新哌嗪、哌啶与1，2，5，6-四 氢吡啶化合物、其制法及其药物组合物 本发明涉及新型哌嗪、哌啶与1，2，5，6-四氢吡啶化合物，其制备方法与含有这些化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及式I所示化合物：式中A-B代表CH2-CH、CH＝C或CH2-N，n代衣0或1～6整数，D代表下列双环体系之一：
式中：
R1与R2可以相同或不同，分别代表氢或卤原子、C1-5直链或支链烷基或烷氧基或羟基；
E代表下列杂环之一：条件是当D代表下式所示基团时：E不得代表：不对称碳原子的存在意味着本发明化合物的分子以同样属于本发明范围的外消旋混合物或外消旋物以及旋光异构体或对映体的形式存在。此外，本发明化合物可以与药物可接受的酸形成同样被包括在本发明中的无机或有机酸盐。
许多中枢神经系统疾病均与多巴胺能系统有关，这些疾病与该系统的机能亢进如精神分裂症或机能减退如帕金森氏病相联系。抑郁、冲动失常与记忆失常同样属于能够表明多巴胺在其病因学中所起的作用的疾病。迄今为止，人们借助D2多巴胺能阻抑剂(用于与机能亢进相关的失常)与D2多巴胺能活化剂(用于与机能减退相关的疾病)治疗这类疾病。然而，采用作为D2多巴胺能受体阻抑制剂的传统的精神抑制剂会产生许多副作用：迟发性运动障碍、恶性神经抑制综合症、血催乳激素过多和经闭。此外，D2多巴胺能受体刺激物会导致恶心与晕车以及心血管副效应。近来，在已知的D1和D2受体以外，又发现了其它三种多巴胺能受体：D3(P.Sokoloff等人，Nature，1990，347，147)，D4(Van Tol等人，Nature，1991，350，610)和D5(Sunhara等人，Nature，1991，350，614)。更特别地讲，本发明涉及对于其它多巴胺能受体、尤其是D2受体具有高选择性的D4受体拮抗剂或激动剂配体，由于在垂体与基底神经结结构中相对地缺乏D4受体，它们在不产生D2配体的已知副作用的同时使这些产物具备有价值的治疗特性。
同样应当提及的是，皮层多巴胺能传递的增加在精神分裂症的缺陷综合症治疗过程中起着关键作用。
与本发明最相关的先有技术涉及1-(2，3-二氢-1，4-苯二氧杂环己二烯-6-基)-哌嗪化合物，参见US5242925(5-羟色胺拮抗物/激动剂)，EP0300908(抗心律失常药)、EP0072960与EP0072961(抗过敏药)。这些专利即未包括也未提及构成本发明主题的化合物，因而不可能影响本发明的专利性。
因此，本发明化合物不同于先有技术化合物之处不仅在于其化学结构而且还在于其药理和治疗活性。其活性如下所示：
体外
通过克隆的人体D2与D4受体结合试验表征
体内
a)使用药理模型：
-在下列结构中合成多巴胺：前额皮质(中皮层路径)、依附核(nuclews accumbens)与嗅结节(中缘路径)、纹状体(黑纹状体路径)。功能性多巴胺能拮抗剂能导致这些结构中合成的多巴胺增多。
-在上述结构中进行透析研究，其间本发明的产物被表征为对于多巴胺能、去甲肾上腺素能或5-羟色胺能活性所产生的功效的函数。与依附核和纹状体相比，额皮质中多巴胺释放量有选择地增加可以预测抗抑郁、抗精神病与治疗记忆错误的效果。
上述活性已被证实。
b)采用治疗模型：
尤其是进行下列试验：
-抑制由于小鼠体内地阿朴吗啡引发的直立状态(抗精神病特性)。
-抑制被隔离小鼠的进攻性(抗冲动与抗焦虑特性)。
另外，尤其通过在大鼠体内进行的僵住症引发试验中缺乏活性这一事实可以说明不存在副作用。
因此，在其作为D4受体的选择性配体的活性方面，本发明产物可被用于防止与多巴胺能系统失调有关的疾病。更具体地，要求保护的是与上述试验中的活性有关的它们在治疗冲动失常与记忆障碍过程作为抗精神病药与抗抑郁药的适用性以及作为抗焦虑药的适用性。
本发明还涉及化合物I的制备方法，该方法的特征在于其中A-B与E如上所述的化合物II与其中n与D如上限定而X代表卤原子或甲磺酸基或甲苯磺酸基的式D-(CH2)n-X(III)所示化合物缩合。
该缩合反应尤其适合在适宜的溶剂如甲乙酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中在反应期间形成的酸接受体存在下于20～150℃进行。举例来说，适用作接受体的有碱金属碳酸盐如碳酸钠或叔胺如三乙胺。
此外，其中n不等于0的化合物I，也就是说，更确切地对应于式I′的其中A-B、D与E如上限定而n′为整数1～6的化合物同样可以按照其特征如下的上述方法的变通方式制备：
-上述化合物II与其中D与n′如上限定的式D-(CH2)n′-1-CO2H(IV)所示化合物缩合，如此得到的式V所示酰胺被还原
式中
A-B、D、E与n′如上限定。
化合物II与IV的缩合反应尤其适合在适宜的溶剂如CH2Cl2中、在羰基二咪唑存在下进行。
酰胺V的还原反应有利地借助处在醚或四氢呋喃中的氢化铝锂或者借助处在四氢呋喃中的甲硼烷-甲硫醚或者处于甲苯中的烷氧基铝氢化钠如Red Al来进行。
用于制备化合物I′的后一种方法同样被包括在本发明中。
此外，作为新型中间体产物的酰胺V构成本发明一部分。
如下面实施例所述，式II、III与IV所示的原料为已知化合物或者按照已知方法由公知化合物制备的产物。
化合物I与生理上可耐受的酸形成盐。这些盐同样属于本发明范围。
本发明同样涉及药物组合物，其中含有作为活性组分的通式I所示化合物或者其生理上可耐受的盐，与其混合或缔合的适宜药物赋形剂如葡萄糖、乳糖、滑石、乙基纤维素、硬脂酸镁或可可油。如此获得的药物组合物的常见剂型含有0.1～100毫克活性组分。举例来说，它们根据病症可以片剂、胶囊、糖衣丸剂、注射液或口服液的形式通过口服、直肠或非肠道途径以0.1～106毫克活性组分的剂量每日分1～3次给药。
下列实施例描述本发明，采用Kofler热板(K)在显微镜(M.K.)下测定熔点。
实施例11-(苯并环丁-1-基甲基)-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌啶
将2.26克(7.8×10-3摩尔)1-羟甲基苯并环丁烷甲苯磺酸酯、1.7克(7.8×10-3摩尔)4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪、2.16克(15.6×10-3摩尔)K2CO3与50毫升甲基导丁基酮混合在一起。在100℃加热8小时，随后冷却。浓缩并将残余物溶于水与乙酸乙酯。分离后用1NHCl萃取有机相。用1N NaOH使水相呈碱性并且用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥。所得到的油状物经闪式色谱(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH：95/5)提纯，产生与标题化合物对应的油状物1克(产率＝38％)，在乙腈中制备其二盐酸化物。M.P.242-245℃。
实施例2 4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基：-1-(2，3-二氢化茚-2-基)哌嗪
按照实施例1进行，不同的是使用甲苯磺酸2，3-二氢化茚-2-醇酯替代1-羟甲基苯并环丁烷甲苯磺酸脂，得到的标题化合物的熔点为183～185℃。
实施例3 1-〔2-(苯并环丁烷-1-基)乙基〕-4-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪
将2.21克(8.2毫摩尔)4-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪(制备1)、1.72克(8.2毫摩尔)2-(苯并环丁-1-基)-1-溴乙烷、3.48克(32.8毫摩尔)碳酸钠与33毫升甲基异丁基酮回流加热14小时。蒸发至干后被溶于200毫升乙酸乙酯和100毫升1N NaOH溶液，倾析后用100毫升NaCl饱和溶液洗涤有机相。MgSO4干燥并蒸发。在硅胶上色谱提纯(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH：98/2)残余物得到2.1克预期产物。通过添加2％富马酸的乙醇溶液，得到1.7克标题化合物的反丁烯二酸盐。M.P.193-194℃。
实施例4 1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪
按照实施例3进行，不同的是采用2-(萘-1-基)-1-溴乙烷替代2-(苯并环丁烷-1-基)-1-溴乙烷。
所得到的标题化合物的反丁烯二酸盐自乙醇中重结晶后的熔点为177-179℃。
实施例5 4-〔2-(苯并环庚烷-1-基)乙基〕-1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪
按照实施例3进行，不同的是使用2-(苯并环庚烷-1-基)乙醇甲磺酸酯替代2-(苯并环丁烷-1-基)-1-溴乙烷。
所得到的标题化合物的反丁烯二酸盐自乙醇中重结晶后的烷点为225-227℃。
实施例6 4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯6-基)-1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)哌嗪
步骤1“酰胺”
将4.9克(29.5毫摩尔)羰基二咪唑一次全部加入4.9克(29.5毫摩尔)溶于50毫升CH2Cl2中的2，3-二氢化茚-2-基甲酸。待气体停止蒸发后，使反应物接触1小时，随后迅速滴加溶于50毫升CH2Cl2中的6.4克(29.5毫摩尔)4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪。使反应物接触过夜，将其转移至分液漏斗并且用1N HCl萃取。使酸相冷却并呈碱性，用乙酸乙酯萃取。得到8.3克(产率＝69％)预期酰胺，不必提纯便可以使用。
步骤2，标题化合物
将8克(21.9毫摩尔)上述得到的酰胺于100毫升THF中的溶液倾入0.8克LiAlH4于30毫升THF中的悬浮液，反应物接触过夜，该混合物依次被H2O(0.54毫升)、20％NaOH(0.44毫升)与H2O(2毫升)分解。过滤沉淀，用THF洗涤，蒸发后得到对应于所需产物的油品。通过将乙醚的氯化氢溶液缓慢地加至被溶于乙腈的该碱中，得到1.5克标题化合物的二盐酸化物，M.P.：220-222℃。
实施例7
1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(2，3-二氢5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪
按照实施例6进行，不同的是在步骤1中使用4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪(制备1)替代4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪。通过将乙醚的氯化氢溶液缓慢地加至溶于乙醚的该碱得到标题化合物的盐酸化物，M.P.：201～204℃。
实施例8 4-〔2-(苯并环庚-1-烯-1-基)乙基〕-1-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
按照实施例6进行，不同的是在步骤1中一方面使用4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪替代4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪，另一方面，用2-(苯并环庚-1-烯-1-基)乙酸替代2，3-二氢化茚-2-基甲酸。
自乙醇中重结晶后得到的标题化合物的反丁烯二酸盐的熔点为207～209℃。
实施例9 1-〔2-(苯并环丁烷-1-基)乙基〕-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪
步骤1，“酰胺”
与实施例6的步骤1相同，不同的是采用苯并环丁烷-1-基乙酸代替2，3-二氢化茚-2-基甲酸。
步骤2，标题化合物
将7.92毫升(79.2毫摩尔)甲硼烷-甲醚硫滴加至7.9毫摩尔处于150毫升无水THF中的上述获得的酰胺。回流加热6小时。降回至室温后，通过滴入16毫升甲醇随后回流加热3小时分解该混合物。蒸除溶剂后，得到对应于标题化合物(产率＝93％)的油品，其盐酸化物的熔点为200～204℃。
实施例10 1-〔3-(苯并环丁烷-1-基)丙基〕-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪
按照实施例9的标题化合物部分进行，不同的是采用实施例6步骤1的操作方法，其中采用3-(苯并环丁烷-1-基)丙酸代替2，3-二氢化茚-2-基甲酸，得到酰胺(产率＝79％)。二盐酸化物的熔点为196～199℃。
实施例11
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)哌啶
步骤1“酰胺”
与实施例6步骤1相同，不同的是采用4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌啶(制备2)替代4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪。借助由CH2Cl2/CH2COOC2H5：95/5混合物组成的洗脱剂在硅胶上进行闪蒸色谱后，得到产率为61％的预期的酰胺。
步骤2标题化合物
与实施例9的步骤2相同，标题化合物的二盐酸化物的熔点为218-220℃(产率＝42％)。
实施例12
1-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙基〕哌嗪
以1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酸和4-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按实施例9进行。标题化合物的反丁烯二酸盐自乙醇中重结晶，熔点：219-220℃。
实施例13
1-(2，3-二氢-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔2-(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕哌嗪
由4-(2，3-二氢-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪(制备4)按照实施例9所述制备。标题化合物的反丁烯二酸盐的熔点为183-185℃(乙醇)。
实施例14
1-〔3-(苯并环丁烷-1-基)丙基〕-4-(苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪
以3-(苯并环丁烷-1-基)丙酸与4-(苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪为原料按实施例9所述制备，标题化合物的反丁烯二酸盐的熔点为168-170℃(乙醇)。
实施例15
4-(苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)-1-〔(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕哌嗪
由4-(苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪按照实施例9进行。标题化合物的半富马酸盐的熔点为179-181℃(乙醇)。
实施例16
4-〔(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)甲基〕-1-〔(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕哌嗪
以4〔(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)甲基〕哌嗪为原料按照实施例9进行，标题化合物的二富马酸盐的熔点为217-220℃(乙醇)。
实施例17
4-〔(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)〕-1-(4，5，6，7-四氢苯并〔b〕噻吩-5-基)甲基〕哌嗪
以4，5，6，7-四氢苯并〔b〕噻吩-5-基甲酸与4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9制备。标题化合物的反丁烯二酸盐的熔点为198～200℃(乙醇)
实施例18
1-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-4〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪以萘-1-基乙酸为原料按照实施例9所述制备，标题化合物的二盐酸化物的熔点为223～232℃(甲醇)。
实施例19
1-〔(环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基)甲基〕-4-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-6-基)哌嗪
以(环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基)甲酸(制备8)和4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9制备，标题化合物的反丁烯二酸盐的熔点为186-190℃(乙醇)。
实施例20
1-〔(环戊二烯并〔c〕噻吩-5-基)甲基〕-4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
按照实施例9以(环戊二烯并〔c〕噻吩-5-基)甲酸(制备7)与4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料进行，标题化合物的熔点为156-158℃。
实施例21
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-〔2-(萘-1-基)乙基〕哌嗪
按照实施例11进行，不同的是在步骤1中使用萘-1-基乙酸代替2，3-二氢化茚-2-基甲酸。标题化合物的盐酸化物的熔点为220-223℃(乙腈)。
实施例22
1-(苊-1-基)甲基〕-4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
以苊-1-基甲酸与4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9制备，标题化合物的富马酸盐的熔点为226～228℃(乙醇)。
实施例23
4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-〔(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕哌嗪
以4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪(制备5)按照实施例9进行。标题化合物的富马酸盐的熔点为176-178℃(乙醇)。
实施例24
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-〔(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)甲基〕哌嗪
以1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲酸为原料按照实施例9制备。标题化合物的盐酸化物的熔点为226～229℃(甲醇)。
实施例25
4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-4-〔(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)甲基〕哌嗪
以1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲酸和4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9制备，标题化合物的富马酸盐的熔点为219-221℃(乙醇)。
实施例26
1-(苊-1-基甲基)-4-(2，3-二氢苯并-1，4二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪
以苊-1-基甲酸为原料按照实施例9制备。标题化合物的盐酸盐熔点为192-196℃(乙醚)。
实施例27
1-〔(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕-4-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪
以4-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪(制备6)按照实施例9制备，标题化合物的熔点为120-122℃(乙醇)。
实施例28：
4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)哌嗪
以4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪为原料按照实施例9制备，标题化合物的富马酸盐的熔点为182-182℃(乙醇)。
实施例29
4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氢化茚-1-基甲基)哌嗪
以2，3-二氢化茚-1-基甲酸与4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9进行。标题化合物的富马酸盐的熔点为195-197℃(乙醇)。
实施例30
4-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)哌嗪
以4-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)哌嗪为原料按照实施例9制备，标题化合物的半富马酸盐的熔点为171～173℃(乙醇)。
实施例31：
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-〔(2，3-二氢化茚-2-基)甲基〕-1，2，3，6-四氢吡啶
步骤1：“酰胺”
与实施例6的步骤1相同，不同的是使用4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(制备3)替代4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪。
步骤2：标题化合物
将4.4毫升(15.8毫摩尔)红铝R(3.5M，于甲苯中)滴入1.9克(5.2毫摩尔)上述制备的酰胺于60毫升甲苯中的溶液。在50℃加热2小时，室温下搅拌过夜。用冰浴冷却并且用2.2毫升乙醇与2.6毫升水依次水解。滤除铝盐，将滤液蒸发至干。以闪式色谱提纯1.4克所得到的油状物。标题化合物的富马酸盐的熔点为160～167℃(乙醇)。产率：25％。
实施例32：
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1-〔2-(萘-1-基)乙基〕-1，2，3，6-四氢吡啶
与实施例28相同，不同的是在步骤1中使用萘-1-基乙酸替代2，3-二氢化茚-1-基羧酸，标题化合物的富马酸盐的熔点为170～180℃(乙醇)。
实施例33
4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)-1-〔2-(1，2-二氢化萘-3-基)甲基〕哌嗪
按照实施例31进行，不同的是在步骤1中使用1，2-二氢化萘-3-基甲酸与4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪。标题化合物的富马酸盐的熔点为180-184℃(乙醇)。
实施例34
1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
与实施例31相同，不同的是使用4-(5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪。标题化合物的富马酸盐的熔点为188-192℃(乙醇)。
实施例35
4-(苯并呋喃-6-基)-1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基)哌嗪
与实施例31相同，不同的是使用4-(苯并呋喃-6-基)哌嗪。标题化合物的二富马酸盐的熔点为168-170℃(乙醇)。
制备新型起始物料
制备1
4-(2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
步骤1，2，3-二氢-5-甲氧基-6-硝苯苯并呋喃
将溶于15毫升冰醋酸的15克(100毫摩尔)2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃在0℃于15分钟内滴入于37.5毫升水中的18.7毫升发烟硝酸。在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌1个半小时。将反应混合物倾入125毫升水，过滤所得到的固体。用水充分洗涤。干燥后得到16.9克预期产物(产率＝87％)，M.P.＝108-109℃
步骤2 6-氨基-2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃。
于常压和室温下氢化于含100毫克氧化铂的100毫升甲醇中的上述步骤获得的化合物7.1克(36.4毫摩尔)3小时。滤除催化剂与蒸除溶剂后，获得油状预期胺5.85克(产率＝97％)。
步骤3，标题化合物
5.75克(34.8毫摩尔)上述得到的胺，6.2克(34.8毫摩尔)二(2-氯乙基)胺盐酸化物与4.81克(34.8毫摩尔)被溶于90毫升氯苯中的碳酸钾回流加热22小时。将其倾入水中并且滗除氯苯。用12毫升浓氢氧化钠溶液使水相呈碱性并且每次用250毫升乙酸乙酯萃取2次，用250毫升饱和NaCl溶液洗涤有机相。干燥后，得到5.95克预期产物，以其盐酸化物的形式被纯化，M.P.＞260℃。
制备2
4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌啶
步骤1 6-溴-2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯的镁化合物
将溶于100毫升THF的10克(46毫摩尔)6-溴-2，3二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯迅速加至1.1克(0.046克原子)镁在20毫升THF中的悬浮液。通过在碘晶体与几滴甲基碘存在下进行加热来引发反应。反应完成(约15分钟)后，回流加热1小时。得到非常清澈的溶液。
步骤2 1-苄基-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-4-羟基哌啶
6.9克(37毫摩尔)溶于80毫升THF的N-苄基哌啶-4-酮在0℃被加至上面获得的格林纳达试剂溶液，待添加完毕，在室温搅拌2小时，随后用饱和NH4Cl溶液水解。浓缩至干，随后将残余物溶于乙醚并且用N HCl萃取。用1N NaOH溶液使该酸性相呈碱性。随后用乙醚萃取。干燥醚相并蒸发至干。得到8克预期产物(产率＝67％)，M.P.＝154-156℃。
步骤3 1-苄基-4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
将步骤2得到的产物4克(12.3毫摩尔)加入50毫升三氟乙酸。在60℃加热30分钟。冷却后用35％NaOH溶液中和。用醚萃取，水洗萃取液，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干。用硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH：95/5)进行色谱提纯。得到油状所需产物1.5克(产率＝40％)。
步骤4，标题化合物
将步骤3的产物3.2克(10.4毫摩尔)溶于150毫升乙醇，加入1.5克20％Pd(OH)2/碳，于室温和4×105帕压力下进行氢化。滤除催化剂，蒸除滤液至干。得到1.7克油状预期产物(产率＝77％)。
制备3 4-(2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
将2克(6.5毫摩尔)制备2的步骤3中制备的化合物溶于30毫升1，2-二氯乙烷。加入1.2毫升(13毫摩尔)氯甲酸乙酯并且加热回流2小时，冷却并且蒸发至干。将残余物溶于30毫升乙醇与0.7克(13毫摩尔)KOH，回流加热一夜。冷却后，加入20毫升水与1.05克(19.5毫升)KOH，回流加热2天。蒸除乙醇后，用水稀释混合物并且用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，过滤后蒸干，得到1.4克标题化合物(产率：100％)。
制备4 4-(2，3-二氢-5-乙氧基苯并呋喃-6-基)哌嗪
重复制备1，不同的是在步骤1中用2，3-二氢-5-乙氧基苯并呋喃替代2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃。得到褐色固体(m.p.＝68～69℃)。
制备5 4-(2，3-二氢-7-甲氧基苯并-1，4-二氧杂环己二烯-6-基)哌嗪
重复制备1，不同的是在步骤1中用2，3-二氢-7-甲氧基苯并-1，4-二氧杂环己二烯代替2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃。标题化合物的盐酸盐的熔点为180-182℃。
制备6
4-(8-甲氧基苯并-1，5-二氧杂环庚三烯-7-基)哌嗪
重复制备1，不同的是用8-甲氧基苯并-1，5-二氧杂环庚三烯代替2，3-二氢-5-甲氧基苯并呋喃，标题化合物的盐酸盐的熔点为187-189℃。
制备7环戊二烯并〔c〕噻吩-5-基甲酸
步骤1：环戊二烯并〔c〕噻吩-5，5-二甲酸二乙酯
室温下，将4，5克(15.0毫摩尔)3，4-二-(溴甲基)噻吩(如J.Prakt.Chem.1972，314(2).334-352所述进行合成)、2.3毫升(15.0毫摩尔)丙二酸二乙酯、4.3克〔31.0毫摩尔)碳酸钾和75毫升甲乙酮混合在一起。回流加热20小时，蒸干后将其溶于200毫升CH2Cl2，每次用50毫升水洗涤2次。用MgSO4干燥，蒸发，用硅胶进行色谱提纯，洗脱剂：CH2Cl2，得到1.8克所需化合物(产率：45％)。
步骤2环戊二烯并〔c〕噻吩-5，5-二甲酸
将2.2克(38.8毫摩尔)KOH于2.2毫升水中的溶液一次性加入2.6克处于5毫升乙醇中的上述化合物(9.7毫摩尔)中。回流加热6小时。蒸发至干。残余物被溶于50毫升N盐酸并且每次用80毫升乙醚萃取3次。用硫酸镁干燥合并的醚相，浓缩后得到1.85克目的化合物(产率：88％)。
步骤3：环戊二烯并〔c〕噻吩-5-基甲酸
将1.8克(8.5毫摩尔)于8.5毫升N，N-二甲基乙酰胺中的上述化合物回流加热1小时。蒸干后将其溶于100毫升乙醚并且每次用50毫升水洗4次。MgSO4干燥后，蒸发。得到1.32克所需化合物(产率94％)。
制备8环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸
步骤1：3-(噻吩-3-基)-3-氧代丙酸甲酯
在0℃在10分钟内分批地将24克(0.6毫摩尔)NaH(60％)加至25.2克(0.2毫摩尔)于600毫升碳酸二甲酯中的3-乙酰噻吩中，回流加热30分钟，冷却后将其倾入1升含有53毫升乙酸的水/冰混合物每次用250毫升乙醚萃取3次。MgSO4干燥合并的有机相。蒸发后，用硅胶进行色谱提纯，洗脱剂为CH2Cl2，得到17克目的化合物(产率＝46％)。
步骤2：4-氧代环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸甲酯
室温下，将4.9克(26.6毫摩尔)上述酮酯加至7.8克(58.5毫摩尔)于75毫升硝基甲烷中的氯化铝，搅拌15分钟。在10分钟内滴加25毫升硝基甲烷中的2.9毫升(31.9毫摩尔)2-甲氧基乙酰氯，在80℃下加热3小时。冷却后将其倾入100毫升10％草酸水溶液，每次用100毫升乙醚萃取3次。每次用150毫升NaHCO3饱和水溶液洗涤合并的醚相2次，用MgSO4干燥，浓缩，用硅胶色谱提纯残余物，得到2.85克目的产物(产率：55％)。
步骤3：环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸甲酯
在一研钵中将7克(107.2克原子)锌与0.78克(2.9毫摩尔)氯化汞紧密混合，随后在含0.3毫升浓盐酸的10毫升水中剧烈搅拌10分钟。滗除水相，依次加入6毫升水、12毫升浓盐酸与2.8克(14.3毫摩尔)处于15毫升甲苯中的上述化合物。回流加热18小时，冷却，分离汞齐，每次用20毫升乙醚萃取2次。每次用20毫升10％碳酸钠水溶液洗涤合并的有机相2次，用MgSO4干燥并浓缩，用硅胶色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2＋2％乙酸乙酯)，得到1.15克目的化合物(产率：44％)。
步骤4，环戊二烯并〔b〕噻吩-5-基甲酸
将1.05克(5.8毫摩尔)上述化合物与3.5毫升(7毫摩尔)2N NaOH于6毫升甲醇中的溶液在室温下搅拌24小时，随后蒸发至于，将其溶于50毫升水，每次用25毫升乙醚洗涤2次，用N盐酸酸化，每次用40毫升乙醚萃取3次。用MgSO4干燥合并的醚相，浓缩得到0.86克目的化合物(产率：88％)。
实施例30
药理研究
体外确定对人体D4受体的亲合性
由受体生物公司(MD.美国)购买由用人体D4受体转染的CHO细胞制得的膜。用30微克膜蛋白、0.5毫摩尔〔3H〕螺旋哌丁苯与最终体积为1毫升的冷配体在25℃分三份培养60分钟。培养缓冲液含有50mM三羟甲基氨基甲烷-HCl(pH＝7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mM EDTA。培育之后，用被0.1％聚乙烯亚胺浸渍的WHATMAN GF/B滤膜过滤培养介质，每次用2毫升冷却缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数测定滤膜上保留的放射性。借助用于测定IC50值的非线回归法分析结合等温线。借助Cheng-Prusoff方程它们被转化为抑制常数(Ki)Ki=IC501+L/Kd]]>
式中L为游离〔3H〕螺旋哌丁苯的浓度，Kd为人体D4受体(70pM)的〔3H〕螺旋哌丁苯解离常数。
本发明产物的D4受体的Ki值小于5×10-8M。
确定对人体D2受体的亲和力。
此处所用的步骤已在文献中详细描述过。CHO细胞借助人体D2受体的cDNA编码以稳定的方式被转染，为了进行结合研究，这些膜用0.1M〔125I〕-碘代止吐灵培养，特定的结合大于90％。IC50与Ki值如上确定与计算。本发明产物的D2受体的Ki值大于10-6M。
体内
a)药理模型
将体重250～280克的雄性Wistar鼠(Iffa Credo，IllskirchemFrance)放在12小时/12小时/明/暗循环(于上午7点30开启照明)中。它们能够自由地摄入食物与饮水；实验室的温度为21±1℃，湿度为60±5％。
多巴胺转变：本发明产物与参比产物对多巴胺转变所产生的效果于皮下注射之后确定。30分钟后，切割鼠头并且解剖鼠脑以便提取纹状体、依附核、额皮质与嗅结节。这些组织在50微升HClO4 0.1M(含有0.5％Na2S2O5与0.5％ED TA Na2)中被均化并且在4℃被离心分离(15000克)15分钟。在流动相中稀释上清液并且将其注入被恒温控制在25℃的HPLC柱(Hypersil ODS5μm，C18，150×4.6毫米，热分离产物公司，Les Ulis，法国)。HPLU流动相由100mM KH2PO4、0.1mM EDTA、0.5mM辛基磺酸钠和5％用H3PO4被调至PH＝3.15的甲醇组成。
该流动相以1毫升/分钟的流速借助BECK MAN 116泵被注入。借助其工作电极电势相对于Ag/AgCl参比电极为850毫伏的Waters M460检测器进行电化学检测。多巴胺与二羟基苯乙酸(DOPAC，多巴胺的代谢物)的用量相对于被含于摘除的脑结构中蛋白质的量表示。牛血清白蛋白(Sigma化学公司，圣路易斯，MO)被用作参考物。DOPAC/多巴胺比值被计算并且被用作转变指数。对于每一次实验，多巴胺的平均数量(±SD)与DOPAC平均数量之间的比值通过与由被载体(100％)处理的动物得到的数值相比较来确定。
本发明产物与参比产物的活性相对于对比值表示并通过下表中的实例被报道。DA：DOPAC比值(％±SD)产物剂量(mg/kg)额皮质以依附核嗅结节纹状体载体 -100.0±18.2100.0±7.8100.0±7.7100.0±2.2氟哌丁苯0.63s.c232.1*±8.3358.5*±15.6298.5*±8.9371.5*±17.8实施例640.0s.c160.0p.o153.0*±10.4167.2*±16.1147.1*±9.5195.4*±18.3125.2*±1.6155.2*±8.8139.3*±8.4197.1*±15.3
相对于每一数值N≥5；*p≤0.05/载体
这些结果表明，与氟哌丁苯相似，本发明的化合物对每一被研究的区域中多巴胺能传递均产生明显的效果，这表明它在体内产生良好的活性并且通过口服途径可以形成良好的生物可获得性。
渗析：用戊巴比妥(60毫克/千克i.p.)麻醉大鼠。它们被置于Kopf定向装置中并且将导向插管(脑内导管，CarnegieMedicine，Stotkholm，Sweden)按照相应的下述Paxinos与Watson图谱(1982)中的坐标植入对侧依附核或具纹带的额皮质中：依附核(CMA/12，AP：+1.6，L：±1.4，DV：-5.7)；纹状体(CMA/12，AP：+0.5，L：±2.8，DV：-3)与具纹带额皮质(CMA/11，AP：+2.2，L：±0.6，DV：-0.2)。大鼠被放在分开的笼子里，直至5天后才被用于渗析。于进行渗析的那一天，缓慢地降低由聚碳酸酯制成的CMA/12探头(纹状体：长3毫米，外径0.5毫米，依附核：2毫米长，0.5毫米外径)和由铜纺制成的CMA/11探针(具纹带的额皮质：4毫米长、0.24毫米外径)并且将其保持在那里。这些探针以1毫升/分钟的流速被由147.2mM NaCl、4mM KCl和磷酸盐缓冲液(0.1M)调节至PH＝7.3的2.3mM CaCl2组成的溶液灌注。植入2小时后，在4小时内每隔20分钟收集1次样品。在施用待测试产物之前提取三份基本样品。整个实验期间，大鼠被放在单独的笼子内。实验完成后，切割鼠头，摘除鼠脑并将其冷冻在冷异戊烷中。切割100微米厚的部分并且用紫色臭药水着色，这可以确认探针的位置。
同时进行多巴胺、去甲肾上腺素与5-羟色胺的定量实验：用20微升流动相(NaH2PO4：75mM，EDTA：20μM，十二烷基磺酸钠：1mM，甲醇：17.5％，三乙胺：0.01％，pH：5.70)稀释20微升渗析样品，并且用反相柱(Hypersil ODS5微米，C18，150×4.6毫米，热分离产物公司，Les Ulis，法国)，被恒温控制在45℃，并且借助库仑检测器(ESA 5014，CoulochemII，Bedford，Mass.，U.S.A.)确定其数量。该检测器的第一电极的电势被设定在-90毫伏(还原)，而第二电极被设定在+280毫伏(氧化)。流动相借助Beckman 116泵以2毫升/分钟的流速被注入。对于多巴胺、降肾上腺素与5-羟色胺相对于每个样品的敏感极限为0.55fmole。所有本发明产物与参考物质均以1.0毫升/千克的体积通过皮下途径被注入。产物被溶于蒸馏水中，必要时加入几滴乳酸。神经递质的数量被表示为3个基础数值的平均值的函数。进行方差分析，重复测量时间，随后利用Newman Keuls试验(p＜0.05)进行统计估评产物的功效。本发明产物与参比产物的活性被表示为施用该产物后与基础值对比(100％)的神经递质的数量的百分比变化。
通过实施例，下表给出多巴胺数量的变化。
平均±SD％产物剂量(mg/kg)额皮质嗅结节纹状体载体-100.0±14.3100.0±8.9100.00±5.6氟哌丁苯0.63s.c.148*±9133*±7129*±7实施例6 40.0s.c.201*±12103*±6104*±8
相对于每一数值N≥5*p＜0.05相对于载体
结果表明，与参考产物相反，本发明的产物增大了中皮层多巴胺能传递。这一效果表明本发明产物能够更有效地控制精神分裂症的缺陷综合症并且具备抗抑郁与抗记忆错误的性质。
b)治疗模型
由鼠体内阿朴吗啡(0.75毫克/千克，s.c.)引发的直立化
Protais等人(Psychopharmacologie，1976，50，1-6)所述的试验对可能的抗精神病产物的多巴胺能拮抗活性进行了估评。被施用阿朴吗啡并且被置于由垂直棒组成的笼子中的小鼠在大部分时间内均在笼子的顶部保持不动，它的四只爪子抓住垂直棒不放。若在阿朴吗啡之前施用多巴胺能拮抗物，便可以中止这种垂直化行为。
试验：待皮下注射(s.c.)产物或溶剂(对照组)后，将小鼠放在具有垂直棒的圆柱形棒条结构的笼子(直径14厘米，高14厘米)。30分钟后，对小鼠施用一剂阿朴吗啡(0.75mg/kg，S.c.)。注射后10与20分钟对动物进行观察，每次测量之后评分0(四爪着地)、1(小鼠直立，两只前爪抓住棒)或2(小鼠四爪紧抱着棒)。直立化评分由0～4(两次测量的总值)。每一实验组包括至少5只动物。
统计分析：通过将由被施用一剂产物的每一组得到的评分与采用Mann Whitney U试验由对照组(溶剂)得到的评分对比来评估该产物对直立化所产生的功效，概率p＜0.05。ID50为能够将与对照组的直立化评分相比直立化评分的平均值被减小一半的产物剂量。
结果：作为实例之一，为了描述本发明产物的功效，实施例6的化合物的ID50通过皮下途径为3.88毫克/千克。
2.在被孤立的小鼠体内进行的进攻性试验
该试验在被隔离数月的小鼠体内评估产物的种内抗进攻性活性。
动物：选用刚刚到达畜舍的重22-25克的雄性CD小鼠(Charles River)。到达后，便将这些动物隔离在由不透明黑色聚碳酸酯(23×14×13厘米)制成的带有格栅盖的独立笼子内，在实验室内放置较长时间(约6个月)。
选择数对小鼠：待隔离1个月之后，开始选择将被长期地用于研究的数对带有进攻性的小鼠。每周1～2次将另一笼子内的小鼠(入侵者)放入(居住者)小鼠笼内，观察它们是否在试验期间彼此攻击 (追击、咬、嗅)。试验结束时(最长达10分钟)，将其再次隔离在自己的笼子内。若发生攻击，在下次试验中再次对同一对小鼠进行测试；若未发生攻击，这对小鼠中的每一只将被分别与另一只小鼠放在一起进行后续试验。因此在连续试验过程中，以每周1～2次的速率选择将被用于实验的确定的小鼠对。这一选择基于由一个试验到下一个试验动物的好斗性质的稳定性、第一次进攻的潜伏期的长短以及进攻的频率与持续时间。借助以这种方式选择的动物对，可以在不进行治疗的情况下于试验日前两天每周通过快速试验检查这些参数。
试验：每周进行一次试验。在被放置在一起前30分钟，一对中的两只小鼠接受同样的治疗(产物或溶剂)并且被隔离在其各自的笼子内。于定时开启(T0)时刻，入侵者小鼠经过3分钟被引入居住者小鼠的笼内。第一次进攻的潜伏期(以秒计)与进攻的次数和总的持续时间(以秒计)被记录下来。同时记录可能发生的其中之一相对于另一者居于优势地位的逆转情况(一般情况下居住者小鼠为居于主导地位的小鼠)。
试验结束时，入侵者返回笼子；动物保持隔离状态直至第二周再次进行快速试验时为止。
统计分析：通过将被施用产物的小鼠对(被处理组)的进攻次数与进攻持续时间与由被施用溶剂的小鼠对(对照组)得到的数据通过方差分析(ANOVA)与Dunnett试验进行对比来评估产物对进攻性的影响，概率p＜0.05。
进攻次数或持续时间的ID50为能够将每一种这类数值的平均值与对照组中分别得到的数值相比减少至一半的产物剂量。
结果：作为一个实例，为了描述本发明产物活性，实施例6的化合物的ID50为0.99毫克/千克(皮下给药途径)。
3.在大鼠体内引发倔强症。
延长使用“典型”的精神抑制药或抗精神病药(氟哌丁苯、氯丙嗪)于精神分裂症患者经常导致出现不希望有的帕金森氏类型的锥体束外综合症(EPS)，尤其是不动现象(Davis等人，1983)。作为对照情况，“非典型”抗精神病药(氯氮平)几乎不会引起锥体束外型综合症。
骤然施用“典型的”抗精神病药于动物体内会引发倔强症，也就是说，动物通常被保持在实验者强加给的不正常状态(Waldmeier，1979)。对产物在大鼠体内的僵住能性质进行评估可以了解该产物在被施用于人体后是否有可能导致锥体束外型综合症。
试验：这些动物被置于单独的笼子中，试验前一天撤走食物，但是水按需要摄入。僵住症试验包括将动物的每只后爪放在同一侧的前爪上并且测量动物保持“交叉爪”状态的时间(以秒计，最多30秒)。每一动物经历3次(每2分钟1次)连续试验，将动物移出其笼子并将其放在工作台上。待皮下注射或口服产物或其溶剂后进行那些实验1小时。3次试验的平均值代表每一动物的僵住症的持续时间(秒)。每实验组有5或6只大鼠。
统计分析：通过ANOVA、随后进行Dunnett试验评估产物对僵住症持续时间的功效，概率P＜0.05。
僵住症引发的ED50是能够在与最大值30秒钟(通过溶剂对照组的数值得到检正)相比在一半的时间内引发僵住症的剂量。
结果：为了描述本发明化合物不具备僵住症能效力，通过皮下给药途径实验例6化合物的ED50大于80毫克/千克。相比之下，作为参比抗精神病药的氟哌丁苯经过同种给药途径的ED50为0.146毫克/千克。该结果表明在避免其作用机理特别基于D2受体阻断的抗精神病药遇到的锥束体外型副作用方面与D2受体相比D4受体的选择性阻断数值较大。