本发明涉及的新颖化合物，具有治疗关节炎、哮喘、露诺病、炎性内脏紊乱，三叉神经或疱疹神经痛、炎性视力障碍、牛皮癣和/或治疗牙痛和头痛，尤其是血管性头痛例如偏头痛、Cluster和混合血管综合症、以及非血管压迫头痛的苯甲酸和苯甲酸酯的衍生物。因此，本发明也是一种包括同药物上可接受的载体一起的新颖化合物的药物组合物，或是这种化合物为治疗上述疾病的使用方法。 在已知的化合物中有苯甲酸衍生物，该衍生物局限于（萘氧基）异丁酰氨基的取代基，以及公开了这种化合物的抗炎疗效，见美国专利号4，183954。另外，Q.Exner等人在《Quantitative Evaluation of the Inductive Effect，》Coll.Czech Chem，Commun.27卷，2299页（1962年）中公开了N-（4-羧基苄基）乙酰胺，但Exner等人没有涉及该种化合物的疗效和应用。
许多专利公开了有关辣椒辣素的化合物，这种化合物不是苯甲酸衍生物，但具有种酰氨基、磺酰酰氨基或酰氨基磺酰基以及与苄基或类似苄基部分化合物的硫化酰氨键。所知的这种化合物见美国专利4，313，958号，要求保护辣椒辣素的应用权利，还可参阅美国专利4，460，602号;美具专利4，401，663号;欧洲专利申请号0，132，113;美国专利4，424，203号;欧洲专利申请号0，132，114;欧洲专利申请号0，132，346和欧洲专利申请号0，132，115以及欧洲专利申请0，149，544和0，149，545和0，149，545号。在欧洲专利申请0，132，115、0，132，346、0，132，114、0，132，115、0，149，544和0，149，545号中包括在苄基部分的短链酰基，美国专利3，992，540号公开了3-喹啉-甲酰胺，作为参考文献中化合物的疗效，公开了止痛法。但是，没有一篇文献讲到具有如苯甲酸部分及取代基或者特别是结合本发明部分的化合物。
本发明的化学结构式为（Ⅰ）的新颖化合物及其在药物上可接受的无毒碱加成盐或酸加成盐，化学结构式（Ⅰ）如下：
式中：
（a）R1是四唑基或COOR1，其中R′是H或含1-4个碳原子的较低烷基;
（b）B是
（C）X和Y任意是H或1-4个碳原子的较低烷基;
（d）R2是1-11个碳原子的支链或直链亚烷基、亚链烯基、亚炔基;
（e）Q是CH3、COOH、Br、NH2、H、咪唑基、环己基
当B是（B1）和Q是H的条件时，那未R2不是亚甲基。
“1-4个碳原子的较低烷基”指的是直至4个碳原子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基的直烃链或支烃链。
亚烷基、亚链烯基和亚炔基是二价烃直链或二价烃支链，各自包括一个或多个单碳-碳键、双重碳-碳键或三重碳一碳键。
本发明较好的实施例包含COOH，示于下述化学式（Ⅱ）：
式中：X、Y、B、R2和Q如上定义。本发明更好的实例是化学式（Ⅱ）的化合物，其中：B是B1，以及X、Y、R2和Q如上述定义。本发最佳实施例是化合物N-（4-羧基苄基）壬酰胺。较好的应用方式是治疗头痛，尤其是偏头痛。
制备酸加成盐的适宜酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、精氨酸、乳酸、洒石酸和磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸。
本发明的碱盐包括那些对局部性或全身性下药安全的盐类，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐等。
一般由下述方案说明本发明化合物的制备方法：
式中：R1、X、Y、B、R2、Q如上述定义，Hal是氯、溴或碘，而氯为最佳。
制备方法采用标准的用于实例或类似于下文实例的合成技术，制备所用的起始材料是已知的并容易得到的或者可由已知方法制得。
包含化学式（Ⅰ′）化合物的组合物及其在药物上可接的无毒碱加成盐或酸加成盐，包括上述定义的化学式（Ⅰ′）化合物或者它们在药物上可接受的无毒碱加成盐的止痛或抗炎有效量，以及在药物上可接受的载体。如此组合物是用于对局部或全身下药的广泛已知方式之一。
式中：
（a）R1是四唑基或COOR1，其中R′是H或1-4个碳原子的较低烷基;
（b）B是
（c）X和Y任意是H或1-4个碳原子的较低烷基;
（d）R2是1-11个碳原子的支链或直亚烷基、亚链烯基、亚炔基;
（e）Q是CH3、COOH、Br、NH2、H、咪唑基、环己基
应用的方法对沿疗哺乳动物，尤其是治疗人体的各种疾病，正如上述列举的或是通称炎症疾病或是疼痛症。通常有经验的内科医生会辨别此类情况。化学式在化合物1动物试验中是有效的，该试验对抗炎或止痛疗效一般可以作论断性的。无论所选择的下药方法怎样，本发明化合物由已知的常规制药技术配制成药物上可接受的剂量型。然而，一般说来下药的较好方式是用口服型。
该化合物可作为片剂、胶囊、丸剂、粉剂或粒剂的口服药服用，也可作为栓剂或探条形式用于直肠或阴道，还可用已知的制药技术不经肠道引入（例如皮下注射，静脉注射或肌肉注射）。
在治疗中可采用化学式Ⅰ化合物或其盐类的有效而无毒的剂量，根据种种因素选用上述化学式Ⅰ和其盐类治疗炎症或痛症的剂量。所述因素包括疾病类型、年龄、体重、性别和患者的医疗条件、炎症或疼痛的严重程度、服药方法以及具体使用的化合物。对特殊病情确定合适的剂量，在本技术领域内的专业人员是熟悉的，一般来说，开始治疗阶段用少于化合物最佳剂量的较小剂量，此后从较少量增加剂量，直达到最佳效果。为了方便起见，如果需要，可把每天总的剂量分成几份在一天内服用。
本发明化合物的起始剂量，口服剂量通常每服为毫克/公斤-至少100毫克/公斤，最好为30-100毫克/公斤。给定的每服剂量，每天分成1-4次服用，或根据需要服用。当使用其它下药方式时，用等量剂量。
本发明的新型化合物对上述应用疗效的示例是33.03毫克/公斤半数有效量作为下文所述的实施例的化合物。在Koster等人〔Fed.Proc.，18卷（1959年），412页〕提出的试验中，对小鼠腹膜注射乙酸，引起反复的肌肉过度紧张和扭转活动，并持续6个多小时。止痛剂制止或抑制这些并发症，该并发症被认为是扩散性腹痛的外向化。用1%的乙酸水溶液，以0.01毫升/公斤或100毫克/公斤的乙酸剂量，缓解并发症。
在试验开始之前，小鼠需禁食24小时，在注射乙酸前30分钟，用实施例1化合物皮下注射，可看到小鼠肌肉的过度紧张，对每个小鼠在乙酸注射后导开始观察15分钟，结果用毫克1/公斤表示，该量值产生所要求抑制肌肉过度紧张和扭曲，计小鼠总数的50%。
此外，给予腹膜内100毫克/公斤剂量与实施例1相同的化合物是有效的。应角叉菜胶注射入小鼠的脚垫而减少炎症，这是根据Winter等人所述的方法（Pyoc，Soc，Exptl，Biol，N.Y.111卷（1962年），544页），通常所采用的鉴别抗炎疗效的标准测定。
下述实施例进一步说明本发明，又不限制本发明。
实施例1
N-（4-羧基苄基）壬酰胺
用50毫升1克当量NaOH处理甲基4-（氨甲基）苯甲酸盐氢氯化物（6克，0.03摩尔，并用醚（50毫升三次）萃取，被合并的醚萃取剂用无水碳酸钾干燥并蒸发，留下白色固体的胺碱。这种残余物溶于100毫升二氯甲烷，再加入2.85克吡啶。然后，把溶于10毫升二氯甲烷的壬酰氯化物（6.36克，0.036摩尔）滴入该混合物，随着搅拌5分钟以上，几分钟后所形成的稠糊状物质，在室温下搅拌45分钟，在该期间，小心地加入30毫升饱和碳酸氢钠，剧烈地搅拌该混合物15分钟后被分层，用2克1当量HCl（130毫升）萃取有机层，再用无水硫酸钠干燥。溶剂经蒸发留下蜡状残余物，该残余物用异丙醚结晶出无色片状晶体，熔点94.5-95.5℃。
结晶产品（2.0克）溶于四氢呋喃（30毫升），再加入1克当量NaOH（10毫升），在室温下将不均匀混合物搅拌过夜，对形成的清液添加2克当量HCl使转为酸性，该混合物分布在氯仿（250毫升）和水（200毫升）中。用硫酸钠干燥氯仿层，经蒸发留下蜡状残余物，并用甲醇/水结晶出无色针状体，得到1.36克所要求的产品N-（4-羧基苄基）壬酰胺，熔点178-179.5℃。
以类似于上述实例1所述的方法，但使用适当的酰基氯，制备下述化合物。
实施例2
N-（4-羧基苄基）癸酰胺钠盐，熔点250℃。
实施例3
N-（4-羧基苄基）庚酰胺，熔点179-180℃。
实施例4
N-（4-羧基苄基）辛酰胺，熔点180℃。
实施例5
N-（4-羧基苄基）苯乙酰胺，熔点220-221℃。
实施例6
N-（4-羧基苄基）-4-羟基-3-甲氧基肉桂酰胺，熔点233-234℃。
实施例7
N-（4-羧基苄基）-4-苯基丁酰胺
4-（氨甲基）苯甲酸（3.6克）悬浮在二氯甲烷（100毫升）中，并加入15毫升三乙胺，然后，加入三甲基氯硅烷（10毫升）该混合物可在室温搅拌1小时，然后在冰浴中冷却，以及滴入溶于二氯甲烷（10毫升）的4-苯基丁酰氯（5.3克）。所得到的混合物在0℃搅拌30分钟，随后在室温下再搅拌3小时。用75毫升1克当量HCl处理该混合物之后，分离有机层，并用1克当量HCl进行萃取。通过过滤回收已形成的沉淀物，并用甲醇/1克当量HCl两次再结晶，得到纯的N-（4-羧基苄基）-4-苯基丁酰胺，熔点178-179℃。
以类似于实施例7所述的方法，用适当的起始材料生产下述化合物：
实施例8
N-（4-羧基苄基）+-烷酰胺，熔点179-180℃。
实施例9
N-（4-羧基苄基）-（2-萘氧基）乙酰胺
（2-萘氧基）乙酸（8.5克）悬浮在160毫升二氯甲烷，并以小批量加入的1，1′-羰基二咪唑（6.8克）进行处理。在室温及氮气气氛下，搅拌3小时后，在0℃下，该混合物滴入预先制备的2-氨基-对-甲苯甲酸（1.4克）、三甲基氯硅烷（10毫升）和三乙胺（11毫克）溶于250毫升二氯甲烷的溶液。在室温及氮气气氛下，把最终的混合物搅拌过夜，再与200毫升1克当量HCl化合，经摇动后，通过吸滤收集生成的沉淀物。用甲醇/2克当量HCl再结晶，得到n-（4-羧基苄基）-（2-萘氧基）乙酰胺，熔点188-189℃。
实施例10
N-（4-羧基苄基）肉桂酰胺
1，1′-羰基二咪唑（3.71克）加到肉桂酸（3.13克）溶于30毫升四氢呋喃的冰冷的搅拌溶液，补充搅拌1小时后，加入甲基4-（氨甲基）苯甲酸盐氢氯化物（4.7克）和三乙胺（3.23毫升），并搅拌最终的混合物，同4浸渍在冰水浴中，增加30分钟，接着在室温下搅拌过夜。采用旋转式蒸发器除去溶剂后，用氯仿（250毫升）溶解残余物，再用水（200毫升）、1克当量HCl（50毫升三次）、水（100毫升）、饱和碳酸氢钠（100毫升）、盐水（100毫升）进行萃取，用无水硫酸镁干燥最终的氯仿层。溶剂在真空中蒸发后，粗制产品（2.74克）悬浮在100毫升四氢呋喃和20毫升2克当量NaOH，在室温下，把该混合物搅拌过夜，然后，加入过量的1克当量HCl，使该混合物1形成酸性，采用过滤回收沉淀物。用水洗涤滤并后，迫使除去尽可能多水，用甲醇/2克当量HCl结晶出白色固体N-（4-羧基苄基）肉桂酰胺，熔点238-239℃。
以类似于实施例10所述的方法，用适当的起始材料生产下述化合物：
实施例11
N-（4-羧基苄基）环己基乙酰胺，熔点223-224℃。
实施例12
N-（4-羧基苄基）丁酰胺
4-（氨甲基）苯甲酸（3.0克）悬浮在吡啶（15毫升），该混合物在冰水浴中冷却。丁酐（9.2毫升）滴入搅拌悬浮液20多分钟后移去冰浴，在室温下将该混合物搅拌过夜，再注入150毫升冰水中，通过加入浓HCl使其形成酸性（PH1.5）。采用吸滤回收沉淀物，并用乙酸乙酯再结晶，得到N-（4-羧基苄基）丁酰胺，熔点186.5-187.5℃。
实施例13
N-（4-羧基苄基）己酰胺
用N-甲基吗啉（2.9毫升）处理溶于20毫升乙腈的己酸（3.06克），该混合物随着搅拌冷却到-20℃，然后滴入氯甲酸乙酯（2.8毫升），保持温度在-20℃以下或-20℃，在该温度下补充搅拌40分钟后，该溶液转移到α-氨基-对-甲苯甲酸（2.0克）、三乙胺（15毫升）、溶于二氯甲烷（60毫升，按实例7所述制备）的三甲基氯硅烷的冷却（-15℃）溶液中，待加入过程结束后，在5℃时把该混合物搅拌4小时，接着在室温下搅拌过液。采用蒸发除去溶剂后，残余物再溶于二氯甲烷（100毫升），用1克当量HCl（50毫升2次）和盐水（50毫升2次）进行萃取。用硫酸镁干燥有机层并进行蒸发，留下灰白色固体的N-（4-羧基苄基）己酰胺。用甲醇/2克当量HCl结晶出N-（4-羧基苄基）己酰胺产品，熔点178-179℃。
实施例14
N-1-（1-（4-羧基苄基）乙基）壬酰胺
步骤1 4-（1-氨乙基）苯甲酸
4-乙酰基苯甲酸（4.1克）溶于50毫升氨饱和甲醇，然后，加入雷尼镍催化剂（1.5克，活性Ⅲ级）。在氢气气氛（4750磅/英寸2）及80℃下，还原该混合物17小时。采用吸滤除去催化剂后，滤液被蒸发，残余物溶于H2O，该溶液通过一个2.5×15厘米Dowex 50×8-400（H型离子交换柱，并用1克当量NH4OH洗脱，蒸发洗脱液后留下残余物（2.9克）。该残余物用H2O/丙酮再结晶，成为4-（1-氨乙基）苯甲酸，熔点＞300℃。步骤2 N-1（1-（4-羧基苄基）乙基）壬酰胺
按上述步骤1制备的4-（1-（4-氨乙基）苯甲酸（1.5克）悬浮于含有21.3克吡啶的30毫升二氯甲烷，并冷却到0℃。壬酰氯化物（1.7克）溶于5毫升二氯甲烷，随着搅拌滴入已冷却的溶液，待该混合物升温到室温后，可补充搅拌2小时，用1克当量HCl（40毫升）处理，在两液相内表面产生的固体残余物，采用过滤进行回收，并用甲醇/水再结晶得到N-1-（1-（4-羧基苄基）乙基）壬酰胺，熔点178-180℃。
实施例15
N-（4-羧基苄基）-N-甲基壬酰胺
步骤1 4-（甲基氨甲基）苯甲酸氢氯化物
4-羧基苯甲醛（10克）溶于50毫升含水甲胺（30%），加入雷尼镍（5克），在100℃及1500磅/英寸2下，用氢处理该混合17小时。通过吸滤除去催化剂，经蒸发滤液，留下固体残余物，再溶于2克当量HCl（50毫升）。用乙酸乙酯（50毫升）和氯仿（50毫升）萃取该溶液，生成的水层蒸发到干燥，残余物在60℃真空干燥4小时，并用甲醇/乙酸乙酯用结晶，产生7.65克4-（甲氨基甲基）苯甲酸氢氯化物，熔点255-261℃。步骤2 N-（4-羧基苄基）-N-甲基壬酰胺
按上述步骤1制得的4-（甲氨基甲基）苯甲酸氢氯化物（2.0克）悬浮在5毫升吡啶中，并在冰水中冷却。随着搅拌滴入壬酰氯化物（1.8克），最终的溶液可在室温下搅拌18小时，用2克当量HCl（15毫升）处理该清液，并分布在氯仿和水（名为50毫升）中。水层用氯仿（25毫升）再萃取一次，被合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发留下载体上固化的纯粘性油，该固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到N-（4-羧基苄基）-N-甲基壬酰胺，熔点79.5-81℃。
实施例16
N-〔（4-（1H-四唑-5-基）苯基）甲基〕壬酰胺
对溶于100毫升氯仿的4-（氨甲基）苄腈（5.0克，0.038摩尔）溶液，加入3.82克（0.038摩尔）三乙胺。然后，滴入溶于10毫升氯仿的壬氯化物（6.68克，0.038摩尔）的溶液，随着搅拌10分钟以上，最终的混合物在室温下搅拌18小时，用水（100毫升），饱和NaHCO3（50毫升）、2克当量HCl（50毫升）萃取该混合物，用Na2SO4干燥并蒸发，留下10.2克粗制的N-（4-氰苄基）壬酰胺。该粗制产品溶解在50毫升二甲基甲酰胺，再加入2.74克（0.038摩尔）叠氮化钠和2.03克（0.038摩尔）氯化铵，最终的混合物在90-110℃下加热4小时，待冷却后，该混合物用水（350毫升）稀释，生成的沉淀物采用吸滤回收，再用水洗涤及真空干燥。用乙酸乙酯再结晶得出N-〔〔4-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基〕壬酰胺（2.6克），熔点185-187℃。