后用20毫升乙酸乙酯稀释并用2毫
升饱和的碳酸氢钠水溶液和8毫升盐水洗涤3次。将有机相用硫酸钠干
燥并减压浓缩获得170毫克(100％)的白色固体。将粗产品用2毫升溶剂
(CH₂Cl₂∶己烷＝1∶1.7)结晶获得155毫克(90.5％)的白色结晶。在减压条件
下浓缩母液获得15毫克产物，该产物用0.2毫升1∶1.7的二氯甲烷和己
烷混合物进行重结晶再获得11毫克(7.5％)的白色结晶。重结晶的总产率
为98％。熔点为150-152℃；[α]_D²⁵-27.0(c5.0，甲醇)；

                                   [a]_D²⁵-27.0(c5.0，甲醇)；分析
计算值C₄₄H₅₅NO₁₆·0.5H₂O：C，61.18；H，6.48.实测值：C，61.40；H，6.65.¹H
NMR(CDCl₃，500MHz)d(ppm)：8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.5，7.5
Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，7.5Hz 2H)，7.41(d，J＝1.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.0，
2.0Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz)，6.22(dd，J＝9.5，9.5Hz，1H)，5.69(d，J＝7.0
Hz，1H)，5.49(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，5.35(d，J＝9.5Hz，1H)，5.33(d，J＝1.5
Hz，1H)，5.25(d，J＝9.5Hz，1H)，4.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.71(dd，J＝5.5，2.0
Hz，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4，21(d，J＝8.5Hz，1H)，4.01(d，J＝6.5Hz，1H)，
3.97(d，J＝1.5Hz，1H)，3.30(d，J＝5.5Hz，1H)，2.54(ddd，J＝16.5，9.5，7.0，
1H)，2.41(s，3H)，2.37(dd，J＝15.0，9.0Hz，1H)，2.30(dd，J＝17.5，9.5Hz，1H)，
2.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.93(ddd，J＝14.5，11.0，2.5Hz)，1.85(s，
3H)，1.64(s，1H)，1.36(s，9H)，1.23(s，3H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例2

除使用其他被适当地保护的β-内酰胺代替实施例1的β-内酰胺外，重
复实施例1所述的步骤，制备具有结构式(13)的系列化合物，其中取代基
如下表所示。

实施例3

按照实施例1所述的方法及其他方法，可制备下列具有结构式14的特
定的紫杉烷，其中R₇如前限定，包括其中R₇是R_7aCOO-和R_7a为(i)取代的或
未取代的C₂到C₈烷基(直链，支链或环状)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己
基；(ii)取代或未取代的C₂到C₈链烯基(直链，支链或环状)，如乙烯基，丙
烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C₂到C₈炔基(直链
或支链)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代
的苯基，或(v)取代或未取代的杂环基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代
基可为烃基或含有杂原子的取代基，其中取代基选自杂环基，烷氧基，
烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，
氨基，酰氨基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但不包括含磷的
基团。

实施例4 

按照实施例1所述的方法及其他方法，可制备下列具有结构式15的特
定的紫杉烷，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R₁₀为
羟基，R₇如前定义，包括R₇为R_7aCOO-，以及R_7a为(i)取代或未取代的，优选
未取代的C₂到C₈烷基(直链，支链或环状)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己
基；(ii)取代或未取代的，优选未取代的C₂到C₈链烯基(直链，支链或环状)，
如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，优选
未取代的C₂到C₈炔基(直链或支链)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或
己炔基；(iv)取代或未取代的，优选未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，
优选未取代的杂芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。

在“A”系列化合物中，X₁₀为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代
或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀为取代或未取代的呋喃基，噻吩基，
吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R₇和R₁₀各具有β立体化学构型。

在“B”系列化合物中，X₁₀和R_2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋
喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取代或
未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇和R₁₀各具有β立体
化学构型。

在“C”系列化合物中，X₁₀和R_9a为定义如上的基团。优选地，杂环基为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋
喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_9a优选地为取代或
未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇，R₉和R₁₀各具有β立
体化学构型。

在“D”和“E”系列化合物中，X₁₀为定义如上的基团。优选地，杂环
基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代
的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R₇，R₉(仅系列
D)和R₁₀各具有β立体化学构型。

在“F”系列化合物中，X₁₀，R_2a和R_9a为定义如上的基团。优选地，杂环
基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代
的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取
代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇，R₉和R₁₀各具
有β立体化学构型。

在“G”系列化合物中，X₁₀和R_2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋
喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取代或
未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇，R₉和R₁₀各具有β立
体化学构型。

在“H”系列化合物中，X₁₀为定义如上的基团。优选地，杂环基为取代
或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋喃基，
噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取代或未取
代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇和R₁₀各具有β立体化学
构型。

在“I”系列化合物中，X₁₀和R_2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋
喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取代或
未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇和R₁₀各具有β立体
化学构型。

在“J”系列化合物中，X₁₀和R_2a为定义如上的基团。优选地，杂环基为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取代的呋
喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为取代或
未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇，R₉和R₁₀各具有β立
体化学构型。

在“K”系列化合物中，X₁₀，R_2a和R_9a为定义如上的基团。优选地，杂
环基为取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X₁₀优选地为取代或未取
代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基(例如叔丁基)，R_2a优选地为
取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低级烷基，R₇，R₉和R₁₀各
具有β立体化学构型。

X₃，X₅，R₂，R₉和R₁₀的取代基可以是含选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔
氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，
缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但不含含磷基的取代基的烃基或任何杂原
子。