用于治疗炎症的取代的 吡唑基苯磺酰胺类化合物 本发明属于抗炎药物领域，更具体地讲，本发明涉及用于治疗炎症和与炎症有关的疾病例如关节炎的化合物、组合物以及治疗方法。
本发明背景
在炎症发展过程中，前列腺素起着重要作用并且抑制前列腺素的产生，特别是PGG2、PGH2和PGE2的产生，已经成为寻找抗炎药物的普遍指标。但是，通常具有可减缓因前列腺素所引起的疼痛以及与炎症有关的肿胀的非甾类抗炎药(NSAID)也会对与炎症无关的其它由前列腺素调节的生理过程产生影响。这样，施用大剂量的常用的非甾类抗炎药可产生严重的副反应，包括有生命危险的溃疡，从而限制了它们的治疗效力。当不选择非甾类抗炎药时，可使用皮质类固醇，但特别是在长期治疗过程中，会出现更为强烈的副反应。
现已发现，先有的非甾类抗炎药通过抑制人花生四烯酸/前列腺素途径中的酶包括环氧合酶(COX)可以阻止前列腺素的生成。最近发现一种与炎症有关的诱导酶(即“环氧合酶II(COX II)”或“前列腺素G/H合成酶II”)提供了一种可行的抑制目标，其更有效地减缓炎症并且产生较弱或较小副作用。
吡唑类化合物可用于治疗炎症早已有公开。Matsuo等人在美国专利5,134,142中公开了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑类化合物，特别是1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基吡唑。
R.Hamilton在美国专利3,940,418中公开了作为抗炎药地三环4，5-二氢苯并[g]吲唑类化合物。另外，R.Hamilton[J.Heterocycclioc Chem.，13，545(1976)]还公开了作为抗炎药的三环4，5-二氢苯并[g]吲唑类化合物。美国专利5,134,155公开了作为HMG-CoA还原酶抑制剂的具有与饱和环桥连的吡唑和苯基的稠合三环吡唑类化合物。欧洲专利公开EP 477,049(公开日为1992年3月25日)公开了具有抑制精神活性的[4，5-二氢-1-苯基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]酰胺类化合物。欧洲专利公开EP 347,773(公开日为1989年12月27日)公开了作为免疫刺激剂的[4，5-二氢-1-苯基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]丙酰胺类化合物。M.Hashem等人[J.Med.Chem.，19，229(1976)]公开了作为抗菌剂的具有饱和环桥连的吡唑和苯基的稠合三环吡唑类化合物。
某些被取代的吡唑基-苯磺酰胺类化合物作为合成中间体已经在文献中公开过。特别是，由吡唑啉化合物已经制得作为具有降血糖活性化合物中间体的4-[5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，76，626(1987)]。由吡唑啉化合物已经制得4-[5-[2-(4-溴苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且公开了其有效的降血糖活性[H.Mokhtar，Pak.J.Sci.Ind.Res.，31，762(1988)]。同样也已经制得了4-[4-溴-5-[2-(4-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[H.Mokhtar等人，Pak.J.Sci.Ind.Res.，34，9(1991)]。
吡唑衍生物，特别是1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3，4-二羧酸的植物毒性已经公开[M.Cocco等人，I1.Farmaco-Ed.Sci.，40，272(1985)]。
苯乙烯基吡唑酯类化合物用作抗糖尿病药已经公开[H.Mokhtar等人，Pharmazie，33，649-651(1978)]。将苯乙烯基吡唑羧酸类化合物用作抗糖尿病药已有公开[R.Soliman等人，Pharmazie，33，184-5(1978)]。将4-[3，4，5-三取代的-吡唑-1-基]苯磺酰胺类化合物用作抗糖尿病药物磺酰脲的中间体也已有公开，特别是1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，72，1004(1983)]。作为抗糖尿病药物中间体的一系列4-[3-取代的甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺类化合物已经制得，特别是4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[H.Feid-Allah，Pharmazie，36，754(1981)]。另外，由上述4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺化合物已经制得1-(4-[氨基磺酰基]苯基)-5-苯基吡唑-3-羧酸[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，70，602(1981)]。
用于治疗与炎症有关的疾病的一类化合物为如下限定的式I化合物或其可药用的盐：
其中R1选自芳基和杂环基，其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为氨磺酰基、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基和
其中R2选自氢(hydrido)、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、烷氧基、氨基羰基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氰基烷基、烷氧羰基氰基链烯基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、环烷氨基羰基、杂环氨基羰基、羧基烷氨基羰基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羟基烷基、卤代芳烷基、羧基卤代烷基、烷氧羰基卤代烷基、氨基羰基卤代烷基、烷氨基羰基卤代烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、杂环，
和
其中R3选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氨基羰基、烷氧基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羟基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、N-烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、N，N-二烷氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、环烷基、杂环、杂环烷基和芳烷基；
其中R4选自芳基链烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环；其中R4在可被取代的位置可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基、链烯基、烷基磺酰基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨磺酰基、N-烷氨基磺酰基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、杂环、环烷基烷基、硝基、酰氨基、
和
或者R3和R4一起形成
其中m为1-3，包括1和3；
其中A选自苯基和5或6元杂芳基；
其中R5为烷基；
其中R6为一个或多个选自下列的基团，所述基团为卤素、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、烷基、链烯基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、卤代烷基、氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨磺酰基、N-烷氨基磺酰基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、杂环、环烷基烷基、硝基和酰氨基；
和
其中R7选自氢、烷基、芳基和芳烷基；
条件是R2和R3不能是选自下列的相同的基团，所述基团为氢、羧基和乙氧羰基；进一步条件是当R3为氢时以及当R4为苯基时，R2不是羧基或甲基；进一步条件是当R2为甲基时，R4不是三唑基；进一步条件是当R2为羧基、氨基羰基或乙氧羰基时，R4不是芳基链烯基；进一步条件是当R2为甲基和R3为羧基时，R4不是苯基；进一步条件是当R2为三氟甲基时，R4不是未被取代的噻吩基；并且进一步条件是当R1为未被氨磺酰基取代的苯基时，R4为被氨磺酰基取代的芳基或者R6为氨磺酰基。
上文中所用术语“进一步条件是”意指所述条件不应认为与其他任一条件相关联。
式I化合物可用于，但不仅限于，治疗患者炎症以及治疗其他与炎症有关的疾病，例如用作治疗疼痛和头痛的止痛药，或者用作治疗发烧的退热药。例如，式I化合物可用于治疗关节炎，包括但不仅限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和青少年关节炎。此类式I化合物可用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、粘液囊炎和有关的皮肤病，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。式I化合物还可用于治疗胃肠疾病例如肠炎、节段性回肠炎、胃炎、肠激惹综合征和溃疡性结肠炎，并且可用于预防结肠直肠癌。式I化合物可用于治疗如脉管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫学、霍奇森病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特综合征、多肌炎、龈炎、超敏反应、结膜炎、受伤后出现的肿胀、心肌缺血等疾病。所述化合物可用作抗炎药物例如治疗关节炎，而具有毒副作用明显较低的优点。
本发明化合物优选包括对环氧合酶II的选择性抑制作用强于环氧合酶I的化合物。优选的是，所述化合物的环氧合酶II IC50值低于约0.2μM并且对环氧合酶II的抑制作用与对环氧合酶I的抑制作用的选择性比至少为50，较优选是至少为100。更优选的是，所述化合物的环氧合酶I IC50值大于约1μM，并且较优选的是大于10μM。此优选的选择性可以说明降低出现常规非甾类抗炎药所引起的副作用的能力。
优选的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R1选自芳基，所述芳基选自苯基、萘基和联苯基，和5-或6-元杂芳基，其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为氨磺酰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级卤代烷基和
其中R2选自氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、低级氰基烷基、低级烷氧羰基氰基链烯基、氨基羰基、低级烷氧基、低级芳氧基、低级芳烷氧基、低级氨基羰基烷基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级环烷氨基羰基、低级杂环氨基羰基、低级羧基烷氨基羰基、低级芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低级卤代芳烷基、低级羧基卤代烷基、低级烷氧羰基卤代烷基、低级氨基羰基卤代烷基、低级烷氨基羰基卤代烷基、低级烷基羰基、低级烷羰基烷基、低级烷氨基、低级N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低级N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳基氨基、低级氨基烷基、低级N-烷氨基烷基、低级N，N-二烷氨基烷基、低级N-芳氨基烷基、低级N-芳烷氨基烷基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳硫基、低级芳烷硫基、低级羟基烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级N-烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、低级N，N-二烷氨基磺酰基、低级N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、杂环、
和
其中R3选自氢、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氨基羰基、低级烷氧基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、低级氨基羰基烷基、低级N-烷氨基羰基、低级N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级烷基羰基、低级烷基羰基烷基、低级羟基烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级N-烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、低级N，N-二烷氨基磺酰基、低级N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、低级环烷基、杂环、低级杂环烷基和低级芳烷基；
其中R4选自低级芳基链烯基、芳基、低级环烷基、低级环烯基和5-10元杂环；其中R4在可被取代的位置可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、低级N-烷氨基磺酰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、5-或6-元杂环、低级环烷基烷基、硝基、酰氨基、
和
或者其中R3和R4一起形成
其中m为1-3，包括1和3；
其中A选自苯基和5或6元杂芳基；
其中R5为低级烷基；
其中R6为一个或多个选自下列的基团，所述基团为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级烷基、低级链烯基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级卤代烷基、氢、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、低级N-烷氨基磺酰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、5-或6-元杂环、低级环烷基烷基、硝基和酰氨基；和
其中R7选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基。
更优选的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R1为苯基，其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为氨磺酰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级卤代烷基和
其中R2选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级烷氧羰基氰基链烯基、低级卤代芳烷基、低级羧基卤代烷基、低级烷氧羰基卤代烷基、低级氨基羰基卤代烷基、低级烷氨基羰基卤代烷基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低级N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳基氨基、低级氨基烷基、低级N-烷氨基烷基、低级N，N-二烷氨基烷基、低级N-芳氨基烷基、低级N-芳烷氨基烷基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级芳烷硫基、氨基羰基、低级氨基羰基烷基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级环烷氨基羰基、低级羧基烷氨基羰基、低级芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低级羟基烷基、
和
其中R3选自氢、低级烷基、卤素、氰基、低级羟基烷基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、低级N-烷氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、低级N，N-二烷氨基磺酰基、低级N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、低级环烷基；
其中R4选自低级芳基链烯基、芳基、低级环烷基、低级环烯基和5-10元杂环；其中R4在可被取代的位置可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、低级烷氨基磺酰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、5-或6-元杂环、低级环烷基烷基、硝基、
和
或者其中R3和R4一起形成
其中m为2；
其中A选自苯基和5或6元杂芳基；
其中R5为低级烷基；
其中R6为一个或多个选自下列的基团，所述基团为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、低级环烷基烷基和硝基；和
其中R7选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基。
特别优选的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R1为苯基，其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为氨磺酰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基和
其中R2选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级烷氧羰基氰基链烯基、低级卤代芳烷基、低级羧基卤代烷基、低级烷氧羰基卤代烷基、低级氨基羰基卤代烷基、低级烷氨基羰基卤代烷基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低级N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳基氨基、低级氨基烷基、低级N-烷氨基烷基、低级N，N-二烷氨基烷基、低级N-芳氨基烷基、低级N-芳烷氨基烷基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-芳基氨基烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级芳烷硫基、氨基羰基、低级氨基羰基烷基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级环烷氨基羰基、低级羧基烷氨基羰基、低级杂环氨基羰基、低级芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低级羟基烷基、
和
其中R3选自氢、低级烷基、卤素、氰基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基和低级环烷基；
其中R4选自低级芳基链烯基、芳基、低级环烷基、低级环烯基和5-10元杂环；其中R4在可被取代的位置可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、5-或6-元杂环、低级环烷基烷基、硝基、
和
或者其中R3和R4一起形成
其中m为2；
其中A选自苯基和5元杂芳基；
其中R5为低级烷基；
其中R6为一个或多个选自下列的基团，所述基团为卤素、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨磺酰基、氨基和硝基；和
其中R7选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基。
在式I化合物中次一类的化合物为下列化合物或其可药用的盐，其中R1为在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基，所述取代基为卤素、低级烷基、氨磺酰基和
其中R2选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、低级烷氧羰基氰基链烯基、低级卤代芳烷基、低级羧基卤代烷基、低级烷氧羰基卤代烷基、低级氨基羰基卤代烷基、低级烷氨基羰基卤代烷基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低级N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基、低级N-烷基-N-芳基氨基、低级氨基烷基、低级N-烷氨基烷基、低级N，N-二烷氨基烷基、低级N-芳氨基烷基、低级N-芳烷氨基烷基、低级N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低级N-烷基-N-芳基氨基烷基、低级烷氧基芳氧基、低级芳烷氧基、低级烷硫基、芳硫基、低级芳烷硫基、氨基羰基、低级氨基羰基烷基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级环烷氨基羰基、低级羧基烷氨基羰基、低级芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低级羟基烷基、
和
其中R3选自氢、低级烷基、卤素、氰基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、低级烷基磺酰基和低级环烷基；
其中R4选自低级芳基链烯基、芳基、低级环烷基、低级环烯基和5-10元杂环；其中R4在可被取代的位置可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级卤代烷基、羟基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、低级烷基氨基羰基、氨基、低级N-烷氨基、低级N，N-二烷氨基、5-或6-元杂环、低级环烷基烷基、硝基、
和
其中R5为低级烷基；和
其中R7选自氢、低级烷基、芳基和低级芳烷基。
特别令人感兴趣的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R1为在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基，所述取代基为氟、氯、甲基、氨磺酰基和
其中R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基、氰基甲基、乙氧羰基氰基乙烯基、1，1-二氟-1-苯基甲基、1，1-二氟-1-苯基乙基、二氟乙酰基、甲氧羰基二氟甲基、二氟乙酰胺基、N，N-二甲基二氟乙酰胺基、N-苯基二氟乙酰胺基、N-乙氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-苯氨基、N-苄氨基、N-苯乙氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N-苯氨基甲基、N-苄氨基甲基、N-甲基-N-苄氨基甲基、N-甲基-N-苯基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、苯硫基、苄硫基、N-甲基脲、N-甲基硫脲、N-甲基乙酰胺基、脲、脲甲基、硫脲、硫脲甲基、乙酰胺基(acetamidyl))、N-苯基硫脲甲基、N-苄基硫脲甲基、N-甲基硫脲甲基、N-苯基脲甲基、N-苄基脲甲基、N-甲基脲甲基、N-苯基乙酰胺基甲基、N-苄基乙酰胺基甲基、N-甲基乙酰胺基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-异丙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-异丁基氨基羰基、N-叔丁基氨基羰基、N-戊基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、N-(3-氟苯基)氨基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基羰基、N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-甲基-N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基、N-甲基-N-苯基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基、羧甲基氨基羰基、苄氧羰基甲基氨基羰基、羟丙基、羟甲基和羟丙基；
其中R3选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、环丙基、环戊基、羟丙基、羟甲基和羟乙基；和
其中R4选自苯乙烯基、苯基、萘基、联苯基、环己基、环戊基、环庚基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环戊烯基、4-环戊烯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并噻吩基、茚基、2，3-二氢化茚基、吲噪基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃、苯并二氢噻喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基；其中R4在可被取代的位置上可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为氟、氯、溴、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟甲基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲二氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨磺酰基、甲氨基磺酰基、羟基丙基、羟基异丙基、羟甲基、羟乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、甲酰氨基、甲基羰基氨基、三氟乙酰氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、环己基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、硝基、
和
和
其中R7选自氢、甲基、乙基、苯基和苄基。
式I化合物中，更令人感兴趣的一类化合物为下列化合物或其可药用的盐，其中R1为在可被取代的位置被氨磺酰基取代的苯基；其中R2选自低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级羧基烷基、氨基羰基、低级N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低级N，N-二烷氨基羰基、低级N-烷基-N-芳基氨基羰基、低级环烷氨基羰基和低级羟基烷基；其中R3和R4一起形成
其中m为2；其中A选自苯基和5元杂芳基；和其中R6为一或多个选自下列的基团，所述基团包括卤素、低级烷基、低级烷基磺酰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氨基和硝基。
特别令人感兴趣的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R2选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基。异丁氧羰基、戊氧羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基、氨基羰基、N-甲氨基羰基、N-乙氨基羰基、N-异丙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-异丁基氨基羰基、N-叔丁基氨基羰基、N-戊基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、N-(3-氟苯基)氨基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基羰基、N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基、N-甲基-N-苯基氨基羰基、环己基氨基羰基、羟丙基、羟甲基和羟乙基；其中A选自苯基、呋喃基和噻吩基；和其中R6为一个或多个选自下列的基团，所述基团为氟、氯、溴、甲基磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、甲氧基、亚甲二氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基和硝基。
式I化合物中更令人感兴趣的一类化合物为下列化合物或其可药用的盐，其中R1选自苯基、萘基、联苯基和5-或6-元杂芳基，其中其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基和低级卤代烷基；其中R2选自低级卤代烷基；其中R3为氢；和其中R4为在可被取代的位置上被氨磺酰基取代的芳基。
特别令人感兴趣的一类化合物为下列式I化合物或其可药用的盐，其中R1选自苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基；其中R1在可被取代的位置上被一个或多个选自下列的取代基取代，所述取代基为氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯丙基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和正丁氧基；其中R2选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟乙基、二氯氟甲基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基；其中R3为氢；和其中R4为在可被取代的位置上被氨磺酰基取代的苯基。
式I化合物中更令人感兴趣的一类化合物为下列式II所示的化合物或其可药用的盐；
其中R2选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷氨基羰基、环烷氨基羰基、芳氨基羰基、羧基烷氨基羰基、羧基烷基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧羰基氰基链烯基和羟基烷基；
其中R3选自氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基、烷基磺酰基和卤素；和
其中R4选自芳基链烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环；其中R4在可被取代的位置上可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨磺酰基、杂环和氨基；
条件是R2和R3不同时为氢；进一步条件是当R3为氢时以及当R4为苯基时，R2不是羧基或甲基；进一步条件是当R2为甲基时，R4不是三唑基；进一步条件是当R2为羧基、氨基羰基或乙氧羰基时，R4不是芳基链烯基；进一步条件是当R2为甲基和R3为羧基时，R4不是苯基；并且进一步条件是当R2为三氟甲基时，R4不是未被取代的噻吩基。
特别令人感兴趣的一类化合物为下列式II化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧羰基、氰基、低级氰基烷基、羧基、氨基羰基、低级烷氨基羰基、低级环烷氨基羰基、芳氨基羰基、低级羧基烷氨基羰基、低级芳烷氧羰基烷氨基羰基、低级氨基羰基烷基、低级羧基烷基、低级烷氧羰基氰基链烯基和低级羟基烷基；
其中R3选自氢、低级烷基、氰基、低级羟基烷基、低级环烷基、低级烷基磺酰基和卤素；和
其中R4选自芳基链烯基、芳基、环烷基、环烯基和杂环；其中R4在可被取代的位置上可被一个或多个选自下列的取代基任意取代，所述取代基为卤代、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级链烯基、低级羟基烷基、羧基、低级环烷基、低级烷氨基、低级二烷氨基、低级烷氧羰基、氨基羰基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、5或6元杂环和氨基。
式I化合物中特别令人感兴趣的一组具体化合物为下列化合物及其可药用的盐：
4-[5-(4-(N-乙氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N，N-二乙氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-(N，N-二乙氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N，N-二乙氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基脲；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基脲；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基脲；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基硫脲；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基硫脲；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基硫脲；
4-[5-(3-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基-3-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基乙酰胺；
N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯基]-N-甲基脲；
N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基硫脲；
4-[5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯基]-N-甲基脲；
N-[2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基硫脲；
4-[5-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(7-氟-1H-吲噪-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(7-氟-1-甲基-2，3-二氢-1H-吲噪-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氨基甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-甲氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N，N-二甲氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-(N-苯基氨基)甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-苄氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基乙酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基乙酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苄基乙酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苄基脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]硫脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基硫脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基硫脲；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苄基硫脲；
4-[4-甲氧基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-甲硫基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-(N-甲氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-(N，N-二甲氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-乙氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-苯氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-苄氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-苄硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-甲氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N，N-二甲氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(N-苄基-N-甲基氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基乙酰胺；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-苄基乙酰胺；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]脲；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基脲；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-苄基脲；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]硫脲；
N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基硫脲；
N-1-4-(氨基磺酰基)苯基5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-苄基硫脲；
4-[5-苯基-3-(1，1-二氟-1-苯基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；
N，N-二甲基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；
N-苯基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-乙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-乙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-乙酸；
(R)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
(S)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
(R)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
(S)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
(R)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
(S)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；
2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；
2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；
2-氟-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
3-氟-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
2-甲基-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
3-甲基-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸叔丁酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸异丁酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸戊酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；
N-[4-甲基苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[3-氯苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸苯甲酯；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-苯基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(4-甲基苯基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N，N-二甲基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-N-乙基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-苯基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-N-苯基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-乙基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-异丙基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-丙基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-丁基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-异丁基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-叔丁基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-戊基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-环己基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-环戊基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(吡咯烷子基(pyrrolidino)甲酰胺)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(哌啶子基(piperidino)甲酰胺)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(2-吡啶基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-N-(3-氯苯基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-[5-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-硝基苯基)-3-(氰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基磺酰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-环丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-(3-氟-4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-羟甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-3-(-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酸；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酸；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酸；
4-[4-氯-3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-羟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-羟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙酸；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，6-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-乙氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-溴-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-羟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基-3-(1-丙烯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基-3-丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-环丙甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸；
4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯；
4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；
4-[5-(3，5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4，6-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4，6-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-]H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲基亚磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二羟基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-异丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]乙酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]甲酰胺；
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]三氟乙酰胺；
4-[5-(4-[N-甲氨基磺酰基]苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-正丁氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-[氨基磺酰基]苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5，6-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4，6-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，5，6-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(五氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4，5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4，5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5，6-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4，5-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4，6-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，5，6-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-叔丁基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-异丁基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(1-吗啉代)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸；
4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯；
4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺；
4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氰基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基磺酰基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1-环己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(联苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基环己基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(甲基-1-环己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲基-1-环戊烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(苯并呋喃-2-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(吗啉代)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1-氯-1-甲基-4-环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二溴-4-甲基环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-甲氧基环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-(2，3-二氢化茚基))-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1-环己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-苯并噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-苯乙烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-吡嗪基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(联苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1，2，3，4-四氢萘-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-噁唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(环己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(环戊基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(环庚基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(1-环戊烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-环己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-环己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基环己-4-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-氯-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(5-溴-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(氯二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(溴二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氯氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氯乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氯丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(脒基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(咪唑基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-氰基脒基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(四唑基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-苯氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-苯基氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-乙氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-异丙基氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-乙基氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-(3-氯苯基)氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-异丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-羟基丙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基)-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(2-羟基异丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-丙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-丙酸；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-丙酰胺；
1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-丙酸甲酯；
4-[3-(3-羟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(3-羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(3-羟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(3-羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(3-羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
3-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(溴)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氟)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-4，5-二氢-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-4，5-二氢-7-甲基-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4，5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4，5-二氢-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4，5-二氢-6，8-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4，5-二氢-6，8-二甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氢-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]羧酸甲酯；
4-[4，5-二氢-3-三氟甲基-1H-噻吩并[3，2，g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；
4-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；和
4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺。
式II化合物中，特别令人感兴趣的一组具体化合物为下列化合物及其可药用的盐：
4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和
4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
术语“氢”表示一个单一的氢原子(H)。此氢基可以，例如，与氧原子连接形成羟基，或者两个氢基可以与碳原子连接形成亚甲基(-CH2-)。单独或者在其它术语例如“卤代烷基”和“烷基磺酰基”中使用的术语“烷基”包括具有1至约20个碳原子，优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基基团是具有1至约10个碳原子的“低级烷基”基团，最优选的是具有1至约6个碳原子的低级烷基基团。此基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。术语“链烯基”包括至少含有一个碳-碳双键的具有2至约20个碳原子或者，优选具有2至约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基基团是具有2至约6个碳原子的“低级链烯基”。此基团的实例包括乙烯基、正-丙烯基、丁烯基等。术语“卤”意即卤素，例如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被上述卤素取代的基团，具体地讲，包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。比如，一卤代烷基可以在所述基团中含有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以是含有两个或多个相同卤原子或者不同卤原子组合的基团。“低级卤代烷基”包括含有1-6个碳原子的基团，卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。术语“羟基烷基”包括含有1至约10个碳原子的、其中任何一个碳原子可被一或多个羟基基团取代的直链或支链烷基基团。更优选的羟基烷基基团是具有1-6个碳原子并且含有一或多个羟基基团的“低级羟基烷基”。此基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括每个烷基部分具有1至约10个碳原子的直链或支链含氧基团，例如甲氧基。更优选的烷氧基基团是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。此基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括含有连接到所述烷基基团上的两个或多个烷氧基基团的烷基基团，形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基基团。更优选的烷氧基烷基基团是含有1-6个碳原子和一或两个烷氧基基团的“低级烷氧基烷基”基团。此基团的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丁基和甲氧基丙基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”基团可进一步被一或多个卤原子例如氟、氯或溴取代，形成“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基”基团。此基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、和氟丙氧基。单独或结合使用的术语“芳基”表示含有一、二或三个环的芳族系碳环，其中所述的环可以悬挂式连接在一起或者稠合。术语“芳基”包括芳族基团例如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚和联苯基。术语“杂环”包括饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子的环状基团，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括饱和的含有1-4个氮原子的3-6-元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等]；饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的3-6-元杂单环基团[例如吗啉基等]；饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6-元杂单环[例如噻唑烷基等]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基。不饱和的杂环基，亦即术语“杂芳基”的实例包括不饱和的含有1-4个氮原子的5或6元杂单环，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基、2H-四唑基等]等等；不饱和的含有1-5个氮原子的稠合杂环基，例如吲哚基、异氮杂茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等]等等；不饱和的含有氧原子的3-6-元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；不饱和的含有硫原子的5-6-元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的5-6-元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等等；不饱和的含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的稠合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等]；不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的5-6-元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等等；不饱和的含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]等等。此术语还包括其中杂环基与芳基稠合的基团。此稠合的二环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可以带有1-3个取代基，例如低级烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷氨基。优选的杂环基包括5-10元稠合或不稠合的基团。更优选的杂芳基的实例包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃、苯并二氢噻喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。单独或者与其他术语例如烷基磺酰基连在一起使用的术语“磺酰基”分别表示二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基相连的烷基基团，其中烷基如上定义。更优选的烷基磺酰基基团是具有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”基团。此低级烷基磺酰基基团的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。术语“芳基磺酰基”包括与磺酰基基团相连的如上定义的芳基。此基团的实例包括苯基磺酰基。单独使用或者与其他基团例如“N-烷氨基磺酰基”、“N-芳氨基磺酰基”、“N，N-二烷氨基磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”一起使用的术语“氨磺酰基”和“氨基磺酰基”表示形成磺酰胺(-SO2NH2)的、被胺取代的磺酰基。术语“N-烷氨基磺酰胺”和“N，N-二烷氨基磺酰胺”表示分别被一个烷基或两个烷基取代的氨基磺酰基基团。更优选的烷氨基磺酰基基团是具有1-6个碳原子的“低级烷氨基磺酰基”基团。此低级烷氨基磺酰基基团的实例包括N-甲氨基磺酰基、N-乙氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。术语“N-芳氨基磺酰基”和“N-烷基-N-芳基氨基磺酰基”表示分别被一个芳基或者一个烷基和一个芳基取代的氨基磺酰基。更优选的N-烷基-N-芳基氨基磺酰基基团是带有1-6个碳原子的烷基的“低级N-烷基-N-芳基磺酰基”基团。此低级N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的实例包括N-甲基-苯基氨基磺酰基和N-乙基-苯基氨基磺酰基。单独使用或者与其他术语例如“羧基烷基”一起使用的术语“羧基”表示-CO2H。术语“链烷酰基”或“羧基烷基”包括与烷基相连的含有如上定义的羧基的基团。链烷酰基基团可以被取代和未被取代，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等等。单独使用或者与其他术语例如“烷基羰基”一起使用的术语“羰基”表示-(C＝O)-。术语“烷基羰基”包括带有被烷基取代的羰基基团的基团。更优选的烷基羰基基团是具有1-6个碳原子的“低级烷基羰基”基团。此基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。术语“烷基羰基烷基”表示被“烷基羰基”基团取代的烷基。术语“烷氧羰基”意指含有经氧原子与羰基相连的如上定义的烷氧基的基团。优选的是，“低级烷氧羰基”包括含有1-6个碳原子的烷氧基基团。此“低级烷氧羰基”酯的实例包括取代的或未被取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。术语“烷氧羰基烷基”包括含有取代到烷基上的如上定义的“烷氧羰基”的基团。更优选的烷氧羰基烷基基团是含有与1-6个碳原子相连的如上定义的低级烷氧羰基基团的“低级烷氧羰基烷基”。此低级烷氧羰基烷基基团的实例包括甲氧羰基甲基、叔丁氧羰基乙基和甲氧羰基乙基。当以其本身使用或者与其他如下所述术语一起使用时，术语“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2酰胺基团，所述术语例如“氨基羰基烷基”、“N-烷氨基羰基”、“N-芳氨基羰基”、“N，N-二烷氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”。术语“N-烷氨基羰基”和“N，N-二烷氨基羰基”表示分别被一个烷基基团或者被两个烷基基团取代的氨基羰基基团。更优选的是含有与氨基羰基基团相连的如上定义的烷基基团的“低级烷氨基羰基”。术语“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”表示分别被一个芳基或者被一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基基团。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基基团取代的烷基基团。术语“N-环烷基氨基羰基”表示被至少一个环烷基基团取代的氨基羰基基团。更优选的是含有与氨基羰基基团相连的3-7个碳原子低级环烷基的“低级环烷基氨基羰基”。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基基团。术语“烷氨基烷基”包括含有被烷基基团取代的氮原子的氨基烷基基团。术语“脒基”表示-C(＝NH)-NH2基团。术语“氰基脒基”表示-C(＝N-CN)-NH2基团。术语“杂环烷基”包括杂环取代的烷基基团。更优选的是含有1-6个碳原子和杂环基的“低级杂环烷基”基团。此基团的实例包括吡咯烷基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。优选的芳烷基基团是含有与1-6个碳原子的烷基相连的芳基基团的“低级芳烷基”。此基团的实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苯甲基和苄基可互相替换。术语“环烷基”包括含有3-10个碳原子的基团。更优选的环烷基基团是含有3-7个碳原子的“低级环烷基”基团。此基团的实例例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语“环烯基”包括含有3-10个碳原子的不饱和环基团，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子相连的1-10个碳原子的直链或支链烷基的基团。烷硫基的一个实例是甲硫基，(CH3-S-)。术语“烷基亚磺酰基”包括含有与二价-S(＝O)-原子相连的1-10个碳原子的直链或支链烷基的基团。术语“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基基团。更优选的氨基烷基基团是含有1-6个碳原子的“低级氨基烷基”。实例包括氨甲基、氨乙基和氨基丁基。术语“烷氨基烷基”包括含有被至少一个烷基取代的氮原子的氨基烷基基团。更优选的烷氨基烷基基团是含有与如上所述低级氨基烷基相连的1-6个碳原子的“低级烷氨基烷基”。术语“N-烷氨基”和“N，N-二烷氨基”表示分别被一个烷基和被两个烷基取代的氨基基团。更优选的烷氨基基团是含有一或两个与氮原子相连的1-6个碳原子的烷基基团的“低级烷氨基”。适宜的“烷氨基”可以是一或二烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等等。术语“芳氨基”表示被一个或两个芳基取代的氨基基团，例如N-苯氨基。在所述基团的芳环部分，“芳氨基”基团可以进一步被取代。术语“芳烷基氨基”表示被一个或两个芳烷基取代的氨基基团，例如N-苄基氨基。在所述基团的芳环部分，“芳烷基氨基”基团可以进一步被取代。术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”表示在氨基上分别被一个芳烷基和一个烷基，或者被一个芳基和一个烷基取代的氨基基团。术语“N-芳氨基烷基”和“N-芳烷氨基烷基”表示分别被一个芳基或者被一个芳烷基取代的并且含有与烷基基团相连的氨基的氨基基团。更优选的芳氨基烷基基团是含有与1-6个碳原子相连的芳氨基基团的“低级芳氨基烷基”。此基团的实例包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。术语“N-烷基-N-芳基氨基烷基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基烷基”表示分别含有与烷基基团相连的氨基的N-烷基-N-芳基氨基和N-烷基-N-芳烷基氨基基团。单独使用或者在例如术语“酰氨基”中使用的术语“酰基”表示由有机酸除去羟基以后形成的基团。术语“酰氨基”包括被酰基取代的氨基基团。“酰氨基”基团的实例有乙酰基氨基或乙酰氨基(CH3C(＝O)-NH-)，其中胺可以进一步被烷基、芳基或芳烷基取代。术语“芳硫基”包括与二价硫原子相连的含有6-10个碳原子的芳基基团。“芳硫基”的一个实例是苯硫基。术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子相连的如上所述的芳烷基基团。“芳烷硫基”的一个实例是苄硫基。术语“芳氧基”包括与氧原子相连的如上所述芳基基团。此基团的实例包括苯氧基。术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其他基团相连的含氧芳烷基基团。更优选的芳烷氧基基团是含有与如上所述低级烷氧基基团相连的苯基的“低级芳烷氧基”基团。术语“卤代芳烷基”包括与卤代烷基基团相连的如上所述芳基基团。术语“羧基卤代烷基”包括含有与烷基部分相连的卤素的如上所述羧基烷基。术语“烷氧羰基卤代烷基”包括取代在卤代烷基基团上的如上定义的烷氧羰基基团。术语“氨基羰基卤代烷基”包括取代在卤代烷基基团上的如上定义的氨基羰基基团。术语“烷氨基羰基卤代烷基”包括取代在卤代烷基上的如上定义的烷氨基羰基基团。术语“烷氧羰基氰基链烯基”包括在链烯基基团上同时取代有氰基的如上定义的烷氧羰基基团。术语“羧基烷氨基羰基”包括被羧基烷基基团取代的如上定义的氨基羰基基团。术语“芳烷氧基羰基烷氨基羰基”包括被芳基取代的烷氧羰基基团取代的如上定义的氨基羰基基团。术语“环烷基烷基”包括与烷基基团相连的如上定义的含有3-10个碳原子的环烷基基团。更优选的环烷基烷基基团是含有如上定义的与低级烷基相连的环烷基基团的“低级环烷基烷基”基团。此基团的实例例如有环丙基甲基、环丁基甲基和环己基乙基。术语“芳基链烯基”包括与2-10个碳原子的链烯基基团相连的芳基基团，例如苯基丁烯基和苯基乙烯基或苯乙烯基。
本发明涉及一种治疗炎症和与炎症有关的疾病例如关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式I化合物和至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及一种治疗患者炎症或与炎症有关的疾病的方法，所述方法包括给患有此炎症或疾病的患者使用治疗有效量的式I化合物。
在本发明所述化合物还包括其可药用的盐。术语“可药用的盐”包括通常用以形成碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐的盐。对于盐的种类并没有限制，只要它是可药用的。适宜的式I化合物的可药用的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制得。此无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，此类酸的实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、山梨酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、焦酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己氨基磺酸、硬脂酸、algenicacid、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。适宜的式I化合物可药用的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的碱盐或者由N，N乙二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、胆影葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。所有这些盐均可以通过例如将适宜的酸或碱与式I化合物反应经常规方法由相应的式I化合物制得。
一般合成方法
本发明化合物可以按照下列反应路线I-VIII中的方法合成，除了进一步说明的以外，其中R1-R7取代基如式I中定义。
反应路线I
合成路线I说明了由原料1制备四取代的吡唑类化合物的方法。在合成路线I步骤1中，所述苯基-甲基酮(1)与碱和烷基化试剂(R3X，其中X表示离去基团，如甲苯磺酰基)反应，得到所述取代的酮(2)。在步骤2中，按照Re id和Calvin，J.Amer.Chem.Soc.，72，2948-2952(1950)中所述相似的方法，将所述酮(2)用碱如甲醇钠和酰化剂如酯(R2CO2CH3)或者酯的等同物(R3CO-咪唑)处理，得到所述中间体二酮(3)。在步骤3中，将所述二酮(3)与被取代的肼在乙酸或醇溶剂中进行反应，得到吡唑类化合物(4)和(5)的混合物。用色谱法或重结晶法可以分离出所需的吡唑类化合物(4)。
反应路线II
合成路线II说明了包括其中R3为氢原子的式I化合物的制备方法。在步骤1中，将酮(1)用碱，优选NaOMe或NaH，和酯或者酯的等同物处理，形成所述二酮(6)中间体，无需进一步分离，直接使用。在步骤2中，于无水极性溶剂例如无水乙醇或乙酸中，将二酮(6)于回流状态下用被取代的肼的盐酸盐或游离碱处理10-24小时，得到吡唑类化合物(7)和(8)的混合物。于乙醚/己烷中重结晶或者经色谱法得到(7)，通常为淡黄色或者褐色固体。
反应路线III
合成路线III说明了式I的4，5-二氢苯并[g]吲唑化合物的制备方法。在步骤1中，将三氟乙酸乙酯与碱，例如25％甲醇钠的极性溶剂如甲醇溶液，和1-四氢萘酮衍生物(9)反应，得到所述二酮(10)中间体。在步骤2中，于无水极性溶剂例如无水乙醇或乙酸中，将所述二酮(10)在回流状态下用被取代的肼的游离碱或盐酸盐处理2 4小时，得到吡唑化合物(11)和(12)的混合物。重结晶，得到4，5-二氢苯并[g]吲唑基-苯磺酰胺(11)。
反应路线IV
合成路线IV说明了由合适的其中R3为氢的吡唑化合物(7)制备其中R3为氯的吡唑化合物(13)的方法。氯化作用是通过于室温下将氯气流通过含有(7)的溶液实现的。
反应路线V
合成路线V说明了用于合成路线I中没有市售的被取代的酮18的制备方法。所述酮化合物可以通过用酰氯或酸酐15将被取代的苯化合物14原料进行常规的Friedel-Craft酰化制备。另外，所述的酮也可以通过常规有机金属法(其中M表示金属如锂、镁等)由苯甲腈类化合物16制得。另一种所述有机金属合成路线是由所述醛17(其中M表示金属如锂、镁等)开始的。用适宜的氧化剂如CrO3进行氧化，随后得到所述酮化合物。
反应路线VI
合成路线VI说明了另一种构建所述吡唑21化合物的区域选择性方法。可将市售的烯酮19进行环氧化，得到环氧酮20，将其用4-氨磺酰基苯肼盐酸盐处理，得到所述吡唑化合物21。
反应路线VII
合成路线VII说明了由原料22制备吡唑化合物23(其中R4为3-氨基-4-取代的苯基)的方法。在常规硝化条件下，可将适宜的5-(4-取代的芳基)吡唑化合物中所述R-基团的邻位进行硝化并优选用肼和Pd/C将所述硝基基团还原成氨基。通过将所述氨基进行烷基化，可以对所述氨基化合物做进一步处理。
反应路线VIII
合成路线VIII说明了由酯24制备吡唑化合物26的方法。优选用氢化锂铝(LAH)将所述酯24还原成所述醇，随后优选用MnO2进行氧化，得到所述醛25。将各种亲核试剂(例如异羟肟酸酯(hydroxamate)和1，3-二羰基化合物)与所述醛进行稠合，得到所需肟或链烯化合物26。
下列实施例详细说明了式I-II化合物的制备方法。上述一般性合成方法构成了本发明的一部分，而下列详细说明的内容落在本发明范围内并只用以举例说明。所述详细说明的内容只用于说明目的，而对本发明的范围不起限定作用。除非另有说明，所有份数均指重量比，温度指摄氏温度。HRMS是高分辨率质谱的缩写。下列各表中，“ND”表示“未检测”。
实施例1
4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4，4-三氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制备
将三氟乙酸乙酯(23.52g，166mmol)置于500ml三口圆底烧瓶中并溶于甲基叔丁基醚(75ml)，于2分钟内，经加料漏斗向搅拌的溶液中加入25％甲醇钠(40ml，177mmol)。然后，将4′-氯苯乙酮(23.21g，150mmol)溶于甲基叔丁基醚(20ml)中，并于5分钟内滴加到所述反应中。搅拌过夜(15.75小时)后，加入3NHCl(70ml)。收集有机层，用盐水(75ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到35.09g桔黄色固体。将所述固体于异辛烷中重结晶，得到31.96g(85％)所述二酮：mp 66-67℃。
步骤2：4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向搅拌下的步骤1所得4，4，4-三氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮(1.00g，4.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(982mg，4.4mmol 1.1当量)，将反应加热回流并搅拌20小时。(HPLC面积百分比表明，4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺与其区域异构体4-[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的比为96∶3)。冷至室温后，将反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到浅棕色固体，将其于乙酸乙酯和异辛烷中重结晶，得到所述吡唑(1.28g，80％，mp 143-145℃)。HPLC表明，经纯化的产物为4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺与其区域异构体的99.5∶0.5的混合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d5.2(s，2H)，6.8(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.66，2H)，7.91(d，J＝8.66Hz，2H)；13C NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d106.42(d，J＝0.03Hz)，121.0(q，J＝276Hz)，125.5，126.9，127.3，129.2，130.1，135.7，141.5，143.0，143.9(q，J＝37Hz)，144.0；19F NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d-62.9。EI GC-MSM+＝401。
实施例2
4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制备
氩气氛下，将4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25ml甲醇中并加入12ml(5 2.5mmol)甲醇钠的甲醇(25％)溶液。将混合物搅拌5分钟，加入5.5ml(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。回流24小时后，将混合物冷至室温并浓缩。加入100ml 10％ HCl并将混合物用4×75ml乙酸乙酯萃取，萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到8.47g(94％)棕色油状物，无需进一步纯化。
步骤2：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向步骤1所得二酮(4.14g，18.0mmol)的75ml无水乙醇溶液中加入4.26(19.0mmol)4-氨磺酰基苯肼盐酸盐，反应于氩气氛下回流24小时。冷至室温并过滤后，将反应混合物浓缩，得到6.13g桔黄色固体。将所述固体于二氯甲烷/己烷中重结晶，得到3.11g(8.2mmol，46％)浅黄色固体状产物：mp 157-159℃；元素分析C17H14N3O2SF3，计算值：C，53.54；H，3.70；N，11.02。实测值：C，53.17；H，3.81；N，10.90。
实施例3
4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3，5-二氯-4-甲氧基苯乙酮的制备
氩气氛下，向7.44g(55.8mmol)AlCl3的25ml CH2Cl2冷溶液(0℃)中滴加2.5ml乙酸酐。搅拌0.5小时后，滴加4.18g(23.6mmol)2，6-二氯代苯甲醚。将反应于0℃下搅拌1小时，温热至室温并搅拌12小时。将反应倾入6ml浓盐酸/80ml冰水中，水相用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将合并的有机相洗涤并用MgSO4干燥，过滤并汽提，得到黄色油状粗产物。NMR分析表明，仅在甲氧基的对位发生了酰化反应。所述粗油状物无需进一步纯化直接使用。
步骤2和3：4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例2步骤1和2相同的方法制得所述标题化合物并用制备板纯化，用10∶1己烷/乙酸乙酯展开，得一黄色固体：元素分析C17H12N3O3SF3Cl2·H2O，计算值：C，42.16；H，2.91；N，8.68。实测值：C，42.03；H，2.54；N，8.45。
实施例4
4-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3-乙基-4-甲氧基苯乙酮的制备
将AlCl3(4.9g，36.8mmol)加到2-乙基苯甲醚(2.5g，18.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。向所述反应混合物中滴加乙酰氯(1.3ml，18.4mmol)，然后于回流状态下搅拌0.5小时。冷至室温后，将反应物倾入碎冰中并随后用二氯甲烷/水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物于4000微米色谱板上进行色谱分离，用10％乙酸乙酯/90％己烷作展开剂，得到2.3g所需产物。
步骤2和3：4-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例2步骤1和2中所述方法制得所述标题化合物：元素分析C19H18N3O3SF3，计算值：C，53.64；H，4.26；N，9.88。实测值：C，53.69；H，4.36；N，9.88。
实施例5
4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：2-甲基苯甲硫醚的制备
将碘甲烷(0.5ml，8.1mmol)和碳酸钾(1.1g，8.1mmol)加入到邻甲苯硫酚(1.0g，8.1mmol)的10ml DMF溶液中。将反应于50℃下搅拌4小时并倾入己烷和水中。分出有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到1.1g所需产物。
步骤2、3和4：4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例4步骤1、2和3中所述方法制得所述标题化合物：元素分析C18H16N3O2S2F3，计算值：C，50.58；H，3.77；N，9.83。实测值：C，50.84；H，3.62；N，9.62。
实施例6
4-[5-(3-(3-丙烯基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3-烯丙基-4-甲氧基苯乙酮的制备
将氢氧化钾(3.2g，56.8mmol)加入到3-烯丙基-4-羟基苯乙酮(10g，56.8)的125ml THF溶液中。加入硫酸二甲酯(过量)并将反应于50℃下搅拌16小时。将反应冷却，浓缩并倾入EtOAc和水中。分出有机层并用稀氢氧化钠洗涤，除去未反应的原料。将乙酸乙酯层干燥并浓缩，得到9.2g 3-烯丙基-4-甲氧基苯乙酮。
步骤2和3：4-[5-(3-(3-丙烯基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例2步骤1和2中所述方法制得所述标题化合物：元素分析C20H18N3F3O3S，计算值：C，54.92；H，4.15；N，9.61。实测值：C，54.70；H，4.12；N，9.43。
实施例7
4-[5-(3-丙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3-正丙基-4-甲氧基苯乙酮的制备
向实施例6步骤1中产物(3g，17.0mmol)的50ml乙醇溶液中加入催化量的4％Pd/C。于室温5psi氢气下，用Parr振动器将反应混合物搅拌0.5小时，将反应物过滤并浓缩，得到4g 3-丙基-4-甲氧基苯乙酮纯品。
步骤2和3：4-[5-(3-正丙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例2步骤1和2中所述方法制得所述标题化合物：元素分析C20H20N3F3O3S，计算值：C，54.66；H，4.59；N，9.56。实测值：C，54.84；H，4.65；N，9.52。
实施例8
4-[5-(3-环丙基甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3-环丙基甲基-4-甲氧基苯乙酮的制备
向实施例6步骤1中产物(3g，17.0mmol)和催化量的Pd(OAc)2的20ml Et2O溶液中加入重氮甲烷醚溶液，直至原料被消耗完全。将反应物过滤，浓缩，并于4000微米色谱板上进行色谱分离(用20％EA/80％己烷作展开剂)，得到2.5g所需的酮。
步骤2和3：4-[5-(3-环丙基甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例2步骤1和2中所述方法制得所述标题化合物：元素分析C21H20N3F3SO3，计算值：C，55.87；H，4.47；N，9.31。实测值：C，55.85；H，4.27；N，9.30。
实施例9
4-[4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向实施例2产物(500mg，1.31mmol)的5ml硫酸溶液中加入硝酸(0.6ml，1.31mmol)并将反应于室温下搅拌0.5小时。将混合物倾入冰中，过滤固体沉淀并于4000微米色谱板上进行色谱分离(用20％ EtOAc/80％己烷作展开剂)，得到410mg所需产物：元素分析C17H13N4O4SF3，计算值：C，47.89；H，3.07；N，13.14。实测值：C，47.86；H，2.81；N，13.15。
实施例10
4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
将催化量的10％Pd/C将加入到水合肼(0.022ml，0.7mmol)的10ml乙醇溶液中。在加入实施例9的化合物(100mg，0.23mmol)之前，将反应混合物回流15分钟，将所得反应混合物再回流2小时。将反应冷却，经硅藻土过滤并浓缩，得到100mg所述标题化合物：元素分析C17H15N4O2SF3·CO2，计算值：C，50.24；H，3.61；N，13.39。实测值：C，50.49；H，3.44；N，13.37。
实施例11
4-[5-(4-羟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-[5-(4-溴甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将实施例2的产物(1.13g，3.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，0.64g，3.6mmol)溶于40ml苯中并用UV灯照射3小时。将反应冷至室温并倾入50ml H2O中。分出有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥，得到琥珀油状所述吡唑粗产物。将所述油状物经谱带色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/70％己烷展开，得到黄色油状所述4-溴甲基化合物，静置析晶。
步骤2：4-[5-(4-羟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤1中所得溴甲基化合物溶于30ml丙酮/4ml H2O并回流120小时。将反应浓缩，将残余物溶于50ml乙酸乙酯并用MgSO4干燥，得到琥珀油状粗产物。将所述油状物经谱带色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/70％己烷展开，得到黄色固体状所述标题化合物：元素分析C17H14N3O3SF3，计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57。实测值：C，51.28；H，3.59；N，10.31。
实施例12
4-[1-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸
向实施例11产物的2ml丙酮溶液中加入1.33M Jones试剂，直至呈桔黄色。将反应物倾入20ml乙酸乙酯和20ml H2O中，分出有机层，用饱和亚硫酸氢钠洗涤并用MgSO4干燥，粗产物经硅胶/硅藻土过滤，得到黄色固体状所述标题化合物：HRMS m/z 411.0507(C17H12N3O4SF3，计算值：411.0500)。
用所述适宜的苯乙酮替代，按照实施例1-12中所述相似的方法制得下列表I中的化合物。
表I
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
13 4-Br 137-139 计算值：C，43.07；H，2.48；N，9.42；Br，17.91
实测值：C，43.01；H，2.32；N，9.39；Br，17.62
14 3-Cl 154-155 计算值：C，47.83；H，2.76；N，10.46；Cl，8.82
实测值：C，47.61；H，2.85；N，10.31；Cl，8.43
15 2-Cl 159-160 计算值：C，47.83；H，2.76；N，10.46
实测值：C，47.47；H，2.65；N，10.31
16 4-CF3 144-145 计算值：C，46.90；H，2.55；N，9.65
实测值：C，46.98；H，2.57；N，9.61
17 4-F 168-169 计算值：C，49.87；H，2.88；N，10.90
实测值：C，49.83；H，2.89；N，10.86
表I(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
18 164-165 计算值：C，52.31；H，3.29；N，11.43
实测值：C，52.14；H，3.07；N，11.34
19 4-OCH3 153-154 计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57
实测值：C，51.00；H，3.48；N，10.24
20 4-OCF3 101-103 计算值：C，45.24；H，2.46；N，9.31
实测值：C，45.22；H，2.37；N，9.29
21 2-CH3 126-128 计算值：C，53.54；H，3.70；N，11.02
实测值：C，53.52；H，3.55；N，11.06
22 2，4-二-F 127-130 M+H 404
23 2，6-二-F 178-180 M+H 404
24 4-CN 196-197.5
表I(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
25 3，4-二-Cl 145-147 计算值：C，44.05；H，2.31；N，9.63；Cl，16.25
实测值：C，44.00；H，2.20；N，9.63；Cl，16.46
26 2，4-二-Cl 153-155 计算值：C，43.87；H，2.35；N，9.59
实测值：C，43.78；H，2.13；N，9.56
27 4-NO2 169-172(分解) 计算值：C，46.61；H，2.69；N，13.59；S，7.78
实测值：C，46.52；H，2.67；N，13.51；S，7.84
28 2-F 165-166 计算值：C，49.87；H，2.88；N，10.90
实测值：C，49.49；H，2.62；N，10.79
29 4-NH2 124-127(分解) HRMS：382.0671
30 4-F，2-CH3 170-171 计算值：C，51.13；H，3.28；N，10.52
实测值：C，50.83，H，2.98；N，10.55
表I(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
31 3-CH3 135-137 计算值：C，53.54；H，3.70；N，11.02
实测值：C，53.15；H，3.58；N，10.96
32 4-OCH2CH3 141-142 计算值：C，51.43；H，4.08；N，9.99
实测值：C，51.49；H，3.80；N，10.08
33 4-OCH3，3，5-二-CH3143-144 计算值：C，53.64；H，4.26；N，9.87
实测值：C，53.49；H，4.39；N，9.64
34 3-F 143-144 计算值：C，49.87；H，2.88；N，10.90
实测值：C，49.80；H，2.80；N，10.84
35 4-OCH3，3-F 155-156 计算值：C，49.16；H，3.15；N，10.11
实测值：C，48.77；H，2.93；N，9.96
36 4-SCH3 165-166 计算值：C，49.39；H，3.41；N，10.16
实测值：C，49.48；H，3.46；N，10.26
表I(续)
实施例 A M.P(℃) 元素分析
37 4-Cl，3-CH3 HD 计算值：C，49.10；H，3.15；H，10.11
实测值：C，49.00；H，3.00；H，10.10
38 4-CH2CH3 HD 计算值：C，54.63；H，4.08；N，10.63
实测值：C，54.54；H，3.73；H，10.67
39 2，4-二-CH3 HD 计算值：C，54.68；H，4.08；N，10.63
实测值：C，54.31；H，4.32；N，10.39
40 2-OCH3 167-168 计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57
实测值：C，51.29；H，3.34；N，10.52
41 4-OCH3，3-CH3 146-147
42 4-SCH3，3-Br 141-144 HRMS：490.9595
43 4-CH3，3-Cl 186-190 计算值：C，49.10；H，3.15；N，10.11
实测值：C，49.21；H，3.17；N，10.10
表I(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
44 3，4-di-OCH3 192-193 计算值：C，50.58；H，3.77；N，9.83
实测值：C，50.58；H，3.83；N，9.72
45 4-OCH3，3-Cl 166-168 计算值：C，47.29；H，3.03；N，9.73
实测值：C，47.21；H，2.91；N，9.55
46 4-OCH3，3-Cl，5-CH3ND 计算值：C，48.49；H，3.39；N，9.42
实测值：C，48.27；H，3.42；N，9.22
47 2-OCH3，4-F 163-164 计算值：C，49.16；H，3.15；N，10.12
实测值：C，49.32；H，3.27；N，10.18
48 2，4-二-OCH3 ND 计算值：C，50.58；H，3.77；N，9.83
实测值：C，50.40；H，3.78；N，9.83
49 4-F，3-Cl HD 计算值：C，45.78；H，2.40；N，10.01
实测值：C，45.75；H，2.34；N，10.15
表I(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
50 4-OCH3，3，5-二-F ND 计算值：C，47.12；H，2.79；N，9.70
实测值：C，46.72；H，2.75；N，9.54
51 4-SCH3，3-F ND 计算值：C，47.33；H，3.04；N，9.74
实测值：C，47.25；H，3.39；N，9.45
52 4-SCH3，3-Cl ND 计算值：C，45.59；H，2.93；N，9.38
实测值：C，45.56；H，2.76；N，9.52
53 4-N(CH3)2 ND HRMS：410.1016
54 4-N(CH2CH3)2 ND HRMS：438.1353
实施例55
4-[5-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向实施例41产物(240mg，0.58mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NaSMe(205mg，2.9mmol)并将混合物回流2小时。将混合物冷却，倾入0.1N HCl中并用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩，用1∶1己烷/乙酸乙酯进行闪式色谱分离，得到31mg所述标题化合物：元素分析C17H14N3O3SF3·0.25H2O，计算值：C，50.80；H，3.64；N，10.45。实测值：C，50.71；H，3.47；N，10.39。
实施例56
4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向实施例53产物(431mg，1.0mmol)的10ml甲醇溶液中加入36mg(0.17mmol)氯化钌(III)水合物，随后于2小时内加入1.5ml 30％过氧化氢(14.7mmol)。反应用25ml 1M KOH甲醇溶液中止并浓缩，得到1.24g棕色固体。将所述固体经制备板纯化，用2/97/1甲醇/二氯甲烷/氯化铵展开，得到52mg(0.14mmol，12％)黄色固体状所述产物。
实施例57
N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基]-N-甲基乙酰胺
于室温下，将19mg(0.051mmol)实施例56的产物用0.03ml乙酸酐(0.32mmol)和0.03ml三乙胺(0.22mmol)的3ml二氯甲烷溶液处理12小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶液溶于10ml乙酸乙酯。用盐水(2×10ml)洗涤后，溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状所述标题化合物(18.4mg，74％)：HRMS m/e438.0976(C19H17N4O3SF3，计算值：438.0974)。
实施例58
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制备
将二氟乙酸乙酯(24.82g，200mmol)置于500ml三口圆底烧瓶中并溶于乙醚(200ml)中。于2分钟内，经加料漏斗向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠的甲醇(48ml，210mmol)溶液。然后，将4′-氯代苯乙酮(25.94g，200mmol)溶于乙醚(50ml)中，并于5分钟内滴加到所述反应中。搅拌过夜(18小时)后，加入1HHCl(250ml)和乙醚(250ml)。收集有机层，用盐水(250ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到46.3g黄色固体。将所述固体于二氯甲烷和异辛烷中重结晶，得到31.96g(69％)所述二酮：mp 65-66.5℃。
步骤2：4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.45g，6.5mmol，1.3当量)和步骤1中的4，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]丁烷-1，3-二酮(1.16g，5mmol)溶于乙醇(10ml)，将反应加热回流并搅拌20小时。冷至室温后，将反应混合物真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.97g浅棕色固体，将其于乙醇和水中重结晶，得到4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(1.6g，83％)：mP 185-186℃。
实施例59
4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮的制备
将氯化铝(80.0g，0.6mol)和氯仿(750ml)加入到2L装有机械搅拌器并用冰浴冷却的三口圆底烧瓶中，向搅拌下的溶液中滴加乙酰氯(51.0g，0.65mol)，使温度保持在5-10℃。在于5-10℃滴加2-氟代苯甲醚(62.6g，0.5mol)之前，将混合物于5℃下搅拌10分钟。将混合物于0-10℃下搅拌1小时并倾入冰(1L)中。分层并将水层用二氯甲烷(2×250ml)萃取，将合并的有机层用水(2×250ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至体积为300ml。加入己烷并有白色固体生成，将其过滤分离出并经空气干燥。此产物于二氯甲烷和己烷混合物中重结晶，得到在下步反应中适用的产物(77.2g，92％)：mP 92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)7.8(m，2H)，7.3(t，1H)，3.9(s，3H)，2.5(s，3H)。
步骤2：4，4-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮的制备
将二氟乙酸乙酯(4.06g，32.7mmol)置于250ml锥形烧瓶中并溶于甲基叔丁基醚(50ml)。向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠(7.07g，32.7mmol)，随后加入步骤1所得3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮(5.0g，29.7mmol)。搅拌16小时后，加入1NHCl(50ml)。收集有机层，用水(2×50ml)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并加入己烷，以沉淀出褐色固体(7.0g，96％)：mp 70-72℃；1H NMR(DMSO-d6)8.0(m，3H)，7.3(t，1H)，6.9(s，1H)，6.5(t，1H)，3.9(s，3H)。
步骤3：4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤2中所得4，4-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮(7.0g，28.4mmol)溶于乙醇(150ml)，向搅拌下的混合物中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(7.4g，33mmol)并于回流下搅拌过夜(16小时)。将混合物冷却并加入水，直至慢慢地有结晶出现。过滤分离出产物并经空气干燥，得到浅褐色固体状所需产物(9.8g，87％)：mp 159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)7.85(d，2H)，7.5(m，6H)，7.3-6.9(m，5H)，3.8(s，3H)。元素分析：C17H14N3SO3F3，计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57。实测值：C，51.46；H，3.52；N，10.63。
实施例60
4-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮的制备
于500ml圆底烧瓶中，向搅拌下的4-甲氧基苯乙酮(11.43g，76.11mmol)和二氟代乙酸乙酯(8.4ml，10.4g，83.72mmol)的乙醚(300ml)溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(18.2ml，25％溶液，79.91mmol)，在30分钟内，溶液变为深紫色，然后在1.5小时内变为灰色悬浮液。将反应搅拌60小时，加入乙醚(300ml)并将混合物用1N HCl酸化(pH 2)。将混合物转移至分液漏斗中，混合并分离。乙醚相用水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。加入己烷，产生5.25g桔黄色固体状4，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮沉淀。另外，将己烷的浓缩母液重结晶，得到3.43g产物。1H NMR(CDCl3)400mHz 15.58(br s，1H)，7.94(d，J＝8.87Hz，2H)，6.98(d，J＝8，87Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.00(t，J＝54.55Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步骤2：4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤1中所得4，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮(2.006g，8.79mmol)和4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(2.065g，9.23mmol)的混合物溶于乙醇(25ml)，加热回流16小时。将反应冷至室温，浓缩并于甲醇中重结晶，得到4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的绒毛状褐色结晶(1.49g，45％)：mp 133-135℃；1H NMR(CDCl3)300mHz 7.90(d，J＝8.863Hz，2H)，7.45(d，J＝8.863Hz，2H)，7.14(d，J＝8.863Hz，2H)，6.88(d，J＝8.863Hz，2H)，6.77(t，J＝56.47Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.96(brs，2H)，3.83(s，3H)；19 NMR(CDCl3)300mHz -112.70(d，J＝57.9Hz)。高分辨率质谱：C17H15F2N3O3S，计算值：379.0802，实测值：379.0839。元素分析：C17H15F2N3O3S，计算值：C，53.82；H，3.99；N，11.08。实测值：C，53.75；H，3.99；N，11.04。
用所述适宜的苯乙酮替代，按照实施例58-60中所述相似的方法制得下列表II中化合物。
表II
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
61 4-CF3 202-205 M+H 418
62 4-SCH3 157-158
63 4-(1-吗啉代) 167-171 M+ 434
64 4-CH3 158-159 计算值：C，56.19；H，4.16；N，11.56
实测值：C，56.25；H，4.17；N，11.61
65 3，4-二-CH3 168-171 计算值：C，57.28；H，4.54；N，11.13
实测值：C，57.34；H，4.59；N，11.16
66 4-CO2CH3 157-158 计算值：C，53.56；H，3.09；N，15.61
实测值：C，53.45；H，3.11；N，15.62
67 4-CONH2 235-236 HRMS：393.0833
68 4-CO2H 258-260(分解) HRMS：394.0662
69 2-F，4-OCH3 138-140 计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57
实测值：C，51.14；H，3.48；N，10.40
表II(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
70 4-CN 222-224 计算值：C，54.54；H，3.23；N，14.97
实测值：C，54.58；H，3.21；N，15.06
71 3-Cl，4-CH3 156-158 计算值：C，51.32；H，3.55；N，10.56
实测值：C，51.46；H，3.53；N，10.53
72 3-Cl，4-OCH3 160 计算值：C，49.34；H，3.41；N，10.15；Cl，8.57；S，7.75
实测值：C，49.41；H，3.37；N，10.17；Cl，8.62；S，7.67
73 4-Cl，3-CH3 163-165 计算值：C，51.32；H，3.55；N，10.56
实测值：C，51.42；H，3.57；N，10.53
74 3，4-二-OCH3 181-185 计算值：C，52.81；H，4.19；N，10.26
实测值：C，52.86；H，4.19；N，10.20
75 3，5-二-Cl，4-OCH3 170-173 计算值：C，45.55；H，2.92；N，9.37
实测值：C，45.83；H，3.05；N，9.31
表II(续)
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
76 3，5-二-F，4-OCH3 149-150 计算值：C，49.10；H，3.15；N，10.12
实测值：C，49.24；H，3.16；N，10.13
77 2-OCH3 129-132 计算值：C，53.82；H，3.99；N，11.08
实测值：C，53.83；H，3.97；N，11.15
78 3-Br，4-OCH3 164 HRMS：456.9883
79 4-SO2CH3 209-210
80 4-C6H5 167-170 M+ 425
81 H 171-172 HRMS：349.0737
实施例82
4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二氟丁烷-1，3-二酮的制备
将二氟代乙酸乙酯(1.72g，11mmol)溶于乙醚(25ml)，向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠(2.38g，11mmol)，随后加入3′，4′-(亚甲二氧基)苯乙酮(1.64g，10mmol)。16小时后，加入1N HCl(25ml)。收集有机层并用水(2×25ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。无需进一步纯化和定性，将所得二酮粗产物直接用于下一步骤。
步骤2：5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤1中所得1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4，4-二氟丁烷-1，3-二酮(2.4g，10mmol)溶于乙醇(100ml)，向搅拌下的混合物中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(2.46g，11mmol)并加热回流16小时。将混合物冷却并加入水，直至慢慢地有结晶出现。过滤，得到浅褐色固体(3.3g，84％)：mp 214-218℃；1HNMR(d6-DMSO)：7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(brs，2H)，7.3-6.7(m，5H)，6.06(s，2H)。元素分析：C17H13N3SO4F2，计算值：C，51.91；H，3.33；N，10.68；实测值：C，51.90；H，3.25；N，10.65。
实施例83
4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
步骤1：4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制备
将草酸二甲酯(23.6g，200mmol)置于500ml三口圆底烧瓶中并溶于乙醚(200ml)。于2分钟内，经加料漏斗向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠的甲醇溶液(48ml，210mmol)。然后，将4′-氯代苯乙酮(25.94g，200mmol)溶于乙醚(50ml)，并于3分钟内滴加到所述反应中。搅拌过夜(18小时)后，加入1N HCl(400ml)和乙酸乙酯(750ml)。收集有机层，用盐水(350ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到45.7g黄色固体。将所述固体于乙酸乙酯和异辛烷中重结晶，得到23g(48％)所述二酮：mp 108.5-110.5℃。
步骤2：4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.45g，6.5mmol，1.3当量)和4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.2g，5mmol)溶于乙醇(50ml)，将反应加热回流并搅拌20小时。冷至室温后，将反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(200ml)并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.7g浅棕色固体，将其于甲醇和水中重结晶，得到1.6g(85％)白色固体。将此产物溶于甲醇(150ml)和3N NaOH(75ml)中并于回流状态下搅拌3小时。真空除去甲醇，水溶液用浓HCl酸化。将所述产物萃取至乙酸乙酯(200ml)中，将其用盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸，1.4g(74％)：mp 135℃(分解)。
实施例84
1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
步骤1：3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮的制备
于4℃(冰浴)氮气氛下，2 0分钟内向搅拌下的AlCl3(24.05g，180.40mmol)的氯仿(300ml，通过氧化铝干燥)悬浮液中加入乙酰氯(11.0ml，152.65mmol)，于0℃下将所述冷悬浮液搅拌30分钟并于30分钟内滴加2，6-二氟苯甲醚。将所得悬浮液温热至室温并搅拌过夜，通过将其缓慢地倾入到快速搅拌下的冰/水混合物中使反应中止。水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取，将有机相合并并真空浓缩，得到一澄清的流动性油。将上述澄清油状物、DMF(25ml)、K2CO3(15g)加入到50ml圆底烧瓶中，加入碘甲烷(6ml)并于45℃氮气氛下搅拌此悬浮液。加入水(1ml)并将混合物再加热14小时。将粗反应混合物冷至室温，用水(250ml)稀释并用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚相用饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钾(0.1N溶液)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到一澄清的流动性液体。将此液体蒸馏(30℃，1mm)，得到12.5g澄清液体，其为3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮和3，5-二氟-4-乙酰氧基苯乙酮的85∶15混合物。以此比例为基准，产率为41％。以这种形式使用此酮。
步骤2：1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制备
向搅拌下的步骤1中所得3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮(6.46g，34.70mmol)和草酸二甲酯(6.15g，52.05mmol)的甲醇(80ml)溶液中-次加入甲醇钠溶液(13.4ml，25％溶液，58.99mmol)并将反应搅拌过夜。粗反应物用二氯甲烷稀释，用硫酸氢钾(0.1N溶液)、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯灰白色固体结晶，将其以这种形式使用。将4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基-2，4-二氧代-丁酸酯和4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(7.76g，34.70mmol)的混合物溶于甲醇，加热回流9小时。令澄清的反应物冷至室温，通过真空抽滤收集形成的结晶沉淀，得到5.45g灰白色固体状1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(以3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮为基准，产率为37％)：mp 185-190℃；1HNMR(CDCl3/300mHz)7.95(d，J＝8.86，2H)，7.49(d，J＝8.86，2H)，7.02(s，1H)，6.77(m，2H)，4.99(s，2H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)；19F NMR(CDCl3/300mHz)-126.66。元素分析：C17H13F2N3O3S，计算值：C，51.06；H，3.57；N，9.92。实测值：C，51.06；H，3.54，N.9.99。
实施例85
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯
步骤1：4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制备
将草酸二甲酯(15.27g，0.129mol)和4′-氯代苯乙酮(20.0g，0.129mol)加入到带有电磁搅拌器的500ml圆底烧瓶中并用甲醇(300ml)稀释。一次加入甲醇钠(25％甲醇溶液，70ml)，将反应于室温下搅拌16小时，在此过程中，反应物变成不溶物。用机械方式将固体破碎，然后加入浓盐酸(70ml)，于室温下将白色悬浮液剧烈搅拌60分钟。将悬浮液冷至0℃并保持30分钟。将固体过滤，滤饼用冷水(100ml)洗涤，干燥后，得到烯醇式4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(16.94g，54.4％)：1H NMR(CDCl3/300MHz)7.94(d，J＝8.66Hz，2H)，7.48(d，J＝8.66Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.95(s，3H)，3.48(s，1H)。
步骤2：[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯的制备
向装有电磁搅拌器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入步骤1中所得4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.0g，20.78mmol)、4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(5.11g，22.86mmol)和甲醇(50ml)，将反应容器加热回流并保持16小时，过夜有沉淀生成。将悬浮液冷却至0℃，保持0.5小时，过滤并用冷水洗涤，空气干燥后，得到7.91g(91％)粗产物。将3.50g产物于沸腾的乙醇中重结晶，得到3.14g(97％)纯[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯：mp 227℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.91(d，J＝8.86Hz，2H)，7.44(d，J＝8.86Hz，2H)，7.33(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(d，J＝8.66Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)。质谱，MH+＝392。元素分析：C17H14N3O4ClS，计算值：C，52.11；H，3.60；N，10.72；Cl，9.05；S，8.18。实测值：C，52.07；H，3.57；N，10.76；Cl，9.11；S，8.27。
实施例86
[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯
将[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(实施例85)(0.10g)溶于无水乙醇(10ml)并加入催化量的21％NaOEt/EtOH。无需控制温度，将反应搅拌72小时，然后，加入水(10ml)。结晶出产物，将悬浮液冷却至0℃并保持30分钟。将产物过滤，用水(5ml)洗涤并干燥，得到0.071g(70％)白色固体：质谱：MH+＝406。元素分析：C18H16N3O4ClS，计算值：C，53.27；H，3.97；N，10.35；Cl，8.74；S，7.90。实测值：C，53.04；H，4.00；N，10.27；Cl，8.69；S，7.97。
用所述适宜的试剂替代，按照实施例83-86中所述相似的方法制得下列化合物。
表III
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
87 4-NO2 -CH3 216-220 MH+＝403
88 4-F -CH3 ND 计算值：C，54.40；H，3.76；N，11.19；S，8.54
实测值：C，54.49；H，3.70；N，11.25；S，8.50
89 4-NH2 -CH3 267-269(dec) MH+＝373
90 4-Br -CH3 221-224 MH+＝438
91 4-OCH3 -CH3 169-171 HRMS：387.0930
92 4-CH3 -CH3 213-215 HRMS：371.0965
93 4-CH3 -CH2CH3 219-220 计算值；C，59.21；H，4.97；N，10.90
实测值：C，58.73；H，4.96；N，10.78
94 4-Cl -CH2CH2CH3 ND 计算值：C，54.35；H，4.32；N，10.01；
Cl，8.44；S，7.64
实测值：C，54.11；H，4.28；N，10.14；
Cl，8.54；S，7.64
95 3，5-二-Cl，4-OCH3 -CH3 225-229
实施例96
4-[4-(4-氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(实施例83)(1.08g，2.86mmol)、HOBt(0.66g，4.3mmol)和EDC(0.66g，3.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)并于室温下搅拌5分钟。向此溶液中加入NH4OH(30％，2.9ml)并将反应再搅拌18小时。然后，将此溶液倾入乙酸乙酯(200ml)和1N HCl(200ml)中，振摇并分离。有机层用饱和NaHCO3(150ml)和盐水(150ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.9g白色固体。将其于乙酸乙酯和异辛烷中重结晶，得到4-[4-(4-氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.85g，79％)：mp 108-110℃。
实施例97
[1-(氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
向装有温度计、喷气管、回流冷凝器和电磁搅拌器的250ml三口圆底烧瓶中加入[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(实施例88)(3.0g，7.99mmol)、甲醇(100ml)和催化量的氰化钠，无需控制温度，向反应容器中喷入无水氨气16小时，在此过程中悬浮液变成深红色。于室温下向反应中喷入无水氮气20分钟，冷至0℃并保持30分钟。滤出固体并用冷水(50ml)洗涤，干燥后，得到1.87g(65％)白色固体状[1-(氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺：mp 214-216℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.64(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(d，J＝8.66Hz，2H)，6.95(m，2H)，6.82-6.67(m，6H)，6.39(s，1H)；19F NMR(CDCl3/CD3OD/282.2MHz)-112.00(m)。质谱，MH+＝361。元素分析：C16H13N4O3FS，计算值：C，53.33；H，3.64；N，15.55；S，8.90。实测值：C，53.41；H，3.69；N，15.52；S，8.96。
实施例98
N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
步骤1：4-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制备
将草酸二甲酯(18.80g，0.159mol)和4′-氟代苯乙酮(20.0g，0.145mol)加入到1000ml圆底烧瓶中并用甲醇(400ml)稀释。将反应瓶置于声波浴(Bransonic1200)中，于25分钟内加入甲醇钠(25％甲醇溶液，70ml)。将反应物于45℃声波震荡16小时，在此过程中，反应物变成不溶物。将所述固体用机械方式破碎，然后倾入盐酸溶液(1N，500ml)中。加入电磁搅拌棒，并将白色悬浮液于室温下剧烈搅拌60分钟，将悬浮液冷至0℃并保持30分钟。将固体过滤，滤饼用冷水(100ml)洗涤，干燥后，得到烯醇式4-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(22.91g，70.6％)：1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(ddd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，J＝5.03Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.95(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-103.9(m)。
步骤2：4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯的制备
向装有电磁搅拌器的500ml单口圆底烧瓶中加入步骤1中所得4-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.00mg，44.61mmol)、4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(10.98g，49.07mmol)和甲醇(200ml)，将悬浮液加热并在回流状态下保持3小时，然后冷却至室温。将悬浮液冷至0℃，保持30分钟，过滤，用水(100ml)洗涤并干燥，得到14.4g(86％)白色固体状4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯：1H NMR(CDCl3/300MHz)7.85(d，J＝8.66Hz，2H)，7.36(d，J＝8.66Hz，2H)，7.18(ddd，J＝8.66Hz，J＝8.46Hz，J＝4.85Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.66Hz，J＝8.46Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.90(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)：-111.4(m)。质谱，MH+＝376。元素分析C17H14N3O4FS：计算值：C，54.40；H，3.76；N，11.19；S，8.54。实测值：C，54.49；H，3.70；N，11.25；S，8.50。
步骤3：[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸的制备
向装有电磁搅拌器的500ml单口圆底烧瓶中加入步骤2中所得4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(10,0g，26.64mmol)和四氢呋喃(200ml)，加入氢氧化钠水溶液(2.5N，27ml)和水(25ml)，将悬浮液加热回流并保持16小时，在此过程中固体全部溶解。将反应冷至室温，加入盐酸溶液(1N，110ml)。将含水悬浮液用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得一油状物。用300ml二氯甲烷研制，过滤并干燥后，得到9.0g(94％)白色固体状[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸：mp 138-142℃(分解)；1H NMR(CD3OD/300MHz)7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.51(d，J＝8.66Hz，2H)，7.31(ddd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，J＝4.83Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，2H)，7.06(s，1H)。19F NMR(CD3OD/282.2MHz)：-114.01(m)。
步骤4：N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺的制备
向装有电磁搅拌器的100ml单口圆底烧瓶中加入步骤3中所得[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸(0.500g，1.38mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.206g，1.522mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.318g，1.66mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)。将溶液于室温下搅拌40分钟，然后，加入3-氯代苯胺(0.154ml，1.453mmol)。反应物于室温下静置16小时，然后倾入柠檬酸水溶液(5％，100ml)中。水溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取，合并的有机溶液用柠檬酸水溶液(60ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×60ml)和50％饱和氯化钠溶液(2×60ml)洗涤，有机溶液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得一油状物。用20ml二氯甲烷研制，过滤并干燥后，得到0.439g(67％)白色固体状N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺：mp 207-212℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)8.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.66Hz，2H)，7.79(t，J＝2.01Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.05Hz，J＝2.01Hz，1H)，7.33(d，J＝8.86Hz，2H)，7.21-7.11(m，3H)，7.02-6.94(m，4H)。19F NMR(CDCl3/CD3OD/282.2MHz)：-111.38(m)。质谱，MH+＝470。元素分析：C22H16N4O3ClFS，计算值：C，56.11；H，3.42；N，11.90；Cl，6.81；S，7.53。实测值：C，55.95；H，3.50；N，11.85；Cl，6.82；S，7.50。
用适宜的原料替代，按照实施例96-98中所述相似的方法制得下列表IV中化合物。
表IV
实施例 A B M.P. 元素分析
℃
99 4-Br H 143-145 MH+＝421
100 4-F 苯基- 233-236 4H+＝436
101 4-NO2 H 278-281 MH+＝387
102 4-F 4-CH3O-苯基- 209-211 MH+＝466
103 4-F 4-CH3-苯基- 222-225 MH+＝451
104 4-F 环己基- 224-227 MH+＝442
105 4-F 3-F-苯基- 227 MH+＝454
106 4-Cl 3-F-苯基- 174-176(分解) MH+＝471
107 H H ND MH+＝343
108 4-OCH3，3-Cl H ND MH+＝408
109 4-SCH3 H 115(分解) HRMS：389.0743
表IV(续.)
实施例 A B M.P. 元素分析
℃
110 4-OCH3 H 115-140 计算值：C，54.83；H，4.33；N，15.04
实测值：C，54.76；H，4.34；N，14.98
111 4-CH3 H 139-140 HRMS·H2O：356.0939
112 4-OCH3 -CH3 209 MH+＝387
113 4-Cl 甘氨酸苄基酯 136 MH+＝525
114 4-Cl 甘氨酸 124-130 MH+＝435
115 4-OCH3，3-Br H ND M+Li＝457/459
116 4-OCH3，3，5-二-Cl H 185(分解) HRMS：440.0113
实施例117
4-[3-氰基-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向装备回流冷凝器、温度计、压力均衡加料漏斗和电磁搅拌器的100ml干燥的三口烧瓶中加入无水DMF(20ml)并冷却至0℃。于20秒中内加入草酰氯(0.530ml，6.105mmol)，达到5℃放热。当反应冷至0℃时，所生成的白色沉淀溶解，将反应物于0℃下保持10分钟，然后，于约2分钟内向剧烈搅拌下的溶液中加入[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(实施例97)的无水DMF溶液。15分钟后，加入吡啶(1.0ml，12.21mmol)，使反应中止。将混合物倾入稀盐酸(1N，100ml)中并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并有机溶液用1NHCl(2×100ml)和50％饱和NaCl(3×100ml)洗涤，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物粗品。将所述油状物加到硅胶柱中，用乙酸乙酯和己烷(40％乙酸乙酯)洗脱，将适宜的级份浓缩后，得到0.66g(69％)白色固体状4-[3-氰基-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺：mp 184-185℃；1HNMR(CDCl3/300MHz)7.94(d，J＝8.86Hz，2H)，7.44(d，J＝8.86Hz，2H)，7.23-7.07(m，4H)，6.87(s，1H)，4.88(brs，2H)；19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-109.90(m)。质谱，MH+＝343。元素分析：C16H11N4O2FS，计算值：C，56.14；H，3.24；N，16.37；S，9.36。实测值：C，56.19；H，3.16；N，16.39；S，9.41。
用适宜的原料替代，按照实施例117中所述相似的方法制得下列表V中化合物。
表V
实施例 A M.P.(℃) 元素分析
118 4-Br 156-157 HRMS：401.9833
119 4-Cl 142-143
120 4-OCH3 ND HRMS：354.0774
121 4-CH3 90-95 HRMS：338.0849
122 4-SCH3 192-193
123 4-OCH3，3-Cl 179 MH+＝389
124 4-OCH3，3，5-二-Cl 121-125 HRMS：422.0051
125 4-OCH3，3-Br 213 MH+＝433
126 4-NO2 230-232 MH+＝370
127 H ND MH+＝325
实施例128
4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4，5，5，6，6，6-七氟-1-[4-(氯)苯基]己烷-1，3-二酮的制备
将七氟丁酸乙酯(5.23g，21.6mmol)置于100ml圆底烧瓶中并溶于乙醚(20ml)，向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠(4.85g，22.4mmol)，随后加入4-氯代苯乙酮(3.04g，19.7mmol)。将反应于室温下搅拌过夜(15.9小时)并用3NHCl(17ml)处理。收集有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩并于异辛烷中重结晶，得到白色固体状所述二酮(4.27g，62％)：mp 27-30℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 15.20(br s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(s，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz：-80.94(t)，-121.01(t)，-127.17(s)；M+H351。
步骤2：4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向搅拌下的步骤1中所得二酮(400mg，1.14mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(290mg，1.30mmol)，将反应加热回流并搅拌过夜(23.8小时)。真空下除去乙醇并将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到一白色固体。将其经过一硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(40％)洗脱并于乙酸乙酯/异辛烷中重结晶，得到白色固体状所述吡唑化合物(0.24g，42％)：mp 168-71℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79(s，1H)，5.20(br s，2H)；19F NMR(CDCl3)300MHz：-80.48(t)，-111.54(t)，-127.07(s)。
实施例129
4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-氯-4，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制备
将2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(4.20g，29mmol)置于100ml圆底烧瓶中并溶于乙醚(10ml)，向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠(6.37g，29mmol)，随后加入4′-氯代苯乙酮(4.10g，26.5mmol)。将反应于室温下搅拌过夜(20.4小时)。然后倾入分液漏斗中并用3N HCl(15ml)、盐水(20ml)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩并于异辛烷中重结晶，得到黄色固体状所述二酮(3.78g，53％)：mp 53-55℃；1HNMR(CDCl3)300MHz 14.80(br s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(S，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz：-66.03(s)；M+267。
步骤2：4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向搅拌下的步骤1中所得二酮(1.43g，5.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.39g，6.2mmol)，将反应加热回流并搅拌过夜(15.75小时)。真空下除去乙醇并将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到一白色固体。将其于乙酸乙酯/异辛烷中重结晶，得到白色固体状所述吡唑化合物(0.32g，41％)：mp 130-33℃；1H NMR(CDCl3)300MHz7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.13(br s，2H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-48.44(s)；M+417/419。
实施例130
4-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮的制备
将氯化铝(80.0g，0.6mol)和氯仿(750ml)加入到2L装有机械搅拌器并用冰浴冷却的三口圆底烧瓶中，向搅拌下的溶液中滴加乙酰氯(51.0g，0.65mol)，使温度保持在5-10℃。在于5-10℃滴加2-氟代苯甲醚(6 3.06g，0.5mol)之前，将混合物于5℃下搅拌10分钟。将混合物于0-10℃下搅拌1小时并倾入冰(1L)中。分层并将水层用二氯甲烷(2×250ml)萃取，将合并的有机层用水(2×150ml)洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩至体积为300ml。加入己烷并将混合物结晶得到一白色固体(77.2g，92％)：mp 92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)7.8(m，2H)，7.3(t，J＝8.7Hz，1H)，3.9(s，3H)，2.5(s，3H)。
步骤2：4，4-二氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮的制备
将二氯乙酸甲酯(1.57g，11mmol)溶于乙醚(25ml)，向搅拌下的溶液中加入25％甲醇钠(2.38g，11mmol)，随后加入步骤1所得3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮(1.68g，10mmol)。搅拌16小时后，加入1N HCl(25ml)。收集有机层，用水(2×25ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得二酮粗产物直接用于下一步骤，而无需进一步纯化或定性。
步骤3：4-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤2中所得4，4-二氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮(2.8g，10mmol)溶于乙醇(100ml)，向搅拌下的混合物中加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(2.46g，11mmol)并加热回流16小时。将混合物冷却并加入水，直至慢慢地有结晶出现。过滤，得到一浅褐色固体(2.7g，63％)：mp 190-193℃；1H NMR(DMSO-d6)7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.3-7.0(m，3H)，6.95(s，1H)，3.85(s，3H)。元素分析：C17H14N3SO3FCl2，计算值：C，47.45；H，3.28；N，9.76。实测值：C，47.68；H，3.42；N，10.04。
实施例131
4-[3-氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-苯基-2，4-二氧代丁酸甲酯的制备
向草酸二甲酯(11.81g，100mmol)的乙醚(200ml)溶液中加入24ml 25％甲醇钠的甲醇溶液，随后加入苯乙酮(12.02g，100mmol)的乙醚(20ml)溶液并将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物于1N HCl和EtOAc之间配分，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩，得到18.4g丁酸酯粗产物。
步骤2：1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑3-羧酸甲酯的制备
用实施例2步骤2中所述方法，由步骤1中所得丁酸酯制得所述酯。
步骤3：4-[3-羟基甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向步骤2中所得酯(4.0g，10.4mmol)的50ml THF溶液中一次加入LiAlH4(0.592g，15.6mmol)并将混合物回流过夜。将反应冷却，用1N NaHSO4使反应中止并用乙醚(3×)萃取。将合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到3.5g醇粗产物。用1∶1己烷/EtOAc进行闪式色谱分离，得到所述标题化合物。
步骤4：4-[3-氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤3中所得醇(212mg，0.64mmol)的二氯甲烷(4ml)混合物中加入二乙氨基三氟化硫(0.13ml，1.0mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3小时并于水和二氯甲烷之间配分。水溶液用二氯甲烷萃取，有机溶液用盐水洗涤并浓缩。将残余物于硅胶上进行色谱分离(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(72mg，34％)：mp162-163℃；元素分析：C16H14N3O2SF，计算值：C，58.00；H，4.26；N，12.68。实测值：C，57.95；H，4.03；N，12.58。
用适宜取代的乙酰基和乙酸酯原料替代，按照实施例128-131中所述相似的方法制得下列表VI中的化合物。
表VI
实施例 A R2 M.P.(℃) 元素分析
132 4-Cl -CF2CF3 145.5-150
133 4-Cl -CH2Cl 198-201 计算值：C，50.27；H，3.43；N，10.99
实测值：C，50.34；H，3.43；N，10.96
134 3-F，4-OCH3 -CF2Cl 120-124 计算值：C，47.29；H，3.04；N，9.74
实测值：C，47.28；H，3.37；N，9.88
135 3-F，4-OCH3 -CBrF2 120-122 计算值：C，42.87；H，2.75；N，8.82
实测值：C，42.99；H，3.81；N，9.92
136 3-Cl，4-OCH3 -CH2Cl ND 计算值：C，49.53；H，2.84；N，8.66
实测值：C，50.03；H，3.81；N，9.92
实施例137
4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4-二氟-1-(2-吡嗪基)-丁烷-1，3-二酮的制备
将二氟代乙酸乙酯(2.23g，18mmol)置于100ml圆底烧瓶并溶于乙醚(10ml)，向搅拌下的溶液中加入甲醇钠(4.68g，22mmol)，随后加入乙酰基吡嗪(2.00g，16mmol)。于室温下搅拌2小时后，形成沉淀，向反应物中加入THF(10ml)。将反应再搅拌25.9小时，然后用3N HCl(10ml)处理。收集有机层，用盐水(20ml)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩并于二氯甲烷/异辛烷中重结晶，得到褐色固体状所述二酮(2.23g，68％)；mp 103-110℃；1H NMR(CDCl3)300MHz14.00(br s，1H)，9.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.4Hz2.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.03(t，J＝54.0Hz，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz：-127.16(d)；M+200。
步骤2：4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(0.37g，1.65mmol)加入到搅拌下的步骤1中所得二酮(0.30g，1.50mmol)的乙醇(10ml)悬浮液中，将反应加热回流并搅拌5.3小时。真空下除去乙醇，并将残余物溶于乙酸乙酯，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到-棕色固体(0.36g)。将其于乙酸乙酯/乙醇/异辛烷中重结晶，得到棕色固体状所述吡唑化合物(0.20g，38％)：mp 191-94℃；1HNMR(丙酮d6)300MHz 8.94(d，J＝1.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.4Hz 2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.02(t，J＝54.6Hz，1H)，6.73(br s，2H)；19F NMR(丙酮d6)300MHz：-113.67(d)；M+351。
实施例138
4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的制备
于氩气氛下，将11.6g Adogen 464和7ml二溴甲烷于50ml H2O中回流0.5小时，于2小时内加入3-甲基邻苯二酚(8.89g，71.6mmol)并将混合物再回流1小时。由反应混合物中蒸馏出所述产物，得到黄色油状所述标题化合物：HRMSm/e 136.0524(元素分析C8H8O2，计算值：136.0524).。
步骤2：5-乙酰基-4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(A)和6-乙酰基-4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(B)的制备
在CaSO4干燥管干燥下，将13.8g多磷酸和5ml乙酸酐加热至45℃，直至呈液态，加入步骤1中所得产物并将反应于45℃下搅拌4.5小时。将反应冷却至室温并用150ml冰水使反应中止。水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有机萃取液用MgSO4干燥并过滤，得到红色油状所述产物的粗产物。将所述油状物于硅胶上进行色谱分离，用10％乙酸乙酯/9 0％己烷洗脱，得到两种产物：A：元素分析：C10H10O3，计算值：C，67.07；H，5.66。实测值：C，67.41；H，5.75，和B：MS，M+178。
步骤3和4：4-[5-(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
用实施例2步骤1和2中所述方法，由产物A制得所述标题化合物：白色固体，元素分析：C18H14N3O4SF3，计算值：C，50.82；H，3.22；N，9.88。实测值：C，50.71；H，3.34；N，9.55。
用适宜的原料替代，按照实施例137-138中所述相似方法制得下列表VII中的化合物。
表VII
实施例 A B M.P.(℃) 元素分析
139 5-溴-2-噻吩基 CF2H 168-169 M+Li440/442
140 2-噻吩基 CF2H 190-191 M+Li367
141 5-氯-2-噻吩基 CF2H 168-170 M+389/391
142 1-环己烯基 CF2H 160-161 M+353.
143 1，4-苯并二氧杂环己烷 CF2H 115-119 计算值：C，53.06；H，3.71；N，10.32
实测值：C，52.40；H，3.98；N，9.96
144 4-甲基环己-3-烯-1-基 CF2H 164-168 HRMS：367.1194
145 2-甲基环戊烯-1-基 CF2H 165-166 HRMS：353.1033
146 2，5-二甲基-3-噻吩基 CF2H 125-127 计算值：C，50.12；H，3.94；N，10.96
实测值：C，50.21；H，3.92；N，11.00
147 2，5-二甲基-3-呋喃基 CF2H 139-142 计算值：C，52.31；H，4.12；N，11.44
实测值：C，52.07；H，4.16；N，11.37
148 5-甲基-2-呋喃基 CF2H 177-179 计算值：C，50.99；H，3.71；N，11.89
实测值：C，51.08；H，3.68；N，11.95
表VII(续.)
实施例 A B M.P.(℃) 元素分析
149 4-溴-4-甲基环已-1-基 CF2H 175-178(分解) HRMS：448.0520
150 4-甲基环己-1-基 CF2H 190-192 HRMS：369.1341
151 4-氯-4-甲基环己-1-基 CF2H 197-199 HRMS：403.0958
152 3，4-二溴-4-甲基环己-1-基 CF2H 172-173
153 2-甲氧基环己-1-基 CF2H 177-179 HRMS：386.1357
154 2-苯并呋喃基 CF2H 215-217 计算值：C，55.52；H，3.37；N，10.79
实测值：C，55.52；H，3.32；N，10.85
155 2，5-二氯-3-噻吩基 CF2H 154-156 计算值：C，39.63；H，2.14；N，9.90
实测值：C，39.63；H，2.13；N，9.89
156 2-苯并呋喃基 CF3 227-228 计算值：C，53.07；H，2.97；N，10.31
实测值：C，53.02；H，2.96；N，10.39
157 5-氯-2-噻吩基 CF3 161-165 HRMS：406.9784
表VII(续)
实施例 A B M.P.(℃) 元素分析
158 5-溴-2-噻吩基 CF3 ND 计算值：C，37.18；H，2.01；N，9.29；
Br，17.67
实测值：C，37.25；H，1.93；N，9.45；
Br，17.40
159 5-(2，3-二氢化茚基) CF3 118-120 计算值：C，56.01；H，3.96；N，10.31
实测值：C，56.02；H，4.06；N，10.22
160 5-甲基噻吩-2-基 CF3 188-190 计算值：C，46.51；H，3.12；N，10.85
实测值：C，46.17；H，3.10；N，10.75
161 2，3-二氢苯并呋喃基 CF3 152-153 计算值：C，52.81；H，3.45；N，10.26
实测值：C，52.67；H，3.78；N，10.13
162 1-环己烯基 CF3 135-138 HRMS：371.0918
163 6-四氢萘基 CF3 143-145 计算值：C，57.00；H，4.31；N，9.97
实测值：C，56.72；H，4.27；N，9.90
表VII(续.)
实施例 A B M.P.(℃) 元素分析
164 3-苯并噻吩基 CF3 164-165 计算值：C，51.06；H，2.86；N，9.92
实测值：C，50.96；H，2.73；N，9.78
165 3，4-二氢苯并吡哺基 CF3 ND HRMS：423.0855
166 苯乙烯基 CF3 166-167 计算值：C，54.96；H，3.59；N，10.68
实测值：C，54.77；H，3.59；N，10.47
167 4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基 CF3 ND 计算值：C，50.82；H，3.22；N，9.88
实测值：C，50.64；H，3.35；N，9.72
168 3-吡啶基 CF3 202-204 计算值：C，48.91；H，3.01；N，15.21
实测值：C，48.97；H，3.16；N，14.96
169 3，4-二氢苯并噻喃基 CF3 ND 计算值：C，51.95；H，3.67；N，9.56
实测值：C，51.98；H，3.78；N，9.48
实施例170
4-[5-(1-环己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
将4-[5-(1-环己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(实施例142)(0.31g，0.88mmol)溶于乙醇(15ml)，加入10％钯/碳并将悬浮液于室温氢气氛(36psi)下搅拌18.25小时。反应经硅藻土过滤，并真空除去乙醇，得到一白色固体，将其于二氯甲烷/异辛烷中重结晶(0.31g，99％)：mp 199-203℃；1HNMR(丙酮-d6)300MHz 8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(t，J＝55.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.02(brs，2H)，2.67(m，1H)，1.71-1.88(m，5H)，1.24-1.43(m，5H)；19F NMR(丙酮-d6)300MHz：-112.86(d)。
实施例171
4-[5-(4-氯苯基)-3-羟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
将4-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(实施例83)(3.8g，10mmol)和四氢呋喃(100ml)于室温下进行搅拌，其间滴加1.0M甲硼烷-四氢呋喃复合物(30ml，30mmol)，将混合物加热回流16小时。将溶液冷却并滴加甲醇，直至没有气体放出。加入乙酸乙酯(100ml)并将混合物用1N盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和水充分洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得产物于乙醇：水中重结晶，得到2.6g(71％)白色固体：mp 192-194℃；1H NMR(d6-DMSO/300MHz)7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(brs，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.35(t，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.0Hz，2H)。元素分析：C16H14N6SO2Cl，计算值：C，52.82；H，3.88；N，11.55。实测值：C，52.91；H，3.8；N，11.50。
实施例172
4-[5-苯基-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
于氮气流下，将60％氢化钠的矿物油分散液(4.0g，100mmol)用己烷(每次100ml)洗涤两次并干燥，加入乙醚(300ml)，随后滴加乙醇(0.25ml)和γ-丁内酯(4.0ml，52mmol)。将混合物冷至10℃并于1小时内滴加苯乙酮(5.8ml，50mmol)的乙醚(40ml)溶液，将混合物温热至25℃并搅拌过夜。将混合物冷至0℃并用乙醇(5ml)，随后用10％硫酸铵水溶液(100ml)使反应中止。分出有机溶液，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到油状所述二酮(3.4g)。将吡啶(0.34ml，4.2mmol)和所述二酮(700mg，3.4mmol)的甲醇(3ml)溶液加入到4-氨磺酰基苯肼-HCl(750mg，3.4mmol)的甲醇(8ml)浆液中，将混合物于25℃下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并将溶液用1N HCl洗涤。分出有机溶液，干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，得到固体状所需吡唑化合物(435mg)：元素分析：C18H19N3O3S，计算值：C，60.49；H，5.36；N，11.75。实测值：C，60.22；H，5.63；N，11.54。
实施例173
4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
用4-氟苯乙酮替代苯乙酮，按照实施例172的方法制得4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺：元素分析：C18H18N3O3SF·0.25H2O，计算值：C，56.90；H，4.91；N，11.05。实测值：C，56.80；H，4.67；N，11.02。
实施例174
4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑]-3-丙酸
将Jonse试剂(0.64ml 2.67M溶液)滴加到实施例173中所得4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(295mg，0.78mmol)的丙酮(8ml)溶液中，将混合物于25℃下搅拌2小时，将溶液过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水(3×)洗涤，有机溶液用MgSO4干燥并浓缩。将残余的油状物于乙醚/己烷中析晶，得到所需的酸(149mg)：mp180-182℃；元素分析：C18H16N3O4SF，计算值：C，55.52；H，4.14；N，10.79。实测值：C，55.47；H，4.22；N，10.50。
实施例175
4-(3-异丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺
步骤1：2，3-环氧-5-甲基-1-苯基-3-己酮的制备
向5-甲基-1-苯基-1-己烯-3-酮(2.0g，10.6mmol)的15ml EtOH和5ml丙酮溶液中滴加30％过氧化氢(2ml)和4N NaOH(1.5ml)的混合物并将混合物于25℃下搅拌1-3小时。加入水(50ml)，将沉淀过滤并于40℃下真空干燥，得到1.9g白色固体状所述环氧化物：元素分析：C13H16O2·0.1H2O，计算值：C，75.77；H，7.92。实测值：C，75.47；H，7.56。
步骤2：4-(3-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的制备
于含有AcOH(0.5ml)的20ml EtOH中，将步骤1中所制备的环氧化物(1.26g，6.11mmol)和4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.38g，6.17mmol)进行搅拌并将混合物回流3小时，冷却并用50ml H2O中止反应。水层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。用70∶30己烷/乙酸乙酯进行闪式色谱，得到白色固体状所述标题化合物(0.41g，19％)：元素分析：C19H21N3O2S，计算值：C，64.20；H，5.96；N，11.82。实测值：C，64.31；H，6.29；N，11.73。
实施例176
3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯
步骤1：4-[3-甲酰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向实施例131步骤3中所制备的醇(1.1g，3.3mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入MnO2(5g，60mmol)并将混合物于室温下搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤并将溶液浓缩，得到所述醛的粗产物。
步骤2：3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的制备
向步骤1中所得醛(1.2g，3.6mmol)的苯(18ml)溶液中加入氰基乙酸乙酯(0.38ml，3.6mmol)、乙酸铵(50mg，0.7mmol)和冰醋酸(0.17ml，2.8mmol)，将溶液回流下加热18小时，冷却并于水和乙酸乙酯之间配分。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，将有机溶液干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(40％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到所需产物(1.0g，66％)：元素分析：C21H18N4O4S，计算值：C，59.82；H，4.30；N，13.22。实测值：C，59.70；H，4.29；N，13.26。
实施例177
4-[5-(4-氯苯基)-3-[[(苯基甲氧基)亚氨基]甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向220mg(0.58mmol)4-[5-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(如实施例176步骤1中所述制备)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中加入吡啶(0.12ml，1.3mmol)和O-苄基胲盐酸盐(110mg，0.68mmol)并将反应于室温下搅拌18小时。将混合物于pH 7缓冲液和二氯甲烷之间配分，有机层用水洗涤，干燥并浓缩。于硅胶上进行闪式色谱分离(2∶1己烷/EtOAc)，得到所述标题化合物(151mg，56％)：mp 158-159℃；元素分析：C23H19N4O3SCl·0.25H2O，计算值：C，58.59；H，4.17；N，11.88。实测值：C，58.43；H，4.03；N，11.85。
用适宜的原料替代，按照实施例171-177中所述相似方法制得下列表VIII中的化合物。
表VIII
实施例 A R2 M.P.(℃) 元素分析
178 H -CH2OH 183-184 HRMS：329.0845
179 4-OCH3 -CH2OH 140-142 计算值：C，56.81；H，4.77；N，11.69
实测值：C，56.92；H，4.76；N，11.64
180 3，5-二-Cl，4-OCH3 -CH2OH 191-193 HRMS 427.0199
181 3-Cl，4-OCH3 -CH2OH ND 计算值：C，51.84；H，4.09；N，10.67
Cl，9.00；S，8.14
实测值：C，51.77；H，4.02；N，10.73；
Cl，9.11；S，8.03
182 4-CH3 -C(CH3)2OH 178-179
183 4-Cl -(CH2)2CO2H 156-159
184 4-Cl -CH2CONH2 198-200
185 H -CH3 ND 计算值：C，60.46；H，5.07；N，13.21
实测值：C，60.48；H，4.95；N，13.19
186 4-Cl -CH2CN 212-214 计算值：C，54.77；H，3.51；N，15.03
实测值：C，54.94；H，3.61；N，14.88
实施例187
4-[4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：2-三氟乙酰基-1-四氢萘酮的制备
向装有回流冷凝器、氮气入口和电磁搅拌器的250ml单口圆底烧瓶中加入三氟乙酸乙酯(28.4g，0.2mol)和75ml乙醚，向此溶液中加入48ml 25％甲醇钠的甲醇溶液(0.21mol)。于约5分钟内加入1-四氢萘酮(29.2g，0.2mol)的50ml乙醚溶液，反应混合物于室温下搅拌14小时并用100ml 3N HCl稀释。分相并将有机层用3N HCl和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于70ml沸腾乙醇/水中并冷却至室温，此后有2-三氟乙酰基-1-四氢萘酮结晶生成。将其滤出并经空气干燥，得到纯化合物(32mg，81％)：mp 48-49℃；1H NMR CDCl3δ2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，7.2(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.50(m，1H)，7.98(m，1H)；19F NMR CDCl3δ-72.0。EI GC-MS M+＝242。
步骤2：4-[4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向装有回流冷凝器、氮气入口和电磁搅拌器的100ml单口圆底烧瓶中加入步骤1中所得2-三氟乙酰基-1-四氢萘酮(1.21g；5.0mmol)、4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.12g，5.0mmol)和25ml无水乙醇，将溶液温热至回流保持15小时并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物于乙酸乙酯和异辛烷的混合液中重结晶，得到1.40g，71％纯产物：mp257-258℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)δ 2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，6.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.16(m，1H)，7.53(m，2H)，7.92(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-62.5。FAB-MS M+H＝394。
实施例188
4-[4，5-二氢-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：6-甲基-2-(三氟乙酰基)四氢萘酮的制备
将三氟乙酸乙酯(5.33g，37.5mmol)溶于乙醚(50ml)并用甲醇钠溶液(25％甲醇溶液，9.92g，45.9mmol)，随后用6-甲基四氢萘酮(5.94g，37.1mmol)处理。将反应于室温下搅拌6.1小时，然后用3N HCl(20ml)处理。收集有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到一褐色油状物(8.09g)。无需进一步纯化，将其用于下一步骤。
步骤2：4-[4，5-二氢-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(1.80g，8.0mmol)加入到搅拌下的步骤1中所得二酮(1.86g，7.3mmol)的乙醇(10ml)溶液中，将反应加热回流并搅拌14.8小时。将反应混合物冷却并过滤，将滤液真空浓缩，溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色固体状所述吡唑化合物(1.90g，64％)：mp 215-218℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.10(d，2H)，7.80(d，2H)，7.24(s，1H)，6.92(d，1H)，6.79(brs，2H)，6.8 8(d，1H)，3.02(m，2H)，2.85(m，2H)，2.30(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz-62.46(s)。高分辨率质谱：C19H17F3N3O2S，计算值：408.0994。实测值：408.0989。
用适宜的酯替代，按照实施例187-188中所述相似方法制得下列表IX中的化合物。
表IX
实施例 R2 R6 M.P.(℃) 元素分析
189 -CHF2 6-OCH3 275-277 HRMS：405.0961
190 -CHF2 7-CH3 240-241 HRMS：390.1122
191 -CF3 6，8-CH3 284-288 HRMS：422.1089
192 -CF3 7-OCH3 277-278 HRMS：423.0838
193 -CF3 7，8-OCH3 269-275 HRMS：453.1011
194 -CHF2 7-OCH3 256-257
195 -CO2CH3 7-OCH3 274-276 HRMS：414.1117
实施例196
4-[4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H噻吩并[3，2-g]吲唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1.4-氧代-4，5，6，7-四氢硫茚的制备
将4-(2-噻吩基)丁酸(28.42g，167mmol)置于含有乙酸酐(30ml)和磷酸(0.6ml)的圆底烧瓶中，并加热回流3.2小时。将反应混合物倾入100ml水中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到一棕色油状物(22.60g)，将其真空蒸馏(1mm Hg，107-115℃)，得到一白色固体(13.08g，51％)：mp 34-40℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.13(m，2H)。M+H＝153。
步骤2.4-氧代-4，5，6，7-四氢-5-(三氟乙酰基)硫茚的制备
将三氟乙酸乙酯(11.81g，83.1mmol)溶于乙醚(50ml)并用甲醇钠溶液(25％甲醇溶液，18.35g，84.9mmol)处理，随后用溶于乙醚(25ml)中的步骤1中所得4-氧代-4，5，6，7-四氢硫茚(12.57g，82.6mmol)处理。反应于室温下搅拌69.4小时，然后用3N HCl(40ml)处理。收集有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，得到一棕色固体。将其于乙醚/己烷中重结晶，得到棕色针状所述二酮(10.77g，52％)；mp 54-64℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 15.80(s，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.91(m，2H)；19F NMR(CDCl3)282MHz-70.37(s)。M+H＝249。
步骤3.4-[4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H噻吩并[3，2-g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(2.36g，10.6mmol)加入到搅拌下的步骤2所得二酮(2.24g，9.0mmol)的乙醇(20ml)溶液中，将反应加热回流并搅拌14.7小时。将反应混合物过滤，用乙醇和水洗涤，得到白色固体状所需吡唑化合物(2.69g，75％)：mp 288-290℃；1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(brs，2H)，6.59(s，J＝5.4Hz，1H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)；19F NMR(丙酮-d6)282MHz-62.46(s)。高分辨率质谱：C16H12F3N3O2S2，计算值：399.0323。实测值：399.0280。
实施例197
4-[5-(4-氯苯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1.3-[4-(氯)苯基]-丙烷-1，3-二酮的制备
室温下将甲酸乙酯(8.15g，0.11mol)和4′-氯代苯乙酮(15.4g，0.1mmol)于乙醚(150ml)中进行搅拌，滴加甲醇钠(25％)(23.77g，0.11mol)，将混合物于室温下搅拌16小时，然后用150ml 1N盐酸处理。分相，乙醚溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到18.3g黄色油状物。将所得混合物粗品直接用于下一步骤，而无需进一步纯化。
步骤2.4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤1中所得3-[4-(氯)苯基]-丙烷-1，3-二酮(18.3g，0.1mol)和4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(22.4g，0.1mol)溶于150ml无水乙醇中并加热回流16小时。将溶液冷却至室温，用100ml水稀释并静置，此后有吡唑结晶生成，将其过滤出，得到8.4g(25％)白色固体：mp 185-187℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝1.8Hz，1H)，4.93(brs，2H)。元素分析：C15H12N3SO2Cl，计算值：C，53.97；H，3.62；N，12.59。实测值：C，54.08；H，3.57；N，12.64。
步骤3：4-[5-(4-氯苯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤2中所得4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(3.0g，9mmol)溶于50ml乙酸，并滴加9ml 1M氯的乙酸溶液。将混合物搅拌16小时，同时加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至pH试纸显示混合物呈中性。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物于异丙醇中重结晶，得到2.6g(78％)白色固体：mp 168-171℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6/300MHz)8.08(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(brs，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)。元素分析：C15H11N3SO2Cl2，计算值：C，48.93；H，3.01；N，11.41。实测值：C，49.01；H，2.97；N，11.41。
实施例198
4-(4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺
步骤1：2-氟苯乙酮的制备
于-78℃下，向2-羟基苯乙酮(2.5g，18.4mmol)的100ml CH2Cl2溶液中加入三氟甲磺酸酐(10g，35.4mmol)，随后加入2，6-二甲基吡啶(4.1ml，35.4mmol)并将混合物于-78℃下搅拌50分钟。将混合物倾入CH2Cl2和水中并分出CH2Cl2层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到一桃色固体。向所述三氟甲磺酸盐粗品的100ml THF溶液中加入35ml 1N四丁基氯化铵的THF溶液，将混合物回流15分钟，冷却并倾入乙醚和水中。分出乙醚层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。用20∶1己烷/EtOAc于硅胶上进行闪式色谱分离，得到所述α-氟代酮(0.852g，33.5％)。
步骤2：4-(4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的制备
将2-氟苯乙酮(200mg，145mmol)的2ml二甲基甲酰胺缩二甲醇溶液回流18小时，将混合物冷却并浓缩，得到烯氨基酮粗品。无需进一步纯化，将所述烯氨基酮于10ml EtOH中回流状态下用4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(0.34g，1.52mmol)处理17小时，将混合物冷却，过滤并将滤液浓缩，得到一黄色胶状物。用5∶1-2∶1己烷/EtOAc梯度液进行闪式色谱分离，得到浅黄色固体状所述产物，mp 194-194.5℃；元素分析：C15H12N3O2SF·0.2H2O，计算值：C，56.14；H，3。89；N，13.09。实测值：C，55.99；H，3.65；N，12.92。
实施例199
4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
向装有回流冷凝器、气体分散管和电磁搅拌器的100ml三口圆底烧瓶中加入4-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(实施例1)(500mg，1.2mmol)和50ml冰醋酸，将溶液于室温下搅拌并用氯气流处理15分钟。然后，溶液于室温下搅拌1.25小时并用100ml水稀释。溶液用乙醚萃取三次，合并的乙醚相用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到一白色固体。将其于乙醚/石油醚中重结晶，得到390mg(75％)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺：mp 180-182℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.97(d，J＝6.6Hz，2H)，7.49(d，J＝6.3Hz，2H)，7.45(d，J＝6.3Hz，2H)，7.25(d，J＝6.6Hz，2H)，5.78(brs，2H)。
实施例200
4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4，4，4-三氟-1-苯基-丁烷-1，3-二酮的制备
于-78℃下，向实施例198步骤1中所得2-氟苯乙酮(0.48g，3.4mmol)的25mlTHF溶液中加入1N二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(4ml)并将混合物于-78℃下搅拌45分钟。加入1-(三氟乙酰基)咪唑(0.65ml，5.7mmol)，将混合物于-78℃下搅拌30分钟并于0℃下搅拌30分钟。混合物用0.5N HCl处理，倾入乙醚和水中，分出乙醚层，用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。于硅胶上进行闪式色谱分离，用10∶1-4∶1己烷/EtOAc梯度液洗脱，得到所述1，3-二酮(0.34g，43％)。
步骤2：4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
于15ml EtOH中回流状态下，将步骤1中所得二酮(0.34g，1.45mmol)用4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(0.35g，1.56mmol)处理15小时。将混合物冷却，过滤并将滤液浓缩，得到一黄色胶状物。用3∶1己烷/EtOAc进行闪式色谱分离，得到0.28g黄色固体。于CH2Cl2/己烷中重结晶，得到浅黄色固体状所述产物：元素分析：C16H11N3O2SF4，计算值：C，49.87；H，2.88；N，10.90。实测值：C，49.79；H，2.88；N，10.81。
实施例201
4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：2-甲基-1-苯基-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制备
于-78℃下，向苯基乙基酮(965mg，7.2mmol)的THF(20ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(7.9ml 1M THF溶液)，将溶液于-78℃下保持0.5小时，然后于1小时内温热至-20℃。将溶液冷却至-78℃并经套管加入THF(4ml)中的1-(三氟乙酰基)咪唑(1.5g，9.1mmol)，将溶液温热至室温并搅拌过夜。混合物于1N HCl和乙醚之间配分，将有机溶液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所述二酮粗品(1.9g)。
步骤2：4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
将步骤1中所得二酮溶于无水乙醇(25ml)中并加入4-氨磺酰基苯肼盐酸盐(2.0g，9.0mmol)，将混合物于回流状态下加热19小时。真空除去挥发性物质并将残余物溶于乙酸乙酯，有机溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到所述吡唑标题化合物(1.52g，49％)：mp 145-146℃；元素分析：C17H14N3O2SF3，计算值：C，53.54；H，3.70；N，11.01。实测值：C，53.41；H，3.66；N，10.92。
实施例202
4-[4-乙基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-甲氧基-3-甲基苯基丙基酮的制备
于0℃，向氯化铝(10.3g，77.2mmol)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中滴加2-甲基苯甲醚(5.0ml，35.3mmol)和丁酸酐(5.8ml，35.3mmol)溶液，将反应溶液于0℃下保持2小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应溶液倾入浓HCl(9ml)和冰水(80ml)中，反应物用二氯甲烷萃取，有机层用2N NaOH和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(5.2g，77％)。
步骤2和3：4-[4-乙基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例201步骤1和2中所述方法，由步骤1中所得苯基丙基酮制得所述标题化合物：mp 135-136℃；元素分析：C20H20N3O3SF3，计算值：C，54.66；H，4.59；N，9.56。实测值：C，54.11；H，4.38；N，9.43。
实施例203
4-[4-环丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：2-环丙基苯乙酮的制备
于60℃下，向氰化钠(1.8g，37.0mmol)的二甲亚砜(20ml)悬浮液中滴加(溴甲基)环丙烷(5.0g，37.0mmol)，以保持反应温度在60℃的速度加料。加料完成后，将反应混合物于80℃下加热15分钟。将混合物冷却并于乙醚和水之间配分。有机溶液用1N HCl和水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于乙醚(5ml)并加入苯基溴化镁(25ml，3M乙醚溶液)的乙醚(20ml)和苯(25ml)溶液，将反应混合物于室温下搅拌20小时，然后倾入1N HCl溶液中并搅拌1.5小时。分出有机溶液，水溶液用二氯甲烷萃取。将有机溶液干燥并浓缩，残余物于硅胶上进行色谱分离(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(2.0g，34％)。
步骤2和3：4-[4-环丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
用实施例201)步骤1和2中所述方法，由步骤1中所得苯乙酮制得所述标题化合物：mp 173-174℃；元素分析：C19H16N3O2SF3，计算值：C，56.01；H，3.96；N，10.31。实测值：C，55.85；H，3.78；N，10.19。
实施例204
4-[4-羟甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
步骤1：4-[4-溴甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向实施例201中所制得的4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(500mg，1.3mmol)的四氯化碳(9ml)和苯(4ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(285mg，1.6mmol)，混合物用日光灯照射3.5小时。将反应混合物于二氯甲烷和水之间配分，将有机溶液干燥并浓缩，得到所需产物412mg(69％)。
步骤2：4-[4-甲酰基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
向步骤1中所制备的化合物(362mg，0.79mmol)的二甲亚砜(7ml)溶液中加入可力丁(0.14ml，1.0mmol)，将溶液于120℃下加热3小时，然后于室温下保持过夜。反应溶液于乙酸乙酯和水之间配分，有机溶液用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行色谱分离(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(205mg，66％)。
步骤3：4-[4-羟甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
于0℃下，向步骤2中所制备的醛(165mg，0.41mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入硼氢化钠(16mg，0.41mmol)，反应溶液于0℃下保持2.5小时。加入1M KHSO4水溶液(3ml)使反应中止，混合物用二氯甲烷萃取并将有机溶液干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(36mg，46％)：m.p.179-180℃；1H NMR d7.91(m，2H)，7.53-7.40(m，5H)，6.75(s，2H)，4.53(d，2h，J＝5.0Hz)，4.30(t，1H，J＝5.0Hz)。
实施例205
4-[4-氯-3-异丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
于室温下，向实施例175中所制备的吡唑(0.15g，0.42mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中缓慢地加入过量的硫酰氯，将混合物于室温下搅拌2小时，用水中止反应并将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到一油状物。将其于硅胶上进行闪式色谱纯化，用70∶30己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到所需化合物：HRMS m/z 389.0970(C19H20ClN3SO2，计算值：389.0965)。
用适宜的原料替代，按照实施例197-205中所述相似方法制得下列表X中的化合物。
表X
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
206 Cl H 4-F 175-178 计算值：C，51.22；H，3.15；N，11.94
实测值：C，51.43；H，3.10；N，11.82
207 Br H 4-Cl 209-210 计算值：C，43.66；H，2.69；N，10.18
实测值：C，43.74；H，2.70；N，10.23
208 Cl H H 172-174 计算值：C，53.98；H，3.62；N，12.59
Cl，10.62；S，9.60
实测值：C，54.17；H，3.64，N，12.45
Cl，10.46；S，9.42
209 Cl H 3，5-二-Cl，4-OCH3 211-212 计算值：C，44.41；H，2.80；N，9.71
实测值：C，44.72；H，3.04，N，9.72
210 Br H 4-CH3 ND HRMS：391.0003
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
211 Cl H 4-CH3 160-163 计算值：C，55.25；H，4.06；N，12.08
实测值：C，55.06；H，4.03，N，12.02
212 Cl H 3-Cl，4-OCH3 ND 计算值：C，48.25；H，3.29；N，10.55
Cl，17.80；S，8.05
实测值：C，48.10；H，3.31，N，10.52
Cl，17.70；S，7.98
213 Cl H 4-OCH3 155-156 计算值：C，52.82；H，3.88；N，11.55
实测值：C，52.18；H，3.93，N，11.41
214 Br H 4-OCH3 130-132
215 CN H 4-OCH3 216-219 HRMS：355.0860
表X(续)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
216 Cl H 3，5-二-F，4-OCH3 198-199 计算值：C，48.07；H，3.03；N，10.51
实测值：C，48.45；H，3.55，N，10.10
217 SO2CH3H Cl 182-185 计算值：C，46.66；H，3.43；N，10.20
实测值：C，46.57；H，3.49，N，10.39
218 C2H5 CF3 H 177-178 计算值：C，54.68；H，4.08；N，10.62
实测值：C，54.61；H，4.10；N，10.54
219 CH3 CF3 4-OCH3 158-159 计算值：C，52.55；H，3.92；N，10.21
实测值：C，52.27；H，4.00；N，10.16
220 CH3 CF3 4-Cl 154-155 计算值：C，49.10；H，3.15；N，10.10
实测值：C，49.05；H，3.02；N，9.96
221 CH3 CF3 4-F 103-104 计算值：C，51.13；H，3.28；N，10.52
实测值：C，51.09；H，3.26；N，10.34
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
222 C2H5CF3 4-Cl ND 计算值：C，50.30；H，3.52；N，9.77
实测值：C，50.40；H，3.51；N，9.72
223 CH3 CF3 4-CH3 144-145 计算值：C，54.68；H，4.08；N，10.62
实测值：C，54.38；H，3.87；N，10.31
224 C2H5CF3 4-CH3 142-143 计算值：C，55.74；H，4.43；N，10.26
实测值：C，55.60；H，4.37；N，10.17
225 C2H5CF3 4-OCH3 160161 计算值：C，53.64；H，4.26；N，9.87
实测值：C，53.55；H，4.23；N，9.65
226 C2H5CF3 3-F，4-OCH3 156-157 计算值：C，51.46；H，3.86；N，9.47
实测值：C，51.27；H，3.75；N，9.33
227 Br CHF2 4-Cl 224-226 计算值：C，41.53；H，2.40；N，9.08
实测值：C，41.50；H，2.38；N，9.00
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
228 Cl CHF2 3，5-二-Cl，4-OCH3 92-102(dec) 计算值：C，42.30；H，2.51；N，8.70
实测值：C，42.50；H，2.67，N，8.56
229 Cl CHF2 H 174-176 计算值：C，50.07；H，3.15；N，10.95
实测值：C，50.07；H，3.18，N，10.98
230 Br CHF2 H 184-186 计算值：C，44.87；H，2.82；N，9.81
实测值：C，44.98；H，2.81，N，9.64
231 Cl CHF2 4-OCH3 171-172 HRMS：413.0351
232 Cl CN H 174-177(sub) 计算值：C，53.56；H，3.09；N，15.61；
Cl，9.98；S，8.94
实测值：C，53.81；H，3.18；N，15.43；
Cl，9.78；S，8,91
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
233 Cl CN 4-Cl ND 计算值：C，48.87；H，2.56；N，14.25；
Cl，18.03；S，8.15
实测值：C，48.99；H，2.55；N，14.30；
Cl，17.96；S，8.08
234 Cl CN 4-F ND 计算值：C，51.00；H，2.68；N，14.87；
Cl，9.41；S，8.51
实测值：C，51.19；H，2.73；N，14.98；
Cl，9.22；S，8.56
235 Br CN 4-F ND 计算值：C，45.62；H，2.39；N，13.30；
Br，18.97；S，7.61
实测值：C，45.51；H，2.36；N，13.21；
Br，19.09；S，7.51
表X(续)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
236 Br CN H ND 计算值：C，47.66；H，2.75；N，13.89；
Br，19.81；S，7.95
实测值：C，47.62；H，2.77；N，13.77；
Br，19.74；S，8.04
237 Br CO2C2H5 4-Cl ND HRMS：482.9707
238 Cl CO2CH3 H ND HRMS：342.0495
239 Cl CO2CH3 4-Cl ND HRMS：426.0128
240 Cl CO2C2H5 4-Cl ND HRMS：440.0207
241 Cl CO2CH3 4-F ND HRMS：410.0391
242 Br CO2CH3 4-F ND HRMS：453.9880
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
243 Cl CO2CH34-OCH3，3-Cl ND 计算值：C，47.38；H，3.31；N，9.21；
Cl，15.54；S，7.03
实测值：C，47.10；H，3.26；N，9.01；
Cl，15.74；S，6.92
244 Cl CO2CH34-OCH3，3，5-二-Cl 198-199 计算值：C，44.06；H，2.88；N，8.56.
实测值：C，43.59；H，2.77；N，8.44
245 Cl CO2CH34-OCH3，3-Br ND 计算值：C，43.18，H，3.02；N，8.39；
S，6.40
实测值：C，43.25；H，2.97；N，8.40；
S，6.59
246 Cl CONH2 H ND HRMS：377.0539
247 Cl CONH2 4-Cl ND HRMS：411.0115
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
248 Cl CONH2 4-F ND HRMS：395.0397
249 Br CONH2 4-F ND 计算值：C，43.75，H，2.75；N，12.75；
Br，18.19；S，7.30
实测值：C，43.65；H，2.78；N，12.66；
Br，18.13；S，7.21
250 Br CONH2 H ND HRMS：419.9920
251 Cl CO2H H ND HRMS 377.0249
252 Cl CO2H 4-Cl ND 计算值：C，46.62，H，2.69；N，10.19；
Cl，17.20；S，7.78
实测值：C，46.59，H，2.68；N，10.21；
Cl，17.25；S，7.73
表X(续.)
实施例 R3 R2 A MP(℃) 元素分析
253 Cl CO2H 4-OCH3，3，5-二-Cl 220(分解) 计算值：C，42.83；H，2.54；N，8.81
实测值：C，43.65；H，2.52；N，8.78
254 Cl CH3H ND 计算值：C，55.25；H，4.06；N，12.08
实测值：C，55.24；H，4.26；N，12.17
255 Cl CH2OH H 195-197 HRMS：363.0431
256 Cl CH2OH 4-Cl 203-204 计算值：C，48.25；H，3.29；N，10.55
实测值：C，48.36；H，3.27；N，10.50
257 Cl (CH2)2CO2H 4-Cl 212-214 计算值：C，49.10；H，3.43；N，9.54
实测值：C，49.23；H，3.45；N，9.49
258 OCH3 CF3 H 137-138 计算值：C，51.38；H，3.55；N，10.57
实测值：C，51.40；H，3.47；N，10.47
实施例259
4-[4-氯-3-氰基-5-[4-(氟)苯基]-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亚甲基]苯磺酰胺
将实施例234纯化过程中所用洗脱剂极性提高至60％乙酸乙酯，此后将适宜级份浓缩，得到4-[4-氯-3-氰基-5-[4-(氟)苯基]-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亚甲基]苯磺酰胺(0.485g，15％)：高分辨率质谱(MLi+)：计算值：438.0779。实测值：438.0714。元素分析：C19H15N5O2FClS，计算值：C，52.84；H，3.50；N，16.22；Cl，8.21；S，7.42。实测值：C，52.76；H，3.52；N，16.12；Cl，8.11；S，7.35。
实施例260
4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亚甲基]苯磺酰胺
同样地，由实施例235纯化过程中分离得到4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亚甲基]苯磺酰胺(0.153g，28％)：高分辨率质谱(M+)：计算值：457.0208。实测值：457.0157。元素分析：C19H16N5O2BrS，计算值：C，49.79；H，3.52；N，15.28；Br，17.43；S，6.99。实测值：C，49.85；H，3.56；N，15.10；Br，17.52；S，6.87。
实施例261
4-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺
步骤1：N，N-二(4-甲氧基苄基)-4-(氨基磺酰基)苯乙酮的制备
向4-(氨基磺酰基)苯乙酮(2.0g，9.0mmol)的二甲亚砜(25ml)溶液中加入氢化钠(450mg，19.0mmol)，将反应混合物搅拌45分钟，然后经套管加入4-甲氧基苄基溴(3.5g，19.0mmol)的二甲亚砜(5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌24小时并于乙酸乙酯和pH 7缓冲液之间配分，水溶液用乙酸乙酯萃取，将有机溶液干燥(MgSO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(815mg，21％)。
步骤2：N，N-二(4-甲氧基苄基)-4-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺的制备
向25％甲醇钠的甲醇(0.2ml)溶液中加入三氟乙酸乙酯(75mg，0.53mmol)和步骤1中所得被保护的苯乙酮(235mg，0.53mmol)，加入THF(0.5ml)并将反应混合物于回流状态下加热2小时，然后于室温下搅拌过夜。混合物于乙醚和1N HCl溶液之间配分，将有机溶液干燥并浓缩，得到所述二酮粗品(279mg)。将其用无水乙醇(2.5ml)稀释，向此浆状物中加入吡啶(49mg，0.62mmol)和4-氟苯肼盐酸盐(80mg，0.50mmol)，将混合物于室温下搅拌24小时并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并用1N HCl洗涤，将有机溶液干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到被保护的吡唑化合物(159mg，51％)。步骤3：4-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺的制备
向被保护的吡唑(50mg，0.08mmol)的乙腈(1ml)和水(0.3ml)溶液中加入硝酸铵高铈(360mg，0.65mmol)，反应溶液于室温下保持16小时。将溶液倾入水(15ml)中并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(13mg，42％)：1HNMR(CD3OD)7.88(d，2H)，7.46(d，2H)，7.39(dd，2H)，7.21(t，2H)，7.06(s，1H)。
实施例262
4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺
用实施例261中所述方法制得所述标题化合物：HRMS m/z397.0702(C17H14N3O3SF3，计算值：397.0708)。
生物学评价
大鼠角叉菜胶足垫水肿试验
使用基本上如Winter等人所述的材料、试剂和方法进行角叉菜胶足水肿试验(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。挑选雄性Sprague-Dawley大鼠，使每组中大鼠的平均体重尽可能一样。试验前，将大鼠禁食多达16小时，可以饮水。给大鼠口服(1ml)悬浮于含有0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的赋形剂中的化合物，或者只口服赋形剂。1小时后，由足底下注射0.1ml 1％角叉菜胶/0.9％无菌生理盐水溶液并用与带有数字指示器的压力换能器相连的器官移位充满度测量器(displacement plethysmometer)测定注射了药物的脚的体积。注射角叉菜胶后3小时，再次测定脚的体积。将经药物处理的一组动物的脚肿胀平均值与安慰剂处理的一组动物进行比较并确定水肿抑制作用百分比(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino版，1985))。所述百分抑制作用说明了在此过程中测定的与对照脚体积相比的降低百分比，本发明所选化合物的试验数据汇总于表I中。
由角叉菜胶诱导的大鼠痛觉缺失试验
用基本上如Hargreaves等人(Pain，32，77(1988))所述的材料、试剂和方法进行角叉菜胶诱导的大鼠痛觉缺失试验。如上述鼠角叉菜胶足垫水肿试验中所述处理雄性Sprague-Dawley大鼠。在注射角叉菜胶后3小时，将大鼠放于带有透明底板的有机玻璃容器中，在所述底板下面位置放有一高强度电灯作为辐射热源。在最初的20分钟内，热刺激开始作用于注射了药物的脚上，或者作用于对侧未注射药物的脚上。当光线被回缩的爪子打断时，关掉电灯和计时器电源，测定大鼠回缩其爪子的时间。以秒为单位确定对照组和药物治疗组的回缩潜伏期并确定对所述痛觉过敏的脚回缩的百分抑制作用。结果如表XI所示。
表XI.
大鼠足水肿： 痛觉缺失
百分抑制作用 百分抑制作用
实施例
1 44 94
2 35 38
58 36 65
59 25 41
60 49 39
82 22*
86 42*
98 2*
117 32
129 47*
170 18*
171 14 37
188 32*
197 45* 27
199 35
*以30mg/kg体重进行试验
对COX I和COX II的体外活性评估
本发明化合物具有体外抑制COX II的活性。实施例中所述本发明化合物的COX II抑制活性可通过下述方法测定。
a.重组体COX杆状病毒的制备
按照D.R.O′Reilly等人(Baculovirus Expression Vectors：A LaboratoryManual(1992))所述相似方法，将2.0kb含有人或鼠COX-I或者人或鼠COX-II编码区的片断克隆到杆状病毒转移载体pVL1393(Invitrogen)的BamH1部位，以生成COX-I和COX-II杆状病毒转移载体。用磷酸钙法通过将4μg杆状病毒转移载体DNA与200ng线性杆状病毒质粒DNA一起转染到SF9昆虫细胞(2×10e8)中，分离出杆状病毒重组体。参见M.D.SummerS和G.E.Smith，A Manual of Methods forBaculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，TexasAgric.Exp.Station Bull.1555(1987)。通过三周噬菌斑纯化，纯化重组体病毒并制得高效价(10E7-10E8 pfu/ml)病毒贮液。为了进行大规模的制备，将SF9昆虫细胞感染到含有所述重组体杆状病毒贮液的10升发酵罐(0.5×106ml)中，以使传染的多重性为0.1。72小时后，将所述细胞离心并将所述细胞沉淀物于含有1％3-[(3-胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM：25％，pH8.0)中进行匀浆。将所述匀浆液于10,000×G下离心30分钟并在进行COX活性试验之前，将所得上清液于-80℃下保存。
b.COX I和COX II活性试验
用ELISA，以所形成的PGE2/μg蛋白质/时间来测试COX活性，检测所释放出的前列腺素。将含有适宜COX酶的CHAPS-加溶昆虫细胞膜于加有花生四烯酸(10μM)含肾上腺素、苯酚和血红素的磷酸钾缓冲液(50mM，pH8.0)中进行孵育。在加入花生四烯酸之前，将化合物与所述酶预孵育10-20分钟。在37℃/室温下10分钟后，通过将40μl反应混合物转移到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛中，使花生四烯酸与所述酶之间的任何反应全部停止。用常规ELISA法(CaymanChemical)测定所形成的PGE2。结果如表XII所示。
表：XII.
人 COX II 人 COX I
实施例 IC50μM IC50μM
1 ＜.1 18
2 ＜.1 15.0
3 ＜.1 ＞100
4 .6 37.5
5 ＜.1 6.3
6 .2 78.7
7 14 ＞100
8 37.7 ＞100
9 .1 55.2
10 2.7 ＞100
12 20 ＞100
55 22 77.9
56 ＜.1 11.7
57 47.9 ＞100
58 ＜.1 5.7
59 ＜.1 26.8
60 ＜.1 .8
82 ＜.1 1.1
84 ＜.1 65.5
85 73.6 ＞100
86 .5 ＞100
96 6.5 ＞100
97 96 ＞100
98 ＜.1 1.7
117 .3 ＞100
128 1.1 ＞100
129 ＜.1 13.5
130 3.6 12.5
131 .2 ＞100
138 .6 ＜.1
170 .1 ＞100
171 .8 ＞100
172 4.2 ＞100
表XII(续.)
人 COX II 人 COX I
实施例 IC50μM IC50μM
173 4.7 ＞100
174 3.5 100
175 66.9 ＞100
176 .3 ＞100
187 1.1 13.6
188 .2 19.8
196 .6 4.1
197 ＜.1 3.4
198 4.2 56.5
199 ＜.1 ＜.1
200 ＜.1 .5
201 ＜.1 2.2
202 ＜.1 91
203 27 ＞100
204 6.7 ＞100
205 ＜.1 2.1
259 1.1 ＞100
260 1.1 ＞100
261 ＜.1 ＜.1
262 ＜.1 ＜.1
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种式I化合物和一种或多种无毒、可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂(在此统称为“载体”材料)，如果需要，还含有其它活性成分。本发明化合物可以以任何适宜的途径给药，优选与此途径适宜的药物组合物形式，并以治疗有效量使用。所述化合物和组合物可以通过例如静脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内给药或局部给药。
当口服给药时，所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、悬浮液或液体的形式。所述药物组合物优选是制备成含有一定量活性成分的单元剂量形式。此单元剂量形式的实例有片剂或胶囊剂。所述活性成分也可以用例如生理盐水、葡萄糖或水作适宜的载体以组合物形式注射给药。
所给治疗活性化合物的量以及用所述化合物和/或组合物治疗疾病的剂量范围取决于各种因素，包括患者的年龄、体重、性别及病情，所患疾病的严重程度、用药方式和频率以及所用特定的化合物等等各种因素。所述药物组合物含有活性成分的范围约为0.1-2000mg，优选约为0.5-500mg并且最优选约为1-100mg。可选用的日剂量约为0.01-100mg/kg，优选约为0.1-50mg/kg并且最优选约为1-20mg/kg。所述日剂量可分每日1-4次使用。
为了达到治疗目的，通常将所述本发明化合物和一种或多种与所述用药方式相适宜的赋形剂相组合。在口服给药时，可以将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇混合，然后制成适于使用的片剂或胶囊剂。此胶囊剂和片剂可含有控释制剂，所述控释制剂可以是活性化合物悬浮于羟丙甲基纤维素中的分散体。适于非肠道给药的制剂可以是水性或非水等渗无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种上述口服给药制剂中所用载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制得。所述化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它赋形剂和用药方式均是药物领域公知的。
尽管本发明描述了各种实施方案，但这些具体描述的实施方案对本发明不具有任何限定作用。