胞苷5’磷酸二钠的溶析结晶方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201210498925.4	申请日：	2012.11.29
公开号：	CN102952167A	公开日：	2013.03.06
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07H 19/10申请公布日:20130306\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07H 19/10申请日:20121129\|\|\|公开
IPC分类号：	C07H19/10; C07H1/06	主分类号：	C07H19/10
申请人：	南京工业大学
发明人：	应汉杰; 俞金; 吴菁岚; 陈勇; 陈晓春; 谢婧婧
地址：	210009 江苏省南京市新模范马路5号
优先权：
专利代理机构：	南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204	代理人：	肖明芳
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内容摘要

本发明公开了一种胞苷5’-磷酸二钠的溶析结晶方法，在pH值为7.0~9.0和浓度为10~300g/L的胞苷5’-磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5’-磷酸二钠水溶液0.5~3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在10~40℃，搅拌速度控制在50~230rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5’-磷酸二钠盐晶体。本发明的方法，最终产品质量明显改善，结晶产品收率稳定提高，且通过改变结晶搅拌速度或温度可以控制晶体颗粒大小，操作简单重复性好，适合胞苷5’-磷酸二钠工业化生产。

权利要求书

权利要求书一种胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，在pH值为7.0~9.0和浓度为10~300g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5’‑磷酸二钠水溶液0.5~3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在10~40℃，搅拌速度控制在50~250rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5’‑磷酸二钠盐晶体。根据权利要求1所述的胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，加入有机溶剂的体积为胞苷5’‑磷酸二钠水溶液体积的0.9~2.5倍。根据权利要求1或2所述的胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。根据权利要求1所述的胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，结晶温度为20~40℃。根据权利要求1所述的胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，搅拌速度控制在80~250rmp。

说明书

说明书胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法
技术领域
本发明属于生物制品加工领域，具体涉及胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法。
背景技术
胞苷5’‑磷酸二钠(5’Cytidine Monophosphate Disodium Salt,5’‑CMPNa2)化学式是C9H12N3Na2O8P。分子量367.16，呈无色至白色结晶或白色结晶性粉末，化学结构式如下。

胞苷5'‑磷酸二钠有特殊味道，熔点为300°C。溶于水，在水溶液中稳定。在有机溶剂中溶解度小，几乎不溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。0.01mol/L盐酸溶液的最大吸收光谱为279nm±2nm。
胞苷5'‑磷酸二钠盐可以作为调味剂味精与5’‑鸟苷酸二钠盐一起使用，作为食品添加剂。胞苷5’‑磷酸二钠不仅可以与其它核苷酸搭配使用作为营养补充剂、营养食品添加剂或化妆品，它更可以作为中间体来制备胞二磷胆碱、阿糖胞苷、胞苷三磷酸等生物药物。国内对该类生物制品的需求比较大，但由于其起始生产原料胞苷5'‑磷酸比较缺乏，每年需要大批从国外进口。
目前国内生产胞苷5’‑磷酸二钠基本为无定形体，结晶产品的粒度分布以及晶习质量较差，例如产品流动性差、比重小，无定形产品含水量较低，且不稳定，给后续的储存、运输和使用带来不便。国内目前对胞苷5'‑磷酸二钠盐结晶过程相关研究甚少，并且没有相关的文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，采用溶析结晶技术，改善国内生产胞苷5’‑磷酸二钠粒度分布以及晶习质量较差，产品分散性、流动性差、比重小，给后续的储存、运输和使用带来不便。
为解决上述技术问题，本发明所采用的思路是：使用有机溶剂作为反溶剂，通过控制温度和有机溶剂加入量，稳定提高胞苷5’‑磷酸二钠结晶产品和收率。
具体技术方案如下：
一种胞苷5’‑磷酸二钠的溶析结晶方法，在pH值为7.0~9.0和浓度为10~300g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5’‑磷酸二钠水溶液0.5~3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在10~40℃，搅拌速度控制在50~250rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5’‑磷酸二钠盐晶体。
其中，加入有机溶剂的体积优选为胞苷5’‑磷酸二钠水溶液体积的0.9~2.5倍。
其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。
其中，结晶温度优选为20~40℃。
其中，搅拌速度优选控制在80~250rmp。
有益效果：本发明具有如下优点：
1、本发明对结晶产品质量和收率比常规结晶工艺具有明显提高，结晶产品收率稳定在96%，产品纯度达到99%以上。
2、采用合适的有机溶剂作为反溶剂，可以确保结晶最终产品微生物指标要求，并且得到的胞苷5’‑磷酸二钠具有颗粒大小均匀，呈流沙状，光泽度好，收率高，易抽滤的优点。
3、本发明的结晶体系和制备方法操作时间短，生产过程在常温下进行，无需特殊的加热和冷却装置，节约成本资金，更易于操作控制，重复性好。
4、本工艺可以通过改变结晶搅拌速度或温度控制颗粒大小，操作简单，适合胞苷5’‑磷酸二钠工业化生产。
附图说明
图1为本发明采用甲醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。
图2为本发明采用乙醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。
图3为本发明采用丙酮作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。
图4为本发明采用3种不同有机溶剂进行溶析结晶后所得晶体粉末衍射图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
将浓度为10g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液10L，pH7.9，水浴控制在20℃，150rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇29L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为95.1%，纯度为99.1%。
实施例2：
将浓度为100g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液6L，pH7.0，水浴控制在10℃，250rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂甲醇14L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为96.2%，纯度为99.3%。
实施例3：
将浓度为180g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液2L，pH8.0，水浴控制在30℃，200rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇4.4L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为95.7%，纯度为99.5%。
实施例4：
将浓度为250g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液100L，pH7.6，水浴控制在35℃，230rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂丙酮210L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为96.3%，纯度为99.3%。
实施例5：
将浓度为300g/L的胞苷5’‑磷酸二钠水溶液150L，pH7.0，水浴控制在40℃，200rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇280L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为95.8%，纯度为99.3%。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 102952167 A (43)申请公布日 2013.03.06 C N 1 0 2 9 5 2 1 6 7 A *CN102952167A* (21)申请号 201210498925.4 (22)申请日 2012.11.29 C07H 19/10(2006.01) C07H 1/06(2006.01) (71)申请人南京工业大学地址 210009 江苏省南京市新模范马路5号 (72)发明人应汉杰俞金吴菁岚陈勇陈晓春谢婧婧 (74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人肖明芳 (54) 发明名称胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法。

2、 (57) 摘要本发明公开了一种胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，在pH值为7.09.0和浓度为10300g/ L的胞苷5-磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5-磷酸二钠水溶液0.53.0倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在1040，搅拌速度控制在 50230rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5-磷酸二钠盐晶体。本发明的方法，最终产品质量明显改善，结晶产品收率稳定提高，且通过改变结晶搅拌速度或温度可以控制晶体颗粒大小，操作简单重复性好，适合胞苷5-磷酸二钠工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页说明书3页附图2页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。

3、 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页附图 2 页 1/1页 2 1.一种胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，在pH值为7.09.0和浓度为 10300g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5-磷酸二钠水溶液0.53.0 倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在1040，搅拌速度控制在50250rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5-磷酸二钠盐晶体。 2.根据权利要求1所述的胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，加入有机溶剂的体积为胞苷5-磷酸二钠水溶液体积的0.92.5倍。 3.根据权利要求1或2所述的胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，。

4、其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。 4.根据权利要求1所述的胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，结晶温度为2040。 5.根据权利要求1所述的胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，搅拌速度控制在80250rmp。权利要求书CN 102952167 A 1/3页 3 胞苷 5 - 磷酸二钠的溶析结晶方法技术领域 0001 本发明属于生物制品加工领域，具体涉及胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法。背景技术 0002 胞苷5-磷酸二钠(5Cytidine Monophosphate Disodium Salt,5-CMPNa 2 )化。

5、学式是C 9 H 12 N 3 Na 2 O 8 P。分子量367.16，呈无色至白色结晶或白色结晶性粉末，化学结构式如下。 0003 0004 胞苷5-磷酸二钠有特殊味道，熔点为300 C。溶于水，在水溶液中稳定。在有机溶剂中溶解度小，几乎不溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。0.01mol/L盐酸溶液的最大吸收光谱为279nm2nm。 0005 胞苷5-磷酸二钠盐可以作为调味剂味精与5-鸟苷酸二钠盐一起使用，作为食品添加剂。胞苷5-磷酸二钠不仅可以与其它核苷酸搭配使用作为营养补充剂、营养食品添加剂或化妆品，它更可以作为中间体来制备胞二磷胆碱、阿糖胞苷、胞苷三磷酸等生物药物。国内对该类生。

6、物制品的需求比较大，但由于其起始生产原料胞苷5-磷酸比较缺乏，每年需要大批从国外进口。 0006 目前国内生产胞苷5-磷酸二钠基本为无定形体，结晶产品的粒度分布以及晶习质量较差，例如产品流动性差、比重小，无定形产品含水量较低，且不稳定，给后续的储存、运输和使用带来不便。国内目前对胞苷5-磷酸二钠盐结晶过程相关研究甚少，并且没有相关的文献报道。发明内容 0007 本发明所要解决的技术问题是提供一种胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，采用溶析结晶技术，改善国内生产胞苷5-磷酸二钠粒度分布以及晶习质量较差，产品分散性、流动性差、比重小，给后续的储存、运输和使用带来不便。 0008 为解决上。

7、述技术问题，本发明所采用的思路是：使用有机溶剂作为反溶剂，通过控制温度和有机溶剂加入量，稳定提高胞苷5-磷酸二钠结晶产品和收率。 0009 具体技术方案如下： 0010 一种胞苷5-磷酸二钠的溶析结晶方法，在pH值为7.09.0和浓度为10300g/ L的胞苷5-磷酸二钠水溶液中，加入体积为胞苷5-磷酸二钠水溶液0.53.0倍的有机溶剂作为反溶剂，温度在1040，搅拌速度控制在50250rmp，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得胞苷5-磷酸二钠盐晶体。说明书CN 102952167 A 2/3页 4 0011 其中，加入有机溶剂的体积优选为胞苷5-磷酸二钠水溶液体积的0.9。

8、2.5倍。 0012 其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。 0013 其中，结晶温度优选为2040。 0014 其中，搅拌速度优选控制在80250rmp。 0015 有益效果：本发明具有如下优点： 0016 1、本发明对结晶产品质量和收率比常规结晶工艺具有明显提高，结晶产品收率稳定在96%，产品纯度达到99%以上。 0017 2、采用合适的有机溶剂作为反溶剂，可以确保结晶最终产品微生物指标要求，并且得到的胞苷5-磷酸二钠具有颗粒大小均匀，呈流沙状，光泽度好，收率高，易抽滤的优点。 0018 3、本发明的结晶体系和制备方法操作时间短，生产过程在常温下进行，无需。

9、特殊的加热和冷却装置，节约成本资金，更易于操作控制，重复性好。 0019 4、本工艺可以通过改变结晶搅拌速度或温度控制颗粒大小，操作简单，适合胞苷 5-磷酸二钠工业化生产。附图说明 0020 图1为本发明采用甲醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。 0021 图2为本发明采用乙醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。 0022 图3为本发明采用丙酮作为反溶剂进行溶析结晶后所得的颗粒照片。 0023 图4为本发明采用3种不同有机溶剂进行溶析结晶后所得晶体粉末衍射图谱。具体实施方式 0024 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用。

10、于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。 0025 实施例1： 0026 将浓度为10g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液10L，pH7.9，水浴控制在20，150rpm 的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇29L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45条件下真空干燥。结晶收率为95.1%，纯度为 99.1%。 0027 实施例2： 0028 将浓度为100g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液6L，pH7.0，水浴控制在10，250rpm 的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂甲醇14L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体。

11、，置于烘箱内45条件下真空干燥。结晶收率为96.2%，纯度为99.3%。 0029 实施例3： 0030 将浓度为180g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液2L，pH8.0，水浴控制在30，200rpm 的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇4.4L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45条件下真空干燥。结晶收率为95.7%，纯度为 99.5%。说明书CN 102952167 A 3/3页 5 0031 实施例4： 0032 将浓度为250g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液100L，pH7.6，水浴控制在35， 230rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂丙酮。

12、210L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45条件下真空干燥。结晶收率为96.3%，纯度为99.3%。 0033 实施例5： 0034 将浓度为300g/L的胞苷5-磷酸二钠水溶液150L，pH7.0，水浴控制在40， 200rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇280L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45条件下真空干燥。结晶收率为95.8%，纯度为99.3%。说明书CN 102952167 A 1/2页 6 图1 图2 说明书附图CN 102952167 A 2/2页 7 图3 图4 说明书附图CN 102952167 A 。

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