本发明属于联苯双酯合成方法的改进。 联苯双酯是由我国化学工作者张鸣良等（药学学报第12期914页，1981）合成，翟世康等进行药理筛选，发现联苯双酯具有明显降转氨酶作用，其活性与五味酯甲相同。从而发现了一种由我国首创的治疗肝炎的新药。
联苯双酯化学名为4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-二次甲二氧基-2，2′-二甲氧羰基联苯，简称DDB.CA登记号为〔73536-69-3〕。化学结构式为：
近年来，刘耕陶等（药学学报第9期720页，1983）对联苯双酯药理研究表明，其作用特点除了使血清谷丙转氨酶（SGPT）降至正常的有效率高，并对其它肝功能障碍指标也有明显改善，更值得注意的是它还能增强肝脏对毒物的解毒能力，而本身毒性甚小，无致畸、致突变作用，还能抑制某些化学致癌剂的致突变作用，对肝炎转化为肝癌或化学致癌物诱发的肿瘤过程可能有阻断作用。因此，为大规模生产寻找一条简单的、合理的工艺路线乃是十分重要的。
目前关于联苯双酯的合成，国内生产厂家所采用的系文献报导谢晶曦等（药学学报第一期23页，1982）的没食子酸〔Ⅰ〕为起始原料，经甲酯化〔Ⅱ〕，用硼砂与苯环上邻位二羟基螯合再单甲醚化〔Ⅲ〕，用二碘甲烷作环合剂进行环合反应得〔Ⅳ〕，溴化〔Ⅴ〕，乌尔门反应（Ullmann Reaction）制得联苯双酯〔Ⅵ〕。
反应路线如下：
至今尚未见到关于联苯双酯的其它合成路线的报导。
从上述整个反应看，除溴化和环合两步收率偏低外，其它各步收率均接近或超过80%。
为此，我们着重分析了溴化反应收率低的原因，认为原路线溴化主要存在的问题是溴化反应时，取代基亲电效应的选择性差，而苯环上已有的取代基定位效应相差不明显。因此在反应中，其2位、6位都有可能被取代，也可能同时进行2、6-位的二元取代，所以溴化产物比较复杂，共有三种混合物。虽然以2-位取代产物为主，但因混有其主溴代产物，致使分离困难，影响了收率。
本发明的目地在于提供一种联苯双酯的合成方法，它不仅提高溴化一步的反应收率，简化操作工艺，而且方便后处理，降低成本。
本发明的目的是这样实现的：以没食子酸为起始原料，经甲酯化、单甲醚化后的产物先进行溴化反应，然后再环合，经乌尔门反应（Ullmann Reaction）得联苯双酯。
此工艺路线的关键是所得的单甲醚（3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯），用氯代甲烷类作溶剂，先经溴化得到一个单一的新化合物2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
该反应溶剂的选择是很重要的。现有工艺中用冰酯酸作溶剂，虽反应是在均相中进行，用量也少，但产品不易析出，即使浓缩有结晶析出，但结晶中混有粘稠物，影响产品质量。氯代甲烷类除二氯甲烷外都不能形成均相反应系统，影响反应速度和反应效果。最理想的溶剂是二氯甲烷，能使反应在均相下进行，结晶易析出，产品质量好，不必重结晶。这就为生产简化了工序，减少了溶剂用量，降低了成本。
反应中，单甲醚与单质溴的配比也很重要。如果溴的用量与单甲醚的克分子比小于1，则溴化反应不完全;若单质溴用量大于1.5（克分子比），则易发生多取代反应，使付产物增加。
若溴化反应温度低于回流温度则反应速度慢，时间长;若温度高于回流温度，则溶剂及溴易挥发，影响收率。
溴化反应所得产物2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯是一个未见文献报导的新化合物。通过红外光谱、核磁及元素分析已确定该化合物为单取代的溴化产物。而溴取代的位置是在-OCH3的邻位，还是-OH的邻位，则通过下一步的环合反应得到证实。
所得产物2-溴-3，4-次二甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯与标准品熔点相同，测其共熔点不下降。
经本发明方法所得到的溴化产物单一化，不用精制分离，方便了后处理，提高了收率，仅此溴化反应一步收率就比原路线提高20%。为联苯双酯工业化生产开辟了一条新的路线。
最佳实施例
溴化反应：2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将1.8克（0.009摩尔）单甲醚投入四颈瓶内，加入适量的二氯甲烷，加热使单甲醚全部溶解，得淡黄色透明溶液;光照下加入几滴溴液，待反应引发后，缓缓滴入其余溴液（0.0099摩尔）。温度控制在39～40℃（回流温度），保持缓慢回流。滴毕后，继续反应3小时，然后蒸出二氯甲烷。冷却过夜，有结晶析出。抽滤、干燥、称重，得2.2克白色晶体，收率84.6%，熔点为143～145℃。
新化合物名称：2-溴-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
化学结构式：
分子式：C9H9O5Br
C% H% Br%
元素分析：理论值：38.99 3.25 28.88
分析值 39.02 3.24 28.83
红外光谱：Cm-1
1720 1358 1150（酯基）
1606 1508 1468 1446（苯环）
1018 1214 1292 2850（甲氧基）
核磁共振：δ
3.82（-CooCH3，S）
3.86（-OCH3，S）
7.04（Ar-H，S）
环合反应
2-溴-3，4-次二甲氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将4.8克（0.0288摩尔）碘化钾加入四颈瓶内，再加入40毫升二甲基甲酰胺，稍热使其溶解。稍冷后加入36毫升（0.576摩尔）二氯甲烷及10克（0.072摩尔）碳酸钾，通氮气，加热至回流，缓缓滴入溶有5克（0.018摩尔）单甲醚溴化物的20毫升二甲基甲酰胺溶液，滴加约需90分钟。滴毕，继续反应2～3小时。反应完毕，过滤，减压蒸掉二甲基甲酰胺。加约100毫升水后析出黄色固体。抽滤、干燥、称重4.9克。用约15毫升95%乙醇重结晶，析出浅黄色固体，抽滤、干燥、称重4.1克。收率78.8%，熔点103～106℃。