作为苯并二氮杂受体位的兴奋剂和拮抗药的5-杂芳基吲哚衍生物 本发明涉及吲哚衍生物，用来制备它们的中间体，包含它们的药物组合物，以及其医药应用。本发明中的活性化合物是对苯并二氮杂受体的有效的兴奋剂和拮抗药。苯并二氮杂受体的兴奋剂和拮抗药可用来治疗、预防和诊断焦虑、记忆丧失、失眠或癫痫。本发明中的化合物也可以用来治疗对苯并二氮杂药物的过量使用。
苯并二氮杂受体的配位体用来治疗焦虑和其它紊乱在“NewTrends in Benzodiazepine Research”，24，Drugs of Today，649-663(1988)中已经讨论过。
1992年8月19日公开的欧洲专利公开书EP.499,527中提到β-咔啉衍生物，它们对苯并二氮杂受体具有亲和性，因而是治疗衰退性中枢神经系统紊乱(如阿耳茨海默氏症)的有效药剂。
1993年9月7日授权的USP.5,243,049中提到吡咯并喹啉衍生物是γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗药。声称这些吡咯并喹啉衍生物可用来治疗焦虑、失眠、癫痫并能增强记忆力。
在J.Med.Chem.，35，4105-4117(1992)中已描述过用一系列的平面二氮吲哚、苯增环的吡啶并吲哚和吲哚并吡啶并咪唑作为分子探针来进行苯并二氮杂受体的分子识别因子的鉴定。
1993年11月25日公开的国际专利申请WO93/23396提到采用稠合咪唑和三唑衍生物作为5-HT1受体兴奋剂来治疗偏头痛和其它紊乱。
本发明涉及具有以下结构式的化合物：
其中X和Y独立地为碳和氮；
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、-(CH2)n-(C4-C7)环烷基、-(CH2)nCHO、-(CH2)nC02R7、-(CH2)nCONR7R8、3-琥珀酰胺、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环；其中所说的不饱和杂环和所说的(C1-C3)烷基-不饱和杂环中的不饱和杂环部分独立地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，5-噻二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基；其中所说的苯并稠合杂环和所说的(C1-C3)烷基-苯并稠合杂环中的苯并稠合杂环部分独立地选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基和苯并噁嗪基；其中所说的不饱和杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环中的每一种可以任意性地在1个或多个环碳原子上被0～3个取代基取代，所说的取代基独立地选自溴、氯、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)硫代烷基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C5)二烷基氨基、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基和甲酰基；其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；
R3，R4，R5和R6独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、-CN、-CHO、CO2R9、-NO2、-CONR9R10、-(CH2)pOH、-(CH2)pOR9、-(CH2)pNR9R10和卤素(例如，氟、氯、溴或碘)，其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；R7，R8，R9和R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环；其中所说的不饱和杂环和所说的(C1-C3)烷基-不饱和杂环中的不饱和杂环部分独立地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，5-噻二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基；其中所说的苯并稠合杂环和所说的(C1-C3)烷基-苯并稠合杂环中的苯并稠合杂环部分独立地选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基和苯并噁嗪基；其中所说的不饱和杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环中的每一种可以任意性地在1个或多个环碳原子上被0～3个取代基取代，所说的取代基独立地选自溴、氯、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)硫代烷基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C5)二烷基氨基、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基和甲酰基；其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；
n是0，1，2或3；
p是0，1或2；
以及其药物上可接受的盐。
本发明还涉及结构式I化合物的药物上可接受的酸和碱加合盐。用来制备药物上可接受的本发明的碱性化合物的酸加合盐的酸是可形成无毒的酸加合盐的那些酸，即含药物上可接受的阴离子的盐，如盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和pamoate[即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。
本身显酸性的那些结构式I化合物(例如，R2含一个羧酸根)可与药物上可接受的阳离子形成碱性盐。在制备本发明中的药物上可接受的碱性盐时用作试剂的化学碱是可与这里所描述的结构式I的酸性化合物形成无毒的碱性盐的那些碱。这些无毒的碱性盐包括从药学上可接受的诸如钠、钾、钙和镁之类的碱金属和碱土金属阳离子衍生而来的盐。
本发明的优选化合物是具有结构式I的化合物，其中X是碳，Y是碳，R1是氢。
本发明的特别优选的化合物是具有结构式I所示结构的化合物，其中R3，R5和R6是氢。
具体的本发明特别优选的化合物是指下列化合物：5-氰基-1-(吲哚-5-基)苯并咪唑；5-氰基-1-(3-甲酰吲哚-5-基)苯并咪唑；1-(吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；5-氰基-1-(3-(环己烯-1-基)吲哚-5-基)苯并咪唑；1-(3-甲酰吲哚-5-基)-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑；1-(3-(环己烯-1-基)吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；和1-(3-苯甲酰基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；以及上述化合物的药学上可接受的盐。
其它具有结构式I的化合物包括以下化合物：5-乙基-1-(3-吲哚-5-基)苯并咪唑；5-乙基-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-乙基-1-(3-乙基吲哚-5-基)苯并咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-乙基苯并咪唑；5-甲基-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；1-(3-乙基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；1-(3-异丙基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；1-(3-环戊基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑；1-(吲哚-5-基)-5-甲氧基苯并咪唑；1-(3-甲基吲哚-5-基)-5-甲氧基苯并咪唑；1-(3-乙基吲哚-5-基)-5-甲氧基苯并咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-甲氧基苯并咪唑；5-氯-1-(吲哚-5-基)苯并咪唑；5-氯-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-氯-1-(3-乙基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-氯-1-(3-环己基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲基-1-(3-甲基吲哚-5-基)吡啶并[4，5-b]咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-甲基吡啶并[4，5-b]咪唑；5-甲酰氨基-1-(吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰氨基-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰氨基-1-(3-乙基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰氨基-1-(3-环己基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰基-1-(吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰基-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰基-1-(3-乙基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-甲酰基-1-(3-环己基吲哚-5-基)苯并咪唑；1-(吲哚-5-基)-5-苯基乙基苯并咪唑；1-(3-甲基吲哚-5-基)-5-苯基乙基苯并咪唑；1-(3-乙基吲哚-5-基)-5-苯基乙基苯并咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-苯基乙基苯并咪唑；1-(吲哚-5-基)-5-甲氧基甲基苯并咪唑；1-(3-甲基吲哚-5-基)-5-甲氧基甲基苯并咪唑；1-(3-乙基吲哚-5-基)-5-甲氧基甲基苯并咪唑；1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-甲氧基甲基苯并咪唑；5-二甲基氨基甲基-1-(吲哚-5-基)苯并咪唑；5-二甲基氨基甲基-1-(3-甲基吲哚-5-基)苯并咪唑；5-二甲基氨基甲基-1-(3-乙基吲哚-5-基)苯并咪唑；和5-二甲基氨基甲基-1-(3-环己基吲哚-5-基)苯并咪唑。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物(优选是人)的选自焦虑、受惊、失眠、癫痫、记忆丧失、惊厥以及药物滥用的症状或紊乱的方法，包括对所说的需要进行这种治疗或预防的哺乳动物施用一定量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，它们能够有效治疗或预防此类症状或紊乱。
本发明还涉及一种用来治疗或预防哺乳动物(优选是人)的选自焦虑、受惊、失眠、癫痫、记忆丧失、惊厥以及药物滥用的症状或紊乱的药物组合物，包括一定量的能有效治疗或预防此类症状或紊乱的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防因哺乳动物(优选是人)的苯并二氮杂受体神经传递的增加或减少而引起的症状或紊乱的方法，包括对所说的需要进行这种治疗或预防的哺乳动物施用一定量的具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，它们能够有效治疗或预防此类症状或紊乱。
本发明还涉及一种用来治疗或预防因哺乳动物(优选是人)的苯并二氮杂受体神经传递的增加或减少而引起的症状或紊乱的药物组合物，包括一定量的具有结构式I的化合物或其药物上可接受的盐，它们能够有效治疗或预防此类症状或紊乱，以及一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种拮抗或刺激哺乳动物(优选是人)的苯并二氮杂受体的方法，包括对所说的哺乳动物施用拮抗或刺激苯并二氮杂受体所需量的具有结构式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种拮抗或刺激哺乳动物(优选是人)的苯并二氮杂受体的药物组合物，包括对所说的哺乳动物施用拮抗或刺激苯并二氮杂受体所需量的具有结构式I的化合物或其药物上可接受的盐以及一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物(优选是人)的选自焦虑、受惊、失眠、癫痫、记忆丧失、惊厥以及药物滥用的症状或紊乱的方法，包括对所说的哺乳动物施用拮抗或刺激苯并二氮杂受体所需量的具有结构式I的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种治疗或预防哺乳动物(优选是人)的选自焦虑、受惊、失眠、癫痫、记忆丧失、惊厥以及药物滥用的症状或紊乱的药物组合物，包括对所说的哺乳动物施用拮抗或刺激苯并二氮杂受体所需量的具有结构式I的化合物或其药物上可接受的盐以及一种药物上可接受的载体。
本发明也涉及一种具有以下结构式的化合物：
其中X和Y独立地为碳和氮；
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、-(CH2)n-(C4-C7)环烷基、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCO2R7、-(CH2)nCONR7R8、3-琥珀酰胺、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环；其中所说的不饱和杂环和所说的(C1-C3)烷基-不饱和杂环中的不饱和杂环部分独立地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，5-噻二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基；其中所说的苯并稠合杂环和所说的(C1-C3)烷基-苯并稠合杂环中的苯并稠合杂环部分独立地选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基和苯并噁嗪基；其中所说的不饱和杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环中的每一种可以任意性地在1个或多个环碳原子上被0～3个取代基取代，所说的取代基独立地选自溴、氯、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)硫代烷基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C5)二烷基氨基、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基和甲酰基；其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；
R3，R4，R5和R6独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、-CN、-CHO、CO2R9、-NO2、-CONR9R10、-(CH2)pOH、-(CH2)pOR9、-(CH2)pNR9R10和卤素(例如，氟、氯、溴或碘)，其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；R7，R8，R9和R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环；其中所说的不饱和杂环和所说的(C1-C3)烷基-不饱和杂环中的不饱和杂环部分独立地选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，5-噻二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基和1，2，6-噁噻嗪基；其中所说的苯并稠合杂环和所说的(C1-C3)烷基-苯并稠合杂环中的苯并稠合杂环部分独立地选自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基和苯并噁嗪基；其中所说的不饱和杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环中的每一种可以任意性地在1个或多个环碳原子上被0～3个取代基取代，所说的取代基独立地选自溴、氯、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)硫代烷基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C5)二烷基氨基、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基和甲酰基；其中所说的芳基和所说的(C1-C3)烷基芳基中的芳基部分独立地选自苯基和取代苯基，其中所说的取代苯基可被1～3个取代基取代，取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、甲酰氨基、硝基，和(C1-C4)烷氧基；
n是0，1，2或3；
p是0，1或2。
具有结构式III的化合物用作在制备结构式I的化合物时的中间体。
除非另有说明，这里所说的烷基以及这里所说的其它基团(如烷氧基)中的烷基部分可以是线性的或支化的，也可以是环状的(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或是线性的或支化的并含环状基团。
结构式I的化合物可根据方案1中的方法来制备。反应方案及后面的讨论中，除非另有说明，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X和Y的定义与上述结构式I的化合物中的相同。
方案1
方案1(续)
具有结构式III所示结构的化合物可由具有结构式IV所示结构的化合物和V所示结构的化合物于一种惰性溶剂中在酸性、中性或碱性条件下反应来制备，其中LG是一个比如，诸如氟、氯、溴、碘、甲硫基(SCH3)、甲基磺酰基(SO2CH3)、苯硫基(SPh)或苯磺酰基(SO2Ph)之类的离去基团。优选是碱性条件。适宜的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、三烷基胺(如三乙胺)、钠和氢化钠。三乙胺是优选的碱。适宜的溶剂包括C1-C4的醇、二噁烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。反应通常在约25℃～约154℃的温度下进行，优选是约70℃～约80℃。
具有结构式II所示结构的化合物可由具有结构式III所示结构的化合物在一种惰性溶剂中还原来制备。还原反应由过渡金属或其它金属还原剂来中介进行。在用过渡金属来中介还原的同时，还用一种氢源。适宜的过渡金属包括钯/C、氢氧化钯/C、和氧化铂。优选是钯/C。适宜的氢源包括氢气、甲酸铵和甲酸。在约1～3个大气压下的氢气是优选的氢源。3个大气压的 氢气是优选的。适宜的溶剂包括C1-C4的醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。乙醇是优选的溶剂。其它金属还原剂包括在盐酸水溶液中的硫酸亚铁(FeSO4)和金属锌(Zn)。其中优选是硫酸亚铁。当用硫酸亚铁作还原剂时，适宜的溶剂包括与乙醇混合的氢氧化铵和浓盐酸溶液。(混合了乙醇的)氢氧化铵水溶液是优选的溶剂。以上所有的还原反应通常在约25℃～约100℃的温度下进行，优选是约25～约50℃。结构式II的化合物无需提纯就可直接从还原反应中使用。
具有结构式I所示结构的化合物可由具有结构式II所示结构的化合物与一种甲酸合成纤维(synthon)在中性或酸性条件下于一种惰性溶剂中反应来制备。甲酸合成纤维指的是任何与甲酸等同的并能与亲核试剂反应得到甲酰残基的分子。适宜的甲酸合成纤维包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛、原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙基酯、乙氧基亚甲基丙二腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯。乙氧基亚甲基丙二腈为优选的甲酸合成纤维。尽管中性条件是优选的，适宜的酸性催化剂仍然可以加速反应。适宜的酸性催化剂包括对-甲苯磺酸、盐酸和乙酸。适宜的溶剂包括C1-C4的醇、二噁烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷。2-丙醇是优选的溶剂。反应通常在约25℃～约154℃的温度下进行，优选约75℃～约85℃。
通过使用本技术领域中的熟练人员已知的方法，其中R2是H的结构式I化合物可进一步改性形成具有结构式I所示结构的其它化合物(其中R2如结构式I中所描述的那样)。例如，用一种碱(优选为一种卤化烷基镁)在约0℃～约80℃的温度下于一种惰性溶剂中(优选为苯)中处理其中R2是H的结构式I化合物，生成一种碱性吲哚碱。所生成的吲哚盐，在约0℃～约80℃的温度下，在一种惰性溶剂(优选苯)中，与亲电子试剂(如烷基卤化物、迈克尔受体、胩、酮、醛、酰氯、酐)在吲哚环的C3位上反应，得到其中R2是(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基-芳基、-(CH2)n-(C4-C7)环烷基、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCO2R7、-(CH2)nCONR7R8、3-琥珀酰氨基、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环的结构式I化合物。或者其中R1或R2是H的结构式I化合物在中性或酸性条件下可与亲电子试剂反应，得到其中R1或R2可独立是(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C3)烷基-芳基、-(CH2)n-(C4-C7)环烷基、-(CH2)nCHO、-(CH2)nCO2R7、-(CH2)nCONR7R8、3-琥珀酰氨基、不饱和的杂环、苯并稠合杂环、(C1-C3)烷基-不饱和杂环和(C1-C3)烷基苯并稠合杂环的结构式I化合物。进行这些反应的操作程序与条件对于本技术领域熟练人员来说是已知的，比如，“Properties and Reactions ofIndoles，Isoindoles，and Their Hydrogenated Derivatives，”W.A.Reimers，在“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”(A.Weissberger andE.C.Taylor，editors)，Vol.25，Part I(W.J.Houlihan，editor)，Wiley-Interscience，New York(1972)，pp70-134，全部引入作为参考。
具有结构式IV和结构式V的化合物或者可以从商业途径中得到或对于本技术领域中的熟练人员来说是已知的。
除非另有说明，每一个上述反应的压力不是关键。通常，反应在约1～约3个大气压下进行，优选为常压(约1个大气压)。
结构式I的碱性化合物可与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。虽然这些盐对于哺乳动物施用必须是药物上可接受的，实际当中常希望先将结构式I的化合物从反应混合物中作为一种药物上不可接受的盐分离出来，然后用碱试剂处理转变成游离的碱性化合物，接着将这种游离的碱性化合物转变成药物上可接受的酸加合盐。本发明中的碱性化合物的酸加合盐很容易通过用基本上等当量的所选用的无机酸或有机酸在一种含水溶剂介质中或在一种适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理该碱性化合物来制备。小心蒸去溶剂，就可得到所需的固体盐。
结构式I的酸性化合物可以与不同的无机和有机碱形成多种不同的盐。这些盐都可用本技术领域中普通人员众所周知的常规技术来制备。一般，这些盐很容易用一种含有所需要的药物上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得到的溶液(优选地在减压下)蒸发至干燥来制备。另外，也可以通过让酸性化合物的低级链烷醇溶液与需要的碱金属醇盐混合，然后采用与上述相同的方法将所得的溶液蒸发至干燥来制备。在两者情况中的任何一种情况下，优选使用化学计量用量的试剂，以便确保反应进行完全并得到所需最终产物的最高产物收率。
因此，结构式I的化合物和其药物上可接受的盐(以下称为“本发明的活性化合物”)是有用的精神治疗药且对中枢神经系统中的苯并二氮杂受体有很高的亲和性。本发明的活性化合物是兴奋剂、局部兴奋剂、拮抗药、局部拮抗药或苯并二氮杂受体的反拮抗药。作为兴奋剂的本发明的活性化合物可以用来治疗焦虑和衰退性神经系统紊乱(如阿耳次海默氏症)。作为拮抗药的本发明的活性化合物可以用作抗惊厥药和用来治疗或预防癫痫或记忆丧失。用作局部拮抗药或反拮抗药的本发明的活性化合物也可以用来增强记忆力。
这些化合物对苯并二氮杂受体的亲和性可在体外受体结合分析法中测量，如P.Supavilai和M.Karobath在Eur.J.Pharm.，Vol.70，183(1981)中所描述的那样。
根据下面的方法，可以采用另一种体外受体结合分析法，豚鼠的小脑作为受体源和以[3H]氟硝安定作为放射性配体。上述两种结合分析法中的任何一种都可以用来鉴别拮抗药、兴奋剂、局部拮抗药或反拮抗药和局部兴奋剂。下面对[3H]氟硝安定分析法总结如下。
可以将雄性Hartley豚鼠的头割下并用解剖方式取出小脑。再将每个小脑用50mMol TRIS Acetate缓冲剂([三羟甲基]氨基甲烷乙酸盐)进行均一化。然后将均一化产物在40,000g下离心10分钟。
然后将上层清液倾出并将残留颗粒用新鲜TRIS Acetate缓冲剂稀释。将颗粒重新悬浮并再于40,000g下离心10分钟。再倾出上层清液并使用刚刚描述过的操作程序冲洗颗粒一次以上。
在后一冲洗周期以后，将颗粒用50mM TRIS Acetate缓冲剂重新悬浮。结构式I的化合物对苯并二氮杂的结合作用可以通过将750μl根据上述方法制备的组织悬浮液与100μl药物或缓冲剂，150μl[3H]氟硝安定加至一试管中，使得[3H]氟硝安定最终浓度为1nM来测定。然后将组织、药物和氟硝安定于0℃下在黑暗中培养90分钟。
非特异性的结合作用可以通过用氟硝安定和阿普唑仑(10μM)或氯氮卓(10μM)培养组织来测定。
90分钟后，培养可以通过如下终止：使用一个细胞收集器，在真空下快速过滤通过预先在1％聚乙烯亚胺(PEI)中浸泡过的玻璃纤维过滤器(例如，Whatman GF/B)。然后过滤器用冰冷却的5mM TRISHydrochloride 缓冲剂(pH7.2)冲洗三次，再将滤布放在一个闪烁管中并用6ml闪烁液体浸泡过夜。
放置过液后，再将闪烁管旋转，然后按照现有技术中公知的方法由液体闪烁计数来进行放射活性定量。
对于每剂量结构式I化合物计算特异性结合作用的抑制百分数。然后从抑制百分数数据可以计算出IC50值。本发明的活性化合物是对于苯并二氮杂受体具有低于250nM的IC50值那些化合物，按照由上述任何一种操作程序测量的结果。
本发明的组合物可以用一种或几种药物上可接受的载体通过一种普通的方法来配制。因此，本发明的活性化合物经配制后用于口、颊部、鼻内、非肠道(如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠施用或被配制成一种适宜于吸入或吹入施用的形式。
对口服，药物组合物可以采取，例如用药物上可接受的诸如粘结剂(如胶状的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或氧化硅)、崩解剂(如土豆淀粉或淀粉纤维素钠)或润湿剂(如十二烷基磺酸钠)等的赋形剂由普通方法制备的片剂或胶囊剂形式。片剂可以用现有技术中众所周知的方法来涂覆。口服用的液体制剂可以采取比如溶液、糖浆或悬浮液的形式或者可以作为一种干产品形式存在，以便使用前与水或其它适宜的媒介物组合。这些液体制剂可以由普通的方法用药物上可接受的诸如悬浮剂(如山梨糖醇汁、甲基纤维素或氢化的食用脂肪)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非含水媒介物(如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨糖酸)之类的添加剂来制备。
对于颊部施用的组合物可以采取由普通方法制备的片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可以配制成通过注射的非肠道内施用的形式，包括使用普通的导管插入技术或灌输。用于注射的制剂可以以单位剂量形式(如安瓿或多剂量容器)存在并添加防腐剂。这些组合物可以采取诸如在油或含水媒介物中的溶液、悬浮液或乳状液的形式，并可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配制用试剂。另外，活性成分可以配制成粉末形式，以便使用前与一种适宜的媒介物(如无菌的无致热原的水)重新组合。
本发明的活性化合物也可以配制成如栓剂或保留灌肠之类的直肠施用组合物(例如含有可可脂或其它甘油酯之类的普通栓剂基料)来配制。
对于鼻内施用或吸入施用的方式，本发明的活性化合物可以方便地从一个由病人挤压或抽吸的动力喷射容器以溶液或悬浮液的形式释放或使用一种适宜的推进剂(如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体)从一个加压容器或喷雾器以气溶胶喷雾的形式释放。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以使用一个定量释放阀来测定。加压容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。能够配制用于吸入或吹入施用的胶囊剂和药筒(如由明胶制成)，它含有本发明的化合物的粉末状混合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉。
本发明的活性化合物对于经过口、非肠道、直肠内或颊部施用于一般成年人以治疗以上所提到的症状的适宜剂量通常是每单位剂量中含约0.1mg～约200mg活性组分。优选的是单位剂量为约1mg～约100mg。可以反复施用，比如，每天1～4次。然而，根据所治疗哺乳动物的种类及其各自对所述药物的反应以及根据所选药物制剂的类型和药物施用的时间和间隔，可以作一些变化。在一些情况下，低于所说范围的下限的剂量水平就足够了，尽管在其它情况下，仍可以使用大的剂量，而不会引起任何有害的副作用，只是这一大剂量首先被分成几个小的剂量，全天施用。
合理安排用来治疗一般成年人的上述症状(例如周期性偏头疼)的气溶胶制剂，以使得每一计量的剂量或气溶胶的“一股(puff)”含有20μg～1000μg的本发明的化合物。一天内所用的气溶胶的剂量为100μg～10mg。每天可分几次施用，比如2、3、4或8次。
以下实例阐述了本发明的化合物的制备方法。商业试剂不经进一步提纯直接使用。熔点是未校正的。NMR数据以ppm(d)的形式给出并以样品溶剂的氘峰信号作为参比，由Bruker 300MHz仪测定。色谱法指用32～63μm的硅胶在氮气气氛中(急骤色谱法)进行柱色谱分离，室温指20～25℃。
实施例1
1-吲哚基-1H-苯并[b]咪唑和1-吲哚基-1H-
吡啶并[4，5-b]咪唑的一般合成
室温下将2.00mmol 5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚与在20ml绝对乙醇中的10％钯(Pd)(承载在碳上，20wt％)的混合物于氢气气氛(3大气压)中振荡8小时。所得反应产物用硅藻土(Celite)过滤，减压条件下蒸发滤液，得到粗5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，直接用于下面的反应。
另外，室温下将2.00mmol 5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚与在氢氧化铵/水/乙醇(分别是1∶5∶3，总体积为27ml)中的FeSO4(5.5g，20mmol，10当量)的混合物搅拌24小时。所得反应混合物用硅藻土(Celite)过滤，减压条件下蒸发掉滤液中的乙醇。将余下的含水混合物用3×25ml的二氯甲烷萃取，合并有机萃取物并用MgSO4干燥，然后在减压条件下蒸发，得到粗5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚，直接用于下一步骤。
然后将5-(2-氨基芳基氨基)-1H-吲哚与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml)，原甲酸三乙基酯/甲酸(5ml/5ml)，或乙氧基亚甲基丙二腈(0.49g，4.01mmol，2.0当量)在2-丙醇(10ml)中的溶液合并，并在氮气气氛下加热回流1-24小时(取决于基质)。当使用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛时，1小时后将反应溶剂变成甲苯，加入催化量(5mg)的对甲苯磺酸，然后将反应溶液于氮气中加热回流12～24小时(取决于基质)。然后于减压条件下将反应溶液蒸发，将残余物研碎或用硅胶(大概50g)和一种适宜的溶剂进行柱色谱分离，制得1-吲哚基-1H-苯并[b]咪唑或1-吲哚基-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑。
按照这一操作程序制备下列化合物。
A.5-氰基-1-(吲哚-5-基)-苯并咪唑
将5-(4-氰基-2-硝基苯基氨基)-1H-吲哚(0.56g，2.0mmol)通过催化加氢生成5-(4-氰基-2-氨基苯基氨基)-1H-吲哚(0.50g，2.0mmol)。用乙氧基亚甲基丙二腈(0.49g，2.0mm0l)的丙醇溶液将5-(4-氰基-2-氨基苯基氨基)-1H-吲哚环化，环化反应加热进行24小时。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)进行柱色谱分离，制得黄色固体标题化合物(94％)。熔点：263.0～264.0℃；13C NMR(DMSO-dδ)δ147.2，143.5，137.5，135.8，128.5，128.1，127.3，127.0，125.3，120.2，118.2，116.7，113.1，112.6，104.8，102.2；C16H10N4的HRMS(计算值)：258.0904，实测值：258.0904。C16H10N4的分析(计算值)：C，74.40；H，3.90；N，21.69。实测值：C，74.20；H，3.92；N，21.69。
B.1-(吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑
将5-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-1H-吲哚(0.47g，2.0mmol)通过催化加氢形成5-(4-甲基-2-氨基苯基氨基)-1H-吲哚(0.41g，2.0mmo1)。用乙氧基亚甲基丙二腈(0.49g，2.0mmol)在丙醇中的溶液将5-(4-甲基-2-氨基苯氨基)-1H-吲哚环化，环化反应加热进行14小时。用乙酸乙酯在二氯甲烷中的10％溶液进行柱色谱分离，制得黄色固体标题化合物(81％)。熔点：215.0～216.0℃；Rf＝0.3，在10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中；1H NMR(DMSO-dδ)δ11.43(br s，NH)，8.42(s，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝0.5Hz，1H)，7.52(t，J＝2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5和1.7Hz，1H)，7.12(brd，J＝8.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.7和0.9Hz，1H)，2.44(s，3H)；13CNMR(DMSO-dδ)δ156.5，144.3，143.8，137.2，134.0，130.0，129.1，128.0，126.4，119.7，119.0，117.3，113.4，111.7，103.0，21.6；FAB LRMS(m/z，相对强度)249(23)，([MH]+，100)；C16H13N3的HRMS(计算值)：247.1107，实测值：247.1092。
实施例2
5-氰基-1-(3-甲酰基吲哚-5-基)-苯并咪唑
室温下将三氯氧化磷(0.54ml，5.81mmol，1.5当量)加入二甲基甲酰胺(10ml)中，然后往该溶液中加入5-氰基-1-(吲哚-5-基)-苯并咪唑(1.00g，3.87mmol)。将所得到的反应溶液于氮气气氛中、在40℃温度下加热2小时。然后加入10％的NaOH水溶液(10ml)，再用足够量的固体NaOH调pH至13以上。将混合物在氮气中加热回流1小时，冷却，将沉淀的固体过滤，制得灰白色固体标题化合物(1.00g，90％)。熔点：＞200℃；IR(KBr)2225，1675cm-1；1H NMR(DMSO-dδ)δ10.00(s，1H)，8.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(d，J＝0.7Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5和1.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6和2.2Hz，1H)；LRMS(m/z，相对强度)287(18)，286(M+，100)，258(18)，230(11)；C17H10N4O的HRMS(计算值)：286.0853，实测值：286.0870。
实施例3
5-氰基-1-(3-(环己烯-1-基)吲哚-5-基)苯并咪唑
将甲醇钠(0.25g，4.6mmol，3当量)，5-氰基-1-(吲哚-5-基)-苯并咪唑(0.40g，1.54mmol)和环己酮(0.175ml，1.69mmol，1.1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液于氮气中130℃温度下加热12小时。在减压条件下加热蒸去溶剂。残余物于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分离。分出有机层，用MgSO4干燥，于减压气氛中蒸发。残余物(0.16g)用硅胶(大约5g)进行柱色谱分离并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，获得浅黄色固态标题化合物(19％)。Rf＝0.3，在乙酸乙酯/己烷[1∶1]中；1H NMR(CDCl3)δ10.35(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(s，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.21(s，1H)，7.07(dd，J＝8.5和1.9Hz，1H)，6.04(br m，1H)，2.32(br m，2H)，2.08(br m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ145.7，142.4，137.5，136.7，130.9，126.8，125.7，124.8，123.8，123.6，122.5，119.5，119.2，118.2，117.2，112.7，112.1，105.6，28.4，25.5，22.9，22.2。
实施例4
1-(3-甲酰基吲哚-5-基)-1H-吡啶并[4，5-b]咪唑
将5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚(5.50g，21.63mmol)与在75ml绝对乙醇中的、承载在C(1.00g)上的10％钯的混合物于氢气气氛(3大气压)中振荡5小时。所得混合物用硅藻土(Celite)过滤，并于减压条件下蒸发滤液。残余物(4.95g)被溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25ml)中，并在氮气氛下加热回流12小时。减压条件下蒸发所得反应溶液，将残余物悬浮于75ml 10％NaOH水溶液和乙醇的混合溶液(5∶1)中。所得到的混合物在氮气气氛中加热回流3小时。混合物的pH值用浓盐酸(HCl)、随后用碳酸氢钠的饱和溶液调节至pH7。所得到的含水混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，和在减压下蒸发。残余物通过使用甲醇而被粘附于硅胶(约10g)上，这一混合物被放置在硅胶柱塞(200g)的顶部上。5L含5％甲醇的乙酸乙酯溶液流过硅胶过滤器。减压下蒸发最后3L溶剂。将残余物破碎在热的乙酸乙酯中，得到灰白色标题产物(1.54g，29％)。熔点：＞280℃；Rf＝0.2，在乙酸乙酯中；1H NMR(DMSO-dδ)δ12.45(br s，NH)，9.99(s，1H)，8.86(s，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.43(dd，J＝4.7和1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0和1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7和1.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0和4.7Hz，1H)；LRMS(m/z，相对强度)263(19)，262(M+，100)，234(57)，233(37)，206(17)。C15H10N4O·0.25H2O的分析(计算值)：C，67.54；H，3.97；N，21.00。实测值：C，67.82；H，3.99；N，20.68。
实施例5
1-(3-(环己烯-1-基)吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑
向钠(0.325g，14.2mmol，7.0当量)在绝对甲醇(10ml)中的搅拌溶液中加入1-(吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑(0.500g，2.02mmol)和环己酮(0.84ml，8.08mmol，4.0当量)，将所得到的反应溶液于氮气气氛中加热回流12小时。减压下蒸发所得到的混合物，然后用硅胶(大约25g)对残余物进行柱色谱分离并用20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，获得浅黄色泡沫状标题化合物(0.160g，0.49mmol，24％)。熔点：101.0～102.0℃；Rf＝0.75，在5％甲醇的二氯甲烷溶液中；1H NMR(CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，7.21(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1Hz)，6.14(br m，1Hz)，4.90(s，1交换的H)，2.46(s，3H)，2.19(br m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，；IR(KBr)2929，2859，1615，1579，1494，1447cm-1。
实施例6
1-(3-环己基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑
将1-(3-(环己烯-1基)吲哚 5-基)-5-甲基苯并咪唑(0.110g，0.34mmol)，10％Pd/C(0.027g)和绝对乙醇(2ml)的混合物于氢气气氛(3大气压)中振荡72小时。所得到的反应混合物用硅藻土(Celite)过滤，并于减压条件下蒸发滤液，获得黑棕色泡沫状标题化合物(0.090g，80％)。熔点：120℃分解；1H NMR(DMSO-dδ)δ11.5(br s，NH)，8.41(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.45(s，3H)，2.10-1.60(m，10H)；IR(KBr)2924，2851，1612，1580，1492，1447cm-1；FAB LRMS(m/z，相对强度)331(25)，330([MH]+，100)。C22H23N3的HRMS(计算值)：329.1887，实测值：329.1874。
实施例7
1-(3-苯甲酰基吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑
在0℃和氮气气氛下向1-(吲哚-5-基)-5-甲基苯并咪唑(1.00g，4.04mmol，2当量)在无水苯(10ml)中的搅拌溶液中滴加溴化乙基镁的乙醚(3.0M，1.33ml，4.00mmol，2.0当量)溶液，将所得到的反应溶液在0℃和氮气气氛中搅拌30分钟。然后，向反应溶液中迅速滴加苯甲酰氯(0.23ml，1.98mmol)，所得到的混合物在室温下于氮气气氛中搅拌30分钟。然后往反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液(25ml)，然后，所得含水混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。收集萃取液，用MgSO4干燥，于减压条件下蒸发。残余物(2.1g)用硅胶(大约100g)进行柱色谱分离，并用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(0.045g，0.13mmol，6％)。Rf＝0.65，在乙酸乙酯/环己烷(1∶1)中；1H NMR(CD3OD)d 8.05-7.95(m，3H)，7.81(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.39(m，7H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，2.48(s，3H)；FAB LRMS(m/z，相对强度)352([MH]+，78％)，248([MH]+-Ph(CO)，100)。
实施例8
5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚的一般合成
将5-氨基-1H-吲哚(2.00mmol)，2-硝基卤代芳烃(3.00mmol，1.5当量)和一种碱(3.00mmol)在一种适宜的惰性溶剂(10ml)中的溶液在氮气中加热回流1～24小时(取决于基质)。在减压条件下蒸去溶剂。将残余物用硅胶(大约50g)进行柱色谱分离，并用合适的溶剂体系洗脱，获得5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚衍生物。在有些情况下，将色谱分离得到的固体进行重结晶，以得到分析纯样品5-(2-硝基芳基氨基)-1H-吲哚。
按照这种操作程序制备以下化合物。
A.5-(4-氰基-2-硝基苯基氨基)-1H-吲哚
将5-氨基吲哚(0.264g，2.00mmol)和4-氯-3-硝基苯基氰(0.444g，3.00mmol)与三乙胺(0.42ml，3.01mmol)于绝对乙醇中混合。反应于氮气中加热回流3小时。蒸去溶剂后，残余物用乙醚/环己烷(1∶1)进行柱色谱分离，得到红色无定形固体标题化合物(79％)。熔点：134℃分解；13CNMR(DMSO-dδ)δ146.9，137.3，134.8，131.9，131.3，128.9，128.3，126.9，119.8，118.2，117.9，117.2，112.5，101.5，97.4；LRMS(m/z，相对强度)278(M+，100)，261(31)，244(73)，231(78)；C15H10N4O2的HRMS(计算值)：278.0802，实测值：278.0808。C15H10N4O2的分析(计算值)：C，64.74；H，3.62；N，20.13。实测值：C，64.84；H，3.57；N，20.13。
B.5-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)-1H-吲哚
将5-氨基吲哚(0.264g，2.00mmol)和4-氟-3-硝基甲苯(0.465g，3.00mmol)与三乙胺(0.42ml，3.01mmol)混合，其中4-氟-3-硝基甲苯是唯一的溶剂，反应在225℃下于氮气中加热回流18小时。用乙醚/环己烷(1∶1)进行柱色谱分离，得到红色无定形固体标题化合物(90％)。熔点：94℃分解；Rf＝0.55，乙酸乙酯/环己烷(1∶1)；13C NMR(CDCl3)δ143.4，137.3，134.2，131.8，131.1，128.7，126.1，125.6，120.8，117.9，116.2，112.1，102.8，20.1；LRMS(m/z，相对强度)267(M+，45)，250(5)，233(20)，220(13)。C15H13N3O2的HRMS(计算值)：267.1005，实测值：267.0993。
C.5-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吲哚
将5-氨基吲哚(0.264g，2.00mmol)和2-氯-3-硝基吡啶(0.476g，3.00mmol)与三乙胺(0.42ml，3.01mmol)于绝对乙醇中混合。室温下反应于氮气中加热72小时。将所得到的反应混合物过滤，得到红黑色固体标题化合物(69％)。熔点：162.0-163.5℃； Rf＝0.6，在二乙醚中；13CNMR(DMSO-dδ)δ155.6，150.5，135.5，133.5，129.7，127.9，127.6，125.9，118.5，115.0，113.4，111.2，101.2。C13H10N4O2的分析(计算值)：C，61.41；H，3.96；N，22.04。实测值：C，61.22；H，3.80；N，22.08。