五员杂环、制备方法以及含有这 些化合物的药物组合物 本发明涉及具有通式(I)的五员杂环，其互变异构体、立体异构体，包括它们的混合物，和它们的盐，特别是与无机或有机酸或碱生成的生理上可以接受的盐，它们有有价值的药学性质，尤其是抗凝聚性质，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及其制备方法。
在上述通式I中
(i)但必须，这五员杂环不是吡咯烷、吡咯啉、吡咯啉酮或吡咯烷酮环并至少含1个碳原子并
(ii)除了化合物3-(4-咪基-苯基)-1-[4-(2-氨基-2-羧基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-5-酮及3-(4-脒基-苯基)1[4(2氨基2甲氧基羰基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-5-酮外，X1到X5基团中之一是具有下列化学式的基团
A-B-C-N＜，
A-B-C-CH＜或
A-B-C-C≤(其中A表示一个C5-7环烷基，可随意地被1至4烷基，被羟基、烷氧基、苯基烷氧基、氰基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基或苯基烷氧基羰基所取代，其中一个未取代的亚甲基可被一个Ra-N＜基所取代，其中
Ra表示氢原子、烷基、苯基烷基、具有总数2到6个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、具有总数6到8个碳原子的环烷氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基，其中：
R1表示一个C1-5烷基、C5-7环烷基、苯基烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷氧基或苯基和
R2表示氢原子、C1-4烷基、C5-7环烷基或苯基，并且另外在这样形成的六或七员氮杂环烷基中一个在4-位上的＞CH-单位可以被一个氮原子取代或在一个这样形成的五到七员氮杂环烷基中一个-CH2-CH＜单位可以被一个-CH＝C＜单位取代并且在这样形成的哌嗪或高哌嗪环的一个与在4-位氮原子相邻的亚甲基可以被一个羰基取代，或者A表示一个吡啶基或奎宁环基，或假若D表示一个亚烷基或亚链烯基，各有多至8个碳原子，它可被一个R3R4N-CO-NR5或R6-SO2-NR3-基取代(其中R3到R5可以是相同地或不同的，各自表示一个氢原子、烷基或苯基烷基和R6表示一个C1-5烷基、苯基烷基或苯基)，或如果E表示一个直链或支链的亚烷基或亚链烯基，各有多至5个碳原子，它是被一个羟基、烷氧基、烷基氧硫基、R3R4N-、R3OCO-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基取代，(其中R3到R6按前面所定义的)，则A也可以表示一个在其4-位上被一个RaNH-CH2-或RNH-C(＝NH)-基取代的苯基，或一个通过二个相邻碳原子将一个被RaNH基取代的C3-4-正一亚烷基桥连结在其上的苯基，而其中每个Ra按前定义；B表示一个键、一个亚烷基、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2、-CH2S-、-CONR3-、-R3NCO-、-CH2NR3-、-NR3CH2-、-SO2NR3-或-NR3SO2其中R3按前面所定义而基团B的一个氧或氮原子不直接键连于基团A的氮原子或五员杂环的氮原子；C表示一个亚苯基，它可被氟、氯或溴原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷氧硫基、烷亚磺酰基或烷磺酰基单或双取代，其中取代基可以相同或不同的，或者C表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、或亚哒嗪基，它们中每一个都可以在碳架上被一个氯原子或被一个烷基或烷氧基取代，或者C表示一个1，4-亚环己基、1，3-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，或者，如果A不是吡啶基而B是一个亚烷基，-CONH-或-CH2S-基，则C也可以表示一个键，和如果A是一个脒基苯基而B是一个键则C也可以表示一个键)；X1到X5中的第二个是具有下列化学式的基团
RbOCO-E-D-N＜，
RbOCO-E-D-CH＜或
RbOCO-E-D-C＜(其中D表示一个-CO-NR3-、-NR3-CO-、-SO2-NR3或-NR3-SO2-基、一个直链或支链的C1-8亚烷基或C2-8亚链烯基，可随意地被一个羟基、烷氧基、烷氧硫基、R3R4N-、R3O-CO-、-R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基取代，其中R3到R6按前面所定义，或者D表示一个亚苯基，它可被氟、氯或溴原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷氧硫基、烷亚磺酰基或烷磺酰基所单或双取代，或者D表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基基团，它们每一个都可以在碳架上被一个氯原子或烷基或烷氧基所取代，而另外，其中一或两个-CH＝N-基可各被一个-CO-NR3-基取代，其中R3按前面所定义，并且氮原子中的一个不键连到R3也可以连结到基团E(如果该基团不是一个键并且不经过氧或硫原子连结到基团D上)或连结到与X1到X5基有关的环原子上，或者D表示一个C4-5亚环烷基，它可随意地被一个烷基、苯基烷基或苯基所取代，其中一个＞CH-单位可以被一个氮原子所取代，另外，一个与该氮原子相邻的亚甲基可被一个羰基取代，或者D表示一个C6-7亚环烷基，可随意地被一个烷基、苯基烷基或苯基所取代，其中一个或两个＞CH-单位可各被一个氮原子取代，并且，另外，一个或两个与这样氮原子相邻的亚甲基可各被一个羰基替代，或者D表示一个通过基团W1连接到与X1到X5有关的环原子上的一个C1-5亚烷基，其中W1表示一个NR3-基(其中R3按前所定义)或一个氧或硫原子，而W1的氧或硫原子不能直接连接到五员杂环上的氮原子，E，除非同时C表示一个键而A表示一个1-甲基-或1-苄基-4-哌嗪基，则可以表示一个键，或者E表示一个直链或支链的C1-5亚烷基或C2-5亚烯基，它可随意地被一羟基、烷氧基、烷氧硫基、R3R4N-、R3O-CO-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5基取代，其中R3到R6按前面定义，或者E表示一个经过基团W2连接到基团D的亚烷基，其中W2代表一个氧或硫原子或亚磺酰基、磺酰基、-NR3-、-(R6CO)N-、-(R6SO2)N-、-CONR3-或-NR3CO-基，其中R3和R6按前定义的，而且其中W2的氧或硫原子不直接连接到D基团的氮原子上；Rb表示一个氢原子、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基(C1-3烷基)、C5-7-环烷基、(C5-7-环烷基)烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基，其中R1和R2按前面定义的，基团A中最远的氮原子距COORb基团至少要有11个键；X1到X5中的第三个表示一个硫原子、一个HN＜、R6N＜、R7C≤或(R7)2C＜基或一个N-原子，其中R6按前面定义的，而R7表示一氢原子或一个烷基、苯基烷基、苯基、烷氧基、R3R4N-、R3O-CO-或R3R4N-CO-基，其中R3和R4按前面定义的，X1到X5中的第四个表示一个氧、硫或氮原子或一个R7C≤基，其中R7按前面定义的，或者如果它不是处在两个氮原子之间则是一个羰基；和X1到X5中的第五个表示一个氮原子或R7C≤或(R7)2C＜基，其中R7按前面定义的，或者X1到X5基团中两个相邻的可以一起表示一个邻-亚苯基；其中，除非另有说明，上述烷基、亚烷基或烷氧基部分可各含1-3个碳原子。
因此上述通式I包括例如相应的取代呋喃、四氢呋喃、2，3-二氢-呋喃、2，5-二氢-呋喃、噻吩、2，3-二氢-噻吩、2，5-二氢-噻吩、四氢噻吩、1，2-二硫戊环、1，3-二硫戊环、吡咯、吲哚、异吲哚、2，3-二氢-吲哚、2，3-二氢-异吲哚、2-吲哚酮、咪唑、4，5-二氢-咪唑、四氢咪唑、苯并咪唑啉、吡唑、2H-吡唑-5-酮、4，5-二氢-吡唑、2，3-二氢-吡唑、吲唑、2，3-二氢-吲唑、噁唑、异噁唑、噁唑啉、噁唑烷、噻唑、异噻唑、噻唑啉、噻唑烷、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑和四唑衍生物。
以上通式I的优选化合物，其互变体，立体异构体，包括其混合物及其盐特别是与无机或有机酸或碱生成的生理上相容的盐，是那些，其中X1到X5中有一个是代表具有下式的基团
A-B-C-N＜，
A-B-C-CH＜或
A-B-C-C≤(其中A是一个C5-7环烷基，可随意地被1至4烷基取代或被一个羟基、烷氧基、氰基、氨基羰基、羧基或烷氧基羰基取代，其中一个未被取代的亚甲基是被一个Ra-N＜基取代，其中
Ra是一个氢原子、一个烷基、苯基烷基、总数为2到6个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、总数6到8个碳原子的环烷氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基，其中R1是一个烷基、C5-7环烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷氧基或苯基和R2是一个氢原子或一个C1-4烷基并且另外，在这样得到的六或七员氮杂环烷基上在4-位的一个＞CH-单位可被一个氮原子取代或在这样得到的五至七员氮杂环烷基上一个-CH2-CH＜单位可被一个-CH＝C＜单位取代，或A表示一个吡啶或奎宁环基，或者如果D是一个被R3R4N-CO-NR3-或R6-SO2-NR3-基取代的C1-5-亚烷基，(其中R3到R5，可以相同或不同，各自代表一个氢原子或一个烷基或苯基烷基和R6是一个C1-5环烷基或苯基烷基或苯基)，或者如果E是一个可被R3R4N-、R6CO-NR3-、R6SO2-NR3、-R3R4N-CO-NR5-、羟基或烷氧基取代的直链或支链的C1-5亚烷基(其中R3到R6按前面定义)，则A也可以表示一个在4-位被一个RaNH-CH2-或RaNH-C(＝NH)-基取代的苯基，或一个通过3-位和4-位而有一个正-亚丙基或正-亚丁基的桥连接在其上的苯基，其中正-亚丙基和正-亚丁基桥是被一个RaNH-基取代，而每个Ra按前面定义的；B表示一个键或一个-CH2-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CONR3-或-R3NCO-基，其中R3按前面定义的并且B基的氧和氮原子不直接连接在A基的或五员杂环的氮原子上；C表示一个亚苯基，它可被氟、氯或溴原子或被烷基、三氟甲基、羟基或烷氧基单或双取代，其中取代基可以相同或不同的，或C表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、或亚哒嗪基，各可被一个烷基或烷氧基在碳架上取代，或C表示一个1，4-亚环己基、1，4-亚哌啶基或1，4-亚哌嗪基，或如果A不表示一个吡啶基和，B表示一个亚乙基或-CONH-基，则C也可以表示一个键，或者如果A是一个脒基苯基和B表示一个键则C也可以表示一个键)；X1到X5中的第二个是一个具有下式的基团
RbO-CO-E-D-N＜，
RbO-CO-E-D-CH＜或
RbO-CO-E-D-C≤
(其中D表示-CO-NR3-或-NR3-CO-基，一个直链或支链的C1-5亚烷基或C2-5亚烯基，可随意地被一个羟基、烷氧基、R3R4N-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-，R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基所取代，其中R3到R6按前面定义，或者D表示一个亚苯基，它可被氟、氯或溴原子或被烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基单或双取代，或者D表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，各可在碳架上被一个烷基或烷氧基所取代，或D表示一个亚环己基，其中一或两个＞CH-单位各可被一个氮原子所取代，此外一个与氮原子相邻的亚甲基可被一个羰基取代，或D表示一个C1-4-亚烷基，它通过一个W1基团连接到与X1到X5有关的环原子上，其中W1是一个-NR3基(其中R3是按前面定义)或一个氧或硫原子，而氧或硫原子的W1不能直接连接到五员杂环的环氮原子上；E，除非C表示一个键和A表示一个1-甲基或1-苄基-4-哌嗪基，则可以表示一个键，或E表示一个直链或支链的C1-5亚烷基，它可随意地被一个羟基、烷氧基、R3R4N-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基所取代，其中R3到R6按前面定义，或E表示一个通过W2连到D基的亚烷基，其中W2是一个氧或硫原子或一个-NR3-、-(R6CO)N-或-(R6SO2)N-基(其中R3和R6按前面定义)W2的氧或硫原子不能直接连接到D基团的氮原子上；和Rb是一个氢原子、C1-5烷基、苯基-(C1-3-烷基)基、C5-7-环烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基，其中R1和R2按前面定义的，基团A的最远的氮原子距COORb-基不少于11个键)；
X1到X5的第三个是一个HN＜、R6N＜、R7C≤或(R7)2C＜基或一个N-原子，其中R6定义如上而R7是一个氢原子或一个烷基或苯基；X1到X5中的第四个是一个氧、硫或氮原子或一个R7C≤基，其中R7按前面定义的；X1到X5中的第五个是一个氮原子、一个R7C≤或(R7)2C＜基，其中R7按前面定义；或者X1到X5基团中的相邻两个表示一个邻亚苯基；更加特别的是那些化合物，其中X1到X5中的一个是具有下式的基团
A-B-C-N＜或
A-B-C-C≤(其中A表示1，3-吡咯烷基、1，3-哌啶基或1，4-哌啶基，可随意地在碳架上被1到4个甲基或被一个羟基、甲氧基、氰基或氨基羰基取代，其中上述吡咯烷基和哌啶基在1-位为Ra取代和
Ra表示一个氢原子、甲基、乙基、苄基或总碳数为1到6的烷氧基碳基，或A表示一个1，4-哌嗪基或3，4-脱氢-1，4-哌啶基，各自在1-位上为Ra所取代而Ra按前面定义，或A表示一个吡啶基或奎宁环基，或，如果D表示一个被R6-SO2-NR3-所取代的亚乙基，其中R3是一个氢原子、甲基或乙基和R6是一个C1-5烷基或苯基，或，如果E表示一个被一个氨基、R6CO-NR3-、R6SO2-NR3-或羟基取代的亚乙基，其中R3和R6按前面定义，则A也可以表示一个苯基它的4-位被RaNH-C(＝NH)-基所取代；
B表示一个键或一个-CH2-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-CONCR3-、-R3NCO-基，其中R3按前面定义而B基团的氧或氮原子不直接连在A-基团或五员杂环的氮原子上；C表示一个可被一个氯原子或被一个甲基所取代的亚苯基，或C表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基或1，4-亚哌啶基，或者，如果A不是吡啶基而B是一个亚乙基或CONH-，则C也可以是一个键，或，如果A是一个脒基苯基和B是一个键则C也可以表示一个键；X1到X5中的第二个表示具有下式的基团
RbO-CO-E-D-N＜或
RbO-CO-E-D-C≤，其中D表示一个-CO-NR3-或-NR3-CO-基，其中R3按前面定义，或一个直链或支链的C1-5亚烷基，或D表示一个被R6SO2-NR3基取代的亚乙基，或D表示一个可被氯原子或一个甲基取代的亚苯基，或D表示一个1，4-亚环己基，或D表示一个通过一个-NR3-基连接到X1到X5有关的环原子上的C1-4亚烷基，其中R3按前面定义，E，除非C表示一个键和A表示一个1-甲基或1-苄基-4-哌嗪基，则可以表示一个键，或E表示一个亚乙基，它可随意地被一个R6CO-NR3-或R6SO2-NR3-基取代，其中R3和R6按前面定义；或E表示一个-O-CH2-或-NR3-CH2-基，其中R3按前面定义；和R6是一个氢原子、C1-5烷基或C5-6环烷基，A基团上最远的氮原子和COORb基之间至少隔11个键)；X1到X5中的第三个表示一个HN＜、R6N＜或R7C≤基或一个氮原子，其中R6按前面定义而R7是一个氢原子或一个甲基或乙基；X1到X5中的第四个表示一个氧、硫或氮原子或一个R7C≤基，其中R7按前面定义；X1到X5中第五个表示一个氮原子或一个R7C≤基，其中R7按前面定义；或者X1到X5中相邻的两个一起表示一个邻亚苯基，然而，上述通式中特别优选的化合物、其互变异构体、立体异构体、包括其混合物和其盐，特别是与无机或有机的酸或碱形成的生理上相容的盐是那些，其中X1到X5中有一个基团是具有下式的基，
A-B-C-N＜或
A-B-C-C≤，其中A表示一个4-哌啶基，在其1-位上被Ra基取代，其中
Ra表示一个氢原子、苄基或具有总数2到6个碳原子的烷氧基羰基，或A表示一个1，4-哌嗪基，它在1-位上被Ra基取代，其中Ra按前面定义，或者，如果D是一个被R6-SO2-NR3-基取代的亚乙基，其中R3是一个氢原子而R6是一个C1-5-烷基，则A也可以表示一个4-位被NH2-C(＝NH)-基取代的苯基；B表示一个键或一个-CH2-CH2-或-CH2O-基；C表示一个亚苯基或一个1，4-亚哌啶基或者，如果B也不是一个键，则C也可以表示一个键；X1到X5中的第二个是一个具有下式的基团
RbO-CO-E-D-C≤其中D是一个-CO-NH-基，一个C1-5亚烷基、亚苯基、1，4-亚环己基或被R6-SO2-NR3-基取代的亚乙基；E，除非C表示一个键和A表示1-苄基-4-哌嗪基，则可以表示一个键，或E表示一个亚乙基，和Rb是一个氢原子或一个C1-4烷基，最远的氮原子与COORb-基之间至少隔11个键；X1到X5中的第三个表示一个苯基-N＜或R7C≤基或一个N-原子，其中R7是一个氢原子或甲基或乙基；X1到X5中的第四个表示一个氧、硫或氮原子或R7C≤基，其中R7按前面定义；X1到X5中的第五个表示一个氮原子。
特别优选的化合物及其盐如下：(i)2-(反-4-羧基-环己基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑，(ii)2-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑，(iii)1-[6-(4-脒基苯基)-3-哒嗪基]-4-[2-(正-丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-咪唑，(iv)1-[6-(4-脒基-苯基)-3-哒嗪基]-4-[2-(正丁磺酰氨基)-2-(甲氧羰基)-乙基]-咪唑，(v)2-[反-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑和(vi)2-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑。
本发明的新颖化合物是使用例如下列方法而制备：a)为了制备其中X1到X5中的第二个是RbO-CO-E-D-CH＜或RbO-CO-E-D-C≤基的通式I的化合物：将具有通式II的化合物或其反应衍生物与通式III化合物反应，通式(II)中X1到X5是按前面所定义，但须X1到X5中的第二个是HO-CO-CH＜或HO-CO-＝C≤基
RbO-CO-E-HNR3 (III)通式(III)中，R3、Rb和E按前面定义。
这反应是方便地在溶剂或混合溶剂中按下条件实施，溶剂诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷，可随意地在有脱水剂存在下，例如在有氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、盐酸、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺、2-[(1H)-苯并三唑基]-1，1，3，3-四甲基-糖醛鎓(uronium)-盐、N，N′-亚硫酰二咪唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，随意地在有二甲基氨基吡啶或1-羟基-苯并三唑和/或一个碱诸如三乙胺、N-乙基-二异丙基胺或N-甲基-吗啉存在下，适宜温度在-10至150℃之间，优选的温度为0至50℃之间。b)为了制备其中Ra是一个氢原子的通式I的化合物：
将通式(IV)化合物的保护基团通过水解、氢解或热解的方法而裂解，其中X1到X5按前面定义，只要Ra是一个具有总数2到6个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯基氧羰基、具有总数6到8个碳原子的环烷氧基羰基或可以裂解的保护亚胺基的基团诸如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基。
水解是适当地在以下条件下进行，或在有一个酸存在下诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙酸/盐酸、三氯乙酸或三氟乙酸，或在有碱的存在下诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在一个适当的溶剂内诸如水、甲醇、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/四氢呋喃、乙醚/二噁烷或水/二噁烷，温度在-10℃至120℃之间，例如在室温至反应混合物的沸点之间。
在酸性水解中，取决于所用条件，其他任选地存在于通式IV化合物中可以水解裂解的基团诸如烷氧基羰基或苯基烷氧基羰基，也可以同时被裂解。
当Ra代表，例如，一个叔丁氧基羰基，叔丁基也可以通过酸的处理而裂解，酸诸如三氟乙酸、盐酸、甲酸、对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸，随意地在一个惰性溶剂诸如甲醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙醚/二噁烷、或乙醚/二噁烷/甲醇优选地在温度-10℃到120℃之间，例如在温度0℃至60之间，或随意地在一个惰性溶剂中热解，惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷并随意地在有催化量的酸如对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸存在下，优选地在所用溶剂的沸点温度，例如在40℃至100℃之间。
当Ra表示，例如，苄氧基羰基，苄基也可以在氢化催化剂存在下被氢解裂解，催化剂如钯/炭，在适当的溶剂中诸如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺，优选温度在0到50℃之间，例如在室温和1至10巴的氢压下。在氢解时，其他基团也可能同时被还原，例如硝基可被还原成氨基或苄氧基还原成羟基，或一个苄氨基还原成氨基。再者任何C＝C双键可同时被氢化成单键。c)为了制备其中Rb是一个氢原子的通式I化合物：
从通式V的化合物使用水解、氢解或热解而裂解保护基，
通式V中，X1到X5按前面定义只要Rb是一个C1-5烷基、C3-5-链烯基、苯基C1-3-烷基、C5-7环烷基或(C5-7环烷基)烷基或用于羧基可裂解的保护基团诸如三甲基硅烷基、甲氧基苄基，或2，4-二甲氧基苄基或四氢吡喃基。
水解是在下列条件下适宜地进行，或在有酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙酸/盐酸、三氯乙酸或三氟乙酸存在下，或在有碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾存在下，在一个合适的溶剂诸如水、甲醇、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，温度在-10至120℃之间，例如从室温到反应混合物的沸点之间。
在酸水解中，取决于所用条件，其他任意地存在于式V化合物的水解可裂解的基团诸如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基可以同时被裂解。
当Rb代表，例如，叔丁基时，这也可以通过用酸处理而可被裂解，酸如三氟乙酸、盐酸、甲酸、对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸、随意地在惰性溶剂内诸如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷，优选的温度是-10至120℃，例如在0至60℃之间，或热裂解，随意地在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷并随意地在催化量的酸诸如对-甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸存在下，优选地在所用溶剂的沸点温度下进行，例如在40至100℃之间。
当Rb代表，例如，苄基，这个苄基也可以在下列条件下氢解裂解，在有氢化催化剂诸如钯/炭存在下，在一个合适的溶剂诸如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选温度在0到50℃之间，例如在室温和1至10巴氢压下。在氢解时，其他基团可以同时被还原，例如，硝基可被还原成氨基或苄氧基可被还原成羟基，而苄基氨基或苄氧基羰基氨基可还原成氨基。在同时，C＝C双键可被氢化成单键。d)为了制备具有通式I的1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑和1，3，4-噻二唑衍生物：
环化具有通式VI的化合物(其中，Z1和Z2，可以是相同或不同，它是卤素原子，可随意地被基团R6取代的氨基，或羟基，烷氧基，巯基或烷巯基，R′或R″之一表示一个A-B-C-基而另一个表示一个RbO-CO-E-D-基)它可以在反应混合物中随意地形成并如有必要继而烷基化。
这反应在溶剂诸如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二氯苯或吡啶中，温度可以高到所用溶剂的沸点，例如在20至180℃之间的条件下适宜地进行。
当在通式VI的化合物中Z1和Z2各代表羟基时，为制备1，3，4-噁二唑衍生物这反应优选地在有脱水剂诸如亚硫酰氯存在下进行，和
在制备1，3，4-噻二唑衍生物时这反应优选在有引硫的试剂诸如2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物存在下进行和制备1，3，4-三唑衍生物时这反应优选地在一个引卤试剂诸如三氯化磷及苯胺存在下实现。
为了制备其他1，2，4-三唑衍生物，通式VI的化合物，将其中Z1和Z2两个基团之一是羟基，另一个是氨基的通式VI化合物进行环化然后若有必要进行烷基化。
随后的烷基化是在以下条件下适宜地进行，在一种溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中，随意地存在有一种碱诸如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液或在有一种叔有机碱诸如N-乙基-二异丙基胺或N-甲基-吗啉存在下，这些有机碱兼作溶剂，温度在-30至100℃，但优选的在-10至80℃之间。e)为了制备其中A是在4-位被RaNH-C(＝NH)-基取代的苯基的通式I化合物：
将可以任选地在反应混合物形成的通式VII的化合物与通式VIII的胺反应，在式VII中，X1到X5按前面定义，只是A是一个在4-位被Z3-C(＝NH)-基取代的苯基，其中Z3是一个烷氧基或芳烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基或苄氧基，或是一个烷硫基或芳烷硫基
诸如甲基硫、乙基硫、正-丙基硫或苄基硫基，或氨基)，
Ra′-NH2 (VIII)通式VIII中，Ra′是一个氢原子或C1-3烷基。
这反应可在以下条件下适宜地进行，在一种溶剂，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、水、甲醇/水、四氢呋喃或二噁烷中，温度在0至150℃之间，优选的在20至120℃之间，并与一种相应的游离胺或一种相应的酸的加成盐诸如碳酸铵或乙酸铵进行。
通式VII的化合物的制得，例如，可通过相应的腈与相应的醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇，在一种酸诸如盐酸存在下或在相应的醇化物诸如甲醇钠或乙醇钠存在下进行反应，或通过相应的酰胺与三烷基氧鎓盐诸如三乙基氧鎓四氟硼酸盐，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷中，在温度-10到50℃之间，但优选的在温度0至20℃之间进行反应，或通过相应的腈与硫化氢反应，适宜的是在溶剂诸如吡啶或二甲基甲酰胺中并在有碱诸如三乙胺存在下进行，并接着用相应的烷基卤或芳烷基卤 将生成的硫酰胺进行烷基化。f)为了制备其中A表示一个在4-位被RaNH-C(＝NH)-基取代的苯基的通式I化合物：将通式IX的化合物
(其中X1到X5按前面定义，只是其A是在4-位有氰基取代的苯基)与羟胺反应并接着还原所得的偕胺肟。
这个与羟胺的反应在下列条件下适宜地进行，在一种溶剂诸如甲醇、乙醇、正丙醇、水、甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃或二噁烷中，随意地加有一种碱诸如碳酸钠，温度在0至100℃之间，但优选的温度在20至80℃之间，或用游离的羟胺或用其相应的酸加成盐如盐酸而进行。
随后的还原是优选地在以下条件下进行，在一种合适的溶剂诸如甲醇、甲醇/水、甲醇/氨、甲醇/水/氨、甲醇/盐酸、乙酸、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中，在有催化活化氢，例如在雷内镍、铂或钯/炭存在下的氢，温度在0至100℃之间，优选温度为20至80℃之间。g)为了制备其中A是一个在4-位有RaNH-C(＝NH)-基取代的苯基的通式I化合物：将通式IX化合物(其中X1到X5按前面定义，只要其A是一个在4-位有氰基取代的苯基)与相应的烷基氯铝酰胺进行反应。
这反应是优选地在一个合适的溶剂中诸如苯或甲苯，温度在0至100℃，但优选在20至80℃条件下进行，然后将所生成的铝配合物进行水解分解，优选的使用一种悬浮在氯仿中的硅胶(参阅R.S.Garigipati，Tetrahedron Letters 31，1969(1990))。h)为了制备通式I的1，3-噻唑烯(thiazolenes)和脒唑烯(imidazol-enes)：将通式X的化合物
R′-CO-CH2-Z4 (X)与通式XI的化合物进行反应
R″-CU-NH2 (XI)其中R′或R″之一是一个A-B-C基团而另一个是RbO-CO-E-D-基团，Z4是亲核离去基团，诸如氯、溴或碘原子，而U是硫原子或亚胺基。
这反应是在溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇中，随意地在有碱诸如碳酸钠存在下，在升高的温度，例如在所用溶剂的沸点下适宜地进行。i)为了制备其中Ra是前面所定义的但除了氢原子以外，并且B是一个-CH2O-基的通式I化合物：将通式XII化合物与通式(XIII)化合物，或其碱金属或碱土金属的盐，如锂、钾、铯、镁或钙盐进行反应，
A-CH2-Z5 (XII)在式XII中A是按前面定义，只是Ra是按前面所定义但除氢原子以外，而Z5是一个亲核离去基团，例如卤原子或磺酰氧基，如甲烷-磺酰氧基或氯或溴原子
在通式XIII中，X1到X5按前面定义只是X1到X5的一个基团是HO-C-CH＜或HO-C-C≤基，其中C是按前面定义的。
这反应是在下列条件下适宜地进行：在溶剂诸如四氢呋喃、丙酮、二噁烷、二甲基亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在有无机盐碱诸如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或叔丁醇钾存在下，或在有叔有机碱如N-乙基-二异丙基胺存在下，后者还可任选地兼作溶剂，并随意地在有相转移催化剂诸如在聚苯乙烯上的聚乙二醇-750-单甲基醚或十六烷基三甲基铵氯化物存在下，在温度0至180℃之间，但优选的温度是10至160℃之间。j)为了制备其中X1到X5的一个基团是A-B-C-N＜或RbO-CO-E-D-N＜基的通式I化合物：将通式XIV的化合物用通式XV化合物烷基化，通式XIV中，X1到X5按前面定义，只是X1到X5中一个基团是亚胺基
W-Z6 (XV)]通式XV中，W是一个A-B-C-或RbO-CO-E-D-基，其中A到D按前面定义，并且Z6是一个亲核离去基，如卤原子或磺酰氧基团，诸如甲烷磺酰氧基或氯或溴原子。
烷基化反应在下列条件下适当地进行：在溶剂或混合溶剂诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，在有酸结合剂，例如醇化盐如叔丁醇钾，或碱金属/金属氢氧化物如钠或钾的氢氧化物，或碱金属碳酸盐如碳酸钾，或碱金属酰胺化物，如氨基钠，或碱金属氢化物如氢化钠的存在下，适宜的温度是0至150℃之间，优选的温度为0至50℃。k)为了制备其中Rb是R1-CO-O-(R2CH)-基(其中R1和R2按前面定义)，C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基C1-3烷基、C5-7环烷基或一个(C5-7环烷基)烷基的通式I化合物：将通式XVI的化合物用通式(XVII)化合物酯化，通式(XVI)中，X1到X5按前面定义，只是Rb表示一个氢原子
Z7-Rb′ (XVII)通式(XVII)中，Rb′是R1-CO-O-(R2CH)-基(其中R1和R2按前面定义)，C1-5烷基、C3-5链烯基、苯基C1-3烷基、C5-7环烷基或(C5-7-环烷基)烷基，并且Z7是羟基或亲核离去基团诸如一个卤素原子或一个磺酰氧基，例如，氯、溴或碘原子或甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
酯化反应是在下列条件下适当地进行：在合适的溶剂，例如在相应醇诸如甲醇、乙醇或异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、吡啶、甲苯或二甲基亚砜中，在有酸活化剂和/或脱水剂诸如氯化氢、浓硫酸、亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳化二亚胺或其异脲酯存在下，随意地在有反应加速剂诸如氯化铜存在下，通过酯化反应，例如，用相应的二酯，或通过与相应的卤化物，优选的在有碱诸如碳酸钾存在下，并且随意地在有反应加速剂诸如碘化钾存在下，在温度0至100℃之间，但优选的温度是在20℃与所用溶剂的沸点之间进行。
当Z7是亲核的离去基时，则反应最好是用通式XVI化合物的碱金属盐来实现。
在上述反应中，随意存在的活泼基团诸如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚胺基在反应时可以用通常的保护基团进行保护，这些保护基团在反应后可被裂解而除去。
例如，对羟基的保护基团可以是三甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯基甲基、苄基或四氢吡喃基，对羧基的保护基团可以是三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，而对氨基、烷基氨基或亚胺基的保护基团可以是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基而对氨基来说邻苯二甲酰基也可以考虑。
保护基团随后的裂解可以，例如，通过在含水溶剂中水解，如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中进行，在有酸诸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行，或通过醚裂解如在碘三甲基硅烷存在下，在温度0到100℃，优选在10至50℃之间进行。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基可以例如用氢解裂解，例如在有催化剂如钯/炭存在下，在溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，随意地加酸诸如盐酸，在温度0至50℃，但优选的是在室温下，在氢压1至7巴，优选3至5巴下用氢进行氢化。
甲氧基苄基也可在氧化剂存在下而被裂解，如在铈(IV)-硝酸铵存在下，在诸如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶剂中，在温度0℃至50℃之间，但优选在室温下进行。
然而，2，4-二甲氧基苄基是优选地用三氟乙酸在有茴香醚存在下裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基优选地是用酸处理而裂解，如有三氟乙酸或盐酸，随意地用诸如二氯甲烷、二噁烷或乙醚作溶剂。
邻苯二甲酰基的裂解优选地是在有肼或伯胺诸如甲胺、乙胺或正-丁胺存在下并在溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在温度20至50℃之间的条件下进行。
丙烯氧基羰基是通过用催化量的四-(三苯基膦)-钯(O)处理而裂解，优选地在一溶剂诸如四氢呋喃中并优选地在有过量的碱如吗啉或1，3-双甲酮，在温度0至100℃之间，优选在室温并在惰性气体下进行，或者通过用催化量的三-(三苯基膦)-铑(I)氯化物，在溶剂诸如含水乙醇并随意地有碱诸如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷在温度20至70℃之间的条件下处理而裂开。
再者，得到的通式I化合物可以解析为其上述的对映体和/或非对映(立体)异构物。因此，例如，顺/反混合物可被解析成它们的顺和反异构体，而手性化合物可被解析成它们的对映体。
因此，例如，得到的顺/反混合物可用色谱法解析为其顺和反异构体而以外消旋形式存在的通式I化合物可用本来已知的方法
(参阅Allinger N.L.和Eliel E.L.在“Topics in Stereochemis-try”第6卷，Wiley Interscience，1971)分成其光学对映体，而至少有2个以上立体中心的通式I化合物可在它们物理-化学不同的基础上用己知方法，例如通过色谱和/或分级结晶而分离成其非对映体，如果以外消旋体形式存在，可接着用上述方法分离成对映体。
对映体的分离优选的是通过在装有手性填料的色谱柱上分离或通过由光学活性的溶剂中重结晶或通过与一种与外消旋化合物形成盐或衍生物，诸如酯类或酰胺类的光学活性物质(特别是酸或活性的衍生物或醇)进行反应，并将得到的非对映体(立体)异构物盐的混合物或衍生物在溶解度不同基础上分离，然后游离的对映体可以从纯的非对映(立体)异构物的盐或衍生物中用适当制剂作用而释放出来。特别常用的光学活性酸包括，例如，D-和L-型酒石酸和二苯甲酰酒石酸、二邻-三苯甲基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇的实例包括例如(+)或(-)-薄荷醇和酰胺中光学活性酰基实例有(+)-或(-)-薄荷氧基羰基。
还有，得到的通式I化合物可以用有机或无机酸转化成其盐，特别是为药物用转化成其生理上可接受的盐。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，这样得到的式I新化合物，如果它们含有羧基，若必要的话可以接着用无机的或有机碱转化成其加成盐，特别是，为了药用，转化成其生理可接受的加成盐。适宜的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。
用作原料的化合物在某些情况下是由文献中已知的，或者可以由文献中的已知方法制得(见实施例I至XXI)。
如上所述，通式I的新五员杂环及其盐，特别与无机或有机的酸或碱所形成的其生理上可接受的盐，有有价值的药学性质，除了对炎症和骨质降解有抑制效应外，它们特别有抗血栓形成的、抗凝聚和肿瘤抑制或转移抑制的效应。
其中Ra是上述氧羰基之一和/或Rb是上述酯基之一的通式I化合物代表药物(prodrug)。
用实施例的方法，按下研究通式I化合物的生物效应：
1.H3-BIBU 52/测试物质对人血小板的竞争结合：
将人血小板在血浆中的悬浮体用H3-BIBU 52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基](它代替文献中已知的125I纤维蛋白配位体)(见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8，申请日30.04.1992，内部参考：案件5/1093-FL)和各种浓度的要测试物质一起培养。游离的和结合的配位体用离心分离并用闪烁计算定量测定。从所得测量值可以测定测试物质对H3-BIBU 52结合的抑制。
为了进行这实验，给体的血是由肘静脉中抽取并用柠檬酸三钠(最终浓度为13mM)抗凝。将该血在170×g下离心10分钟，移去上清液层富含小板血浆(PRP)。留下的血再一次剧烈离心以得到血浆。PRP用自体血浆按1∶10稀释。将750μl用50μl生理盐水溶液、100μl测试物溶液、50μl 14C-蔗糖(3700Bq)和50μl H3-BIBU 52(最终浓度：5nM)在室温培养20分钟。为了测量非特定结合，用5μl的BIBU 52(最终浓度：30μM)代替测试物质。试样在10000×g下离心20秒并将上层清液倾出。测量100μl这种清液以测定游离的配位体。沉淀物溶在500μl的0.2N NaOH中，取其450μl与2ml闪烁体和25μl 5N HCl混合并测量。留在沉淀中的残余血浆从14C-含量测定并由3H-测量测定结合的配位体。在扣除非特定结合之后，将沉淀活性对测试特质浓度作图并测定50％抑制结合的浓度。
2.抗血栓形成的活性
方法
血小板聚集是用Born和Cross的方法(J.Physiol.170：397(1964))，在取自健康的供血者的富含血小板的血浆中进行测定。为抑制凝聚将血与3.14％的柠檬酸钠按体积比1∶10而混合。
胶原引起的凝聚
血小板悬浮体的光密度减少的花样是用比色法测量并在加入聚凝触发物质后加以记录。凝聚速度是从密度曲线的倾角来测定，曲线上那个有最大光透射比的点是用于计算光密度。
所用胶原的浓度应是足以产生不可逆反应曲线的尽可能小的浓度。使用Munich的Hormonchemie生产的标准商品胶原。
在加入胶原之前血浆先在37℃，与测试物质培养10分钟。
从浓度/活性曲线可以测定EC50，它描述按照凝聚的抑制给出50％的光密度变化的浓度。
下表列出了得到的结果：
物质 3H-BIBU 52/测试物质对 抑制血小板凝聚(实施例号) 人血小板的竞争结合 EC50[nM]
IC50[nM]2 24000.0 30002(3) 550.0 3803 400.0 8803(1) 6800.0 44003(3) 1.6 405 510.0 3205(3) 11.0 100
本发明的化合物有很好的耐药力，因为对三只小鼠静脉给药30mg/kg的实施例5和5(3)，没有动物死亡。
此外，例如，对大鼠按10mg/kg剂量口服给药实施例2(19)化合物3小时后，用所得血浆对胶原引起的人血小板凝聚体外达到80％的抑制。
鉴于它们对细胞-细胞或细胞-基质相互作用的抑制效应，通式I的新羧酸衍生物和其生理可接受的加成盐适于治疗或预防因出现或较小或较大的细胞凝聚或因细胞-基质相互作用参与部分作用而产生的疾病，例如治疗或预防静脉和动脉血栓、脑血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞、动脉硬化、骨质疏松和肿瘤转移以及治疗遗传引起的或因细胞相互作用或与固体结构作用所引起的后天紊乱。它们也适于在用纤维蛋白溶酶作溶血栓治疗时或血管手术诸如透腔血管成形术(transluminal angioplasty)时或在治疗休克、牛皮癣、糖尿病或炎症时作平行药物治疗。
在治疗或预防上述疾病时所用剂量是在0.1μl到30mg/kg体重之间，优选1μg到15mg/kg体重，每天给药最多4次。为此按本发明生产的式I化合物，可随意地结合其他活性物质诸如血栓烷-受体-拮抗剂和血栓烷合成抑制剂或其组合物、5-羟色胺拮抗剂、α-受体拮抗剂、烷基硝酸酯诸如甘油三硝酸酯、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素及其类似物、血纤维蛋白溶酶诸如tPA，原尿激酶、尿激酶、链激酶，或抗凝聚剂诸如肝素、皮肤素硫酸盐、活化蛋白C、维生素K拮抗剂、水蛭素、凝血酶抑制剂或其他活化凝固因子，可以与一种或更多种惰性常用载体及/或稀释剂一起掺入，常用载体和稀释剂有：例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质诸如硬脂或其造宜混合物，并制成通常的盖氏制剂诸如简单的或包衣的片剂、胶丸、粉剂、悬浮剂、液剂、喷雾剂或栓剂。
下面的实施例是用来说明本发明：实施例I
4-(4-哌啶基)-苯甲酸盐酸化物
在63.0g 1-乙酰基-4-苯基-哌啶的1000ml二氯甲烷的溶液中，在-10℃至-20℃温度和充分搅拌下滴加157.4g草酰氯。然后加46.7g氯化铝。混合物在-10℃搅拌1小时再加82.7g氯化铝。再过2小时后移去冷却浴并让混合物在室温下继续搅拌24小时。反应溶液小心地搅入约4升冰/水中并且水相用二氯甲烷提取2次。合并的有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥，溶剂减压除去。余下的残留物在剧烈搅拌下溶解在2.5升2N氢氧化钠溶液中。向这暗色水溶液添加冰并用浓盐酸酸化该溶液。吸滤出沉淀，用水洗涤并在2升6N盐酸中回流5小时。溶剂减压除去。剩下的固体物用少量水研制并吸滤。产量：40.5g(54％理论量)熔点：＞300℃Rf值：0.07(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例II
4-[1-叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酸
在16.4g氢氧化钠的300ml水液中，加入47.5g 4-(4-哌啶基)-苯甲酸盐酸盐。用500ml二噁烷和250ml水稀释该悬浮体。分批加入54.6g二-叔丁基焦碳酸酯。混合物在室温搅拌16小时。吸滤沉淀并在减压下部分浓缩滤液。沉淀和剩下的水相滤液合并，用1升水稀释。用饱和硫酸氢钾溶液将水相的pH固定在2并两次用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂。结晶状粗产物用少量乙酸乙酯研制，吸滤并干燥。产量：54.0g(90％理论量)熔点：172-174℃Rf值：0.73(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例III
4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酸-酰肼
在21.3g 4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酸在150ml二甲基甲酰胺的溶液中，在-10℃下加入9.6g 1-羟基-(1H)-苯并三唑和17.4g N，N′-二环己基碳化二亚胺。混合物在-10℃下搅拌15分钟，撤去冷却浴并使温度升到室温。将这反应溶液滴加到50ml的80％水合肼在150ml二甲基甲酰胺的溶液中，冷却到-10℃。混合物在室温搅拌16小时并将沉淀吸滤出来，滤液在减压下浓缩。水加到残留物并将水相用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥并减压蒸发浓缩溶剂。剩下的固体物质在硅胶上用乙酸乙酯/环己烷(4∶1)色谱分离。得到的18.5g结晶固体物质，用乙酸乙酯研制，然后吸滤。产量：12.7g(57％理论量)熔点：151-154℃Rf值：0.26(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例IV
N-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[(甲氧基羰基)-羰基]-肼
在3.2g 4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰肼和1.7g乙基二异丙基胺在50ml无水四氢呋喃的溶液中，在冰浴冷却下滴加1.3g草酸-单甲酯-氯化物在10ml无水四氢呋喃中的溶液。混合物在室温下搅拌16小时，吸滤沉淀并将滤液减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中并用0.5N盐酸洗1次。有机相被干燥并将溶剂在减压下蒸发掉，粗产物在硅胶上用乙酸乙酯/环己烷(4∶1)进行色层分离。产量：3.5g(86％理论量)熔点：105-108℃
Rf值：0.27(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)
下列化合物是按类似方式制得：
(1)N-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[[4-(甲氧基羰基)-丁基]-羰基]-肼
用己二酸-单甲酯-氯化物。熔点：150-153℃Rf值：0.26(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)
(2)N-[4-[4-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[顺-4-(甲氧基羰基)-环己基]-羰基]-肼
用顺-4-(甲氧基羰基)-环己烷羧酸氯化物。Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)
(3)N-[4-[4-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]苯甲酰基]-N′-[[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-羰基]-肼
用4-(甲氧基羰基)-环己烷羧酸氯化物的顺/反混合物，反式产物从有机相中沉淀。熔点：198-201℃Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)
(4)N-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]羰基]-肼Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(5)N-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酰基]-N′-[[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-羰基]-肼熔点：182-184℃Rf值：0.78(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(6)N-[[1-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]羰基]-N′-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-羰基]-肼熔点：222-224℃(分解)Rf值：0.79(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例V
2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-甲氧基羰基-1，3，4-噻二唑
将3.32g N-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N-[(甲氧基羰基)-羰基]-肼和3.64g 2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二膦丁环(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson氏试剂)在60ml四氢呋喃中的溶液加热回流30分钟。溶剂在减压下除去，残留物在硅胶上用乙酸乙酯/环己烷(2∶1)色谱分离。产量：2.75g(83％理论量)熔点：143-146℃Rf值：0.59(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)实施例VI
2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-羧基-1，3，4-蓉二唑
将2.7g 2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-甲氧基羰基-1，3，4-噻二唑和1.1g水合氢氧化锂在50ml四氢呋喃和40ml水中的溶液在室温下搅拌30分钟，反应溶液用1N盐酸中和(pH6.63)。在减压下蒸去溶剂并将残留物用少量水研制并吸滤。产量：2.25g(87％理论量)Rf值：0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
实施例VII
4-[2-氨基-2-(甲氧基羰基)-乙基]-1-[6-(4-氰基苯基)-3-哒嗪基]-咪唑-二盐酸化物
在1.55g在矿物油的55％氢化钠的分散体在50ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中，在0℃和氮气保护下滴加9.6g N-α-叔-丁氧基羰基-L-组氨酸-甲酯在100ml无水二甲基甲酰胺的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟然后再滴加7.6g 3-氯-6-(4-氰基苯基)-哒嗪在400ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。这混合物在0℃搅拌2小时和室温下搅拌16小时。将反应溶液注入冰/氯化钠溶液中并将水相用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂在减压下蒸发除去。残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)色谱分离。在除去溶剂后，所得粗产物(11.0g)溶在500ml二噁烷中。加入150ml用氯化氢饱和的乙醚并将沉淀吸滤出。固体物质是溶在750ml二噁烷、750ml甲醇和250ml氯化氢饱和的乙醚的混合溶剂中并在室温下搅拌16小时。然后沉淀吸滤出并用二噁烷洗涤(产率4.4g)。通过将母液浓缩到约100ml并吸滤析出沉淀，还得到4.7g产物。总产量：9.1g(61％理论量)熔点：从220℃熔结Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例VIII
4-[2-(正-丁磺酰氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-1-[6-(4-氰基苯基)-3-哒嗪基]-咪唑
在4.2g 4-[2-氨基-2-(甲氧基羰基)-乙基]-1-[6-(4-氰基苯基)-3-哒嗪基]-咪唑-二盐酸盐和4.5g乙基二异丙基胺在150ml二氯甲烷中的溶液，在0℃下滴加2.0g正-丁烷磺酰氯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。混合物在室温下搅拌2天并将沉淀吸滤出。滤液用水洗2次。有机相在硫酸钠上干燥并将溶剂减压蒸去。残留物用少量甲醇研制并吸滤。产量：0.85g(18％理论量)Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例IX
1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-氰乙基)-哌啶
将4.61g 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(甲磺酰基)-乙基]-哌啶，10.5g氰化钾和一匙尖的碘化钠在10ml无水二甲基甲酰胺中的悬浮体在室温搅拌16小时。加了几ml二甲基甲酰胺后将混合物在70℃加热7小时。在冷却后的悬浮体中加入冰水和3ml 2N氢氧化钠溶液，水相用叔丁基-甲基醚提取几次。合并的有机相用冰水洗涤并用氢氧化钠溶液饱和并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂。产量：3.1g(86％理论量)，黄色油状物Rf值：0.63(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例X
1-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(氨基硫羰基)-乙基]-哌啶
将硫化氢在-5至0℃下通经3.0g 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-氰基乙基)-哌啶在15ml吡啶和1.15ml三乙胺溶液中数分钟。反应溶液在0℃搅拌16小时，而后在室温再搅拌24小时。然后将氮气通经反应溶液3小时，将溶液倾入150ml冰/水混合物中并将水相用叔丁基-甲基醚提取2次。合并的有机提取液相继用水洗2次，2N柠檬酸溶液洗1次，水再洗一次，饱和氯化钠溶液洗1次。将有机相干燥，溶剂减压蒸去，得到一个黄色的油，将其与少量环己烷混合。在加入石油醚后此混合物用冰/水浴冷却并将析出的无色晶状沉淀吸滤。产量：550mg(16％理论量)熔点：148-154℃Rf值：0.28(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
下列化合物可按实施例X制得：
(1)4-(苄氧基)-苯甲酸硫酰胺
反应溶液被倒入水中并将沉淀吸滤。固体物质溶于乙酸乙酯并在硫酸钠上干燥溶液。在减压浓缩后，产物沉淀出。熔点：172-174℃Rf值：0.57(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)实施例XI
乙基-3-[4-(2-氯-乙酰基)-苯基]-丙酸酯
在150ml二氯乙烷中的56.0g三氯化铝溶液中，在0℃滴加23.7g氯代乙酰氯。然后，在保持温度在-5至5℃下滴加35.6g3-苯基丙酸乙酯。混合物在室温下搅拌3小时。反应悬浮液倒入冰与30ml浓盐酸的混合物中，相发生分离，水相用氯仿提取2次。合并的有机相用水洗涤并在硫酸镁上干燥。溶剂减压蒸去后与石油醚共搅拌并吸滤。产量：44.2g(87％理论量)Rf值：0.73(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例XII
2-[4-(苄氧基)-苯基]-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-1，3-噻唑
将14.0g 4-(苄氧基)苯甲酸-硫酰胺和12.0g 4-溴-3-氧代-丁酸甲酯在1000ml甲醇中的溶液加热回流24小时。减压蒸去溶剂并将残留物分配在二氯甲烷与稀碳酸钠溶液中。有机相用稀碳酸钠溶液及水各提取一次，在硫酸钠上干燥后将溶剂减压蒸去。残留物从甲醇中重结晶。产量：15.0g(74％理论量)熔点：80℃Rf值：0.25(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯＝19∶1)实施例XIII
4-(2-羧基-乙基)-2-(4-羟基-苯基)-1，3-噻唑
将8.0g 2-[4-(苄氧基)-苯基]-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-1，3-噻唑在200ml冰醋酸和40ml用氯化氢饱和的甲醇的溶液在有4.0g 10％披钯木炭存在下在室温和5巴氢压下氢化1.5小时。催化剂被滤掉，而滤液减压浓缩。残留物与乙酸乙酯加热至沸，冷却并吸滤沉淀。产量：5.4g(96％理论量)熔点：224-226℃Rf值：0.53(硅胶；甲苯/二噁烷/乙醇/冰醋酸＝9∶1∶1∶0.6)实施例XIV
2-(4-羟基-苯基)-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-1，3-噻唑
将5.0g 4-(2-(羧基-乙基)-2-(4-羟基苯基)-1，3-噻唑在100ml甲醇和10ml以氯化氢饱和的甲醇的溶液在室温搅拌16小时。溶剂减压浓缩，残留物在约100ml水中在蒸汽浴上加热，然后在冰水浴中冷却，将沉淀吸滤。产量：4.2g(79％理论量)熔点：103-105℃Rf值：0.33(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)实施例XV
4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-甲基-咪唑
将5.1g 3-[4-(2-氯代乙酰基)-苯基]-丙酸乙酯、2，3g乙脒-盐酸盐和4.7g碳酸钠在20ml无水乙醇中的悬浮体加热回流2小时。溶剂在减压下蒸去而残留物分配在乙酸乙酯和水之间。有机相用水洗涤三次，在硫酸镁上干燥并将溶剂减压蒸去。残留物在氧化铝(活性阶段II)上用环己烷/乙酸乙酯(3∶7)进行色谱分离。产量：900mg(17％理论量)Rf值：0.23(AloxN；乙酸乙酯/环己烷＝7∶3)实施例XVI
[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酰基]-肼
将3g N-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酰基]-N′-(叔-丁氧基羰基)-肼溶在30ml二氯甲烷中，与15ml三氟乙酸混合并在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，与丙酮蒸发2次而后将残留物分配在2N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯中，浓缩乙酸乙酯相，并将残留物在硅胶上纯化(洗提液：二氯甲烷/甲醇＝40∶1到25∶1)。产量：0.82g(36％理论量)熔点：168-170℃Rf值：0.51(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XVII
N-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酰基]-N′-(叔-丁氧基羰基)-肼
将3g 4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酸在温热下溶于100ml二甲基甲酰胺并与1.05ml氯二苯基膦混合。然后将混合物冷却，加入1.5ml三乙胺，在冰冷却下搅拌1小时。将它与1.4g叔-丁氧基羰基-肼混合在室温下搅拌5天并浓缩。残留物与乙酸乙酯混合并用水提取而将生成的固体产物滤出。乙酸乙酯相用碳酸氢钠溶液洗涤并浓缩。残留物从乙酸乙酯/石油醚中结晶。产量：0.94g(23％理论量)熔点：162-165℃Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XVIII
4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酸
将29.8g 4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯甲酸腈、48g氢氧化钾和200ml乙二醇的混合加热回流8小时。在真空下把大部分乙二醇蒸出。残留物与水混合并用冰醋酸酸化，将沉淀滤出并用丙酮洗涤。产量：31.4g(99％理论量)熔点：225-227℃Rf值：0.57(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XIX
4-(1-苄基-4-哌嗪基)苯甲酸腈
将26g 4-氟-苯甲腈、37.3ml N-苄基哌嗪和36.7ml N-乙基-二异丙基胺在140℃一起加热8小时。然后将混合物倒入水中并用二氯甲烷提取。将有机相浓缩并将残留物从乙醚/石油醚中结晶。
产量：29.8g(50％理论量)熔点：106-108℃Rf值：0.89(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例XX
[[1-[1-(叔-丁氧基碳基)-4-哌啶基]-4-哌啶基-羰基]-肼
将1g 1-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-4-乙氧基羰基-哌啶和10ml水合肼在20ml甲醇中加热回流4小时。浓缩混合物并将残留物用乙醚研制。产量：0.72g(76％理论量)Rf值：0.42(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)实施例XXI
[[1-[1-(叔丁氧羰基)-4-吡啶基]-4-乙氧基-羰基-吡啶
将24.9g 1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮、19.3g哌啶-4-碳酸乙酯和46.5ml异丙氧化钛(IV)的混合物在室温下搅拌1小时，与170ml乙醇和5g氰基硼氢钠混合并在室温搅拌20小时。加入34ml水，将混合物过滤，滤液浓缩并用乙酸乙酯提取而后蒸发浓缩。残留物用色谱法纯化(硅胶；洗提液：环己烷/乙酸乙酯＝2∶3)。产量：32.9g(77％理论量)Rf值：0.44(硅胶；乙酸乙酯)实施例1
2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-[[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基羰基]-1，3，4-噻二唑
将2.0g 2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-羧基-1，3，4-噻二唑、1.77g 2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓四氟硼酸盐、0.72g β-丙氨酸甲酯-盐酸盐、0.75g 1-羟基-(1H)苯并三唑和1.4g N-甲基吗啉在50ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌5小时。减压下除去溶剂。残留物加水并用乙酸乙酯提取水相。有机相在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(9∶1)色谱分离，除去溶剂后的产物用乙酸乙酯研制并吸滤。产量：1.5g(62％理论量)熔点：176-178℃Rf值：0.76(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例2
2-[[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基羰基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
将1.4g 2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)-苯基]-5-[[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基羰基]-1，3，4-噻二唑在40ml二噁烷和40ml氯化氢饱和的乙醚中的溶液在室温下搅拌2.5小时。沉淀吸滤出并用乙醚洗涤。产量：1.05g(85％理论量)熔点：250-255℃质谱：M+＝374Rf值：0.16(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)
下列化合物可按类似法制得：
(1)2-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物。质谱：(M+H)+＝360
Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(2)2-[顺-4-(甲氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
将氯化氢饱和的甲醇加到反应溶液中。在室温搅拌1小时后减压蒸去溶剂。质谱：M+＝385Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(3)2-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
反应是在由二噁烷、氯化氢饱和的乙醚和氯化氢饱和的甲醇按1∶1∶1的混合物中实施的。在搅拌3小时后，沉淀吸滤出并用乙醚洗涤。质谱：M+＝385Rf值：0.67(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(4)2-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-4-[4-(4-哌啶基)-苯基]-咪唑-二盐酸化物
(5)2-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-4-[3，4-脱氢-4-哌啶基]-苯基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(6)2-[[3-(甲氧基羰基)-丙基]氨基]-4-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3-噻唑-二盐酸化物
(7)2-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-5-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-二盐酸化物
(8)4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(9)4-[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物
(10)4-[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-1-甲基-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物
(11)4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-甲基-1-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物-水合物
反应是在乙醇中添加乙醚化的盐酸而实施的。Rf值：0.48(反相；RP8；甲醇/5％盐水＝6∶4)计算值×1.95 HCl×H2O： C 57.82 H 7.70 N 9.15 Cl 14.95实测值 ： 57.62 7.68 9.16 15.07
(12)2-[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-1-甲基-4-[(3-吡咯烷基)-氧甲基]-咪唑-二盐酸化物
(13)4-[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-2-[N-[(4-哌啶基)-羰基]-N-甲基-氨基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(14)2-[4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-4-[(4-哌啶基)-氨基羰基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(15)2-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-4-[4-[N-(4-哌啶基)-羰基]-N-甲基-氨基]-苯基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(16)2-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-5-[2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-5-嘧啶基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
(17)4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-2-[4-[(4-哌啶基)-甲氧基]-苯基]-1，3-噻唑-二盐酸化物-二水合物
反应是在用氯化氢饱和的甲醇中进行的。沉淀吸滤出并用叔丁基-甲基醚洗涤。熔点：95-98℃
Rf值：0.28(反相；RP8；甲醇/5％盐水＝6∶4)
(18)4-[4-(甲氧基羰基)-甲氧基]-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(19)2-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
反应是在2∶1的二氯甲烷和三氟乙酸混合物中进行。产物用乙醇与乙醚化盐酸混合物处理。熔点：274-280℃(分解)Rf值：0.41(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(20)2-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-5-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
反应按实施例2(19)进行。熔点：＞320℃Rf值：0.67(反相板RP18；甲醇/5％盐水＝6∶4)实施例3
2-[(2-羧基乙基)-氨基羰基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
将550mg 2-[[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基羰基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物在100ml 6N盐酸中的悬浮体在室温下搅拌3小时，再加500ml 6N盐酸后又搅拌溶液1小时。将溶剂减压除去，并将粗产物用少量水研制并吸滤。产量：480mg(91％理论量)质谱：M+＝360Rf值：0.06(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
以下化合物可类似地制得：
(1)2-(4-羧基丁基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噁二唑粗产物用色谱法纯化。质谱：M+＝329。Rf值：0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)
(2)2-(顺-4-羧基环己基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物熔点：＞310℃质谱：M+＝371Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(3)1-[6-(4-脒基苯基)-3-哒嗪基]-4-[2-(正-丁磺酰氨基)-2-羧基-乙基]-咪唑-盐酸化物质谱：M+＝472Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)
(4)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-1，3-噻唑
将实施例9的产物在3N盐酸中在蒸汽浴上加热1小时。熔点：168℃开始分解Rf值：0.38(反相RP8；甲醇/5％盐水＝6∶4)
(5)2-(反-4-羧基环己基)-4-[4-(4-哌啶基)-苯基]-咪唑-二盐酸化物
(6)2-(反-4-羧基环己基)-1-甲基-4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-苯基]-咪唑-二盐酸化物
(7)2-(反-4-羧基环己基)-1-甲基-4-[4-(4-哌啶基)-苯基]-咪唑-二盐酸化物
(8)2-(反-4-羧基环己基)-4-[4-(3，4-脱氢-4-哌啶基)-苯基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(9)2-[(3-羧基丙基)-氨基]-4-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3-噻唑-二盐酸化物
(10)2-(反-4-羧基环己基)-5-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-二盐酸化物
(11)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物
(12)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-甲基-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物
(13)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-2-甲基-1-[2-(4-哌啶基)-乙基]-咪唑-二盐酸化物-水合物Rf值：0.64(反相RP8；甲醇/5％盐水＝6∶4)计算值×1.95 HCl×0.6 H2O：C 56.77 H 7.37 N 9.84 Cl 16.40实测值 ：C 56.77 H 7.13 N 9.93 Cl 16.34
(14)2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-1-甲基-4-[(3-吡咯烷基)-氧甲基]-咪唑-二盐酸化物
(15)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-2-[N-(4-哌啶基)-羰基]-N-甲基-氨基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(16)2-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-4-[(4-哌啶基)-氨基-羰基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(17)2-(2-羧基-乙基)-4-[4-[N-(4-哌啶基)-羰基]-N-甲基-氨基]-苯基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(18)2-(2-羧基-乙基)-5-[2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-5-嘧啶基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
(19)1-[3-(4-脒基-苯基)-6-哒嗪基]-3-[2-羧基-2-(苯基磺酰基氨基)-乙基]-吲哚-盐酸化物
(20)2-(4-脒基-苯基)-4-[4-[2-(乙酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-盐酸化物
(21)4-(4-脒基-苯基)-2-[4-[2-(甲磺酰基氨基)-2-羧基-乙基]-苯基]-1-甲基-咪唑-盐酸化物
(22)4-(2-羧基-乙基)-2-[4-[(4-哌啶基)-甲氧基]-苯基]-1，3-噻唑-二盐酸化物-水合物熔点：225℃开始分解Rf值：0.36(反相，RP8；甲醇/5％盐水＝6∶4)
(23)4-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(24)4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-2-[2-(4-吡啶基)-乙基]-1，3-噻唑-盐酸化物
(25)4-[4-(2-羧基-乙基)-环己基]-1-[2-(4-奎宁环基)-乙基]-2-甲基-咪唑-二盐酸化物
(26)2-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯基]-5-[反-4-羧基环己基)-1，3，4-噻二唑质谱：M+＝462Rf值：0.15(反相板RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)
(27)2-(反-4-羧基环己基)-5-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]-1，3，4-噻二唑
熔点：＞320℃Rf值：0.67(反相板RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)实施例4
2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)-苯基]-5-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-1，3，4-噻二唑
将2.4g N-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N，-[[4-(甲氧基羰基)-丁基]-羰基]-肼和2.1g 2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷丁环(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson氏试剂)在40ml四氢呋喃中的溶液加热回流30分钟。减压蒸去溶剂并将残留物在硅胶上色谱分离。产量：2.4g(定量)熔点：111-113℃质谱：M+＝459Rf值：0.38(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)。
下列化合物可类似地制得：
(1)2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)-苯基]-5-[顺-4-(甲氧基羰基)-环己基]-1，3，4-噻二唑熔点：130-132℃质谱：M+＝485Rf值：0.49(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)
(2)2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯基]-5-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-1，3，4-噻二唑熔点：180-182℃Rf值：0.57(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)
(3)2-[4-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-苯基]-5-[反-4-(甲氧基羰基)-环己基]-1，3，4-噻二唑
(4)2-[4-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基)-苯基]-5-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-1，3，4-噻二唑熔点：164-166℃Rf值：0.78(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(5)2-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-5-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯基]-1，3，4-噻二唑熔点：166-170℃Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(6)2-[1-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]-5-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-1，3，4-噻二唑Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例5
2-(4-羧基-丁基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
1.0g 2-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物和0.22g水合氢氧化锂在30ml四氢呋喃和24ml水的溶液中在室温搅拌60分钟。反应溶液用1N盐酸酸化。减压除去过量的四氢呋喃，吸滤出沉淀，并用少量水洗。产量：0.80g(83％理论量)质谱：M+＝345Rf值：0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
下列化合物可类似地制得：
(1)3-(4-羧基-环己基)-4-苯基-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，2，4-三唑
在酸化后在减压下蒸去溶剂混合物并将粗产物在硅胶上色谱分离。质谱：M+＝430Rf值：0.12(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(2)3-(4-羧基-丁基)-4-苯基-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，2，4-三唑
酸化后减压蒸去溶剂混合物并将粗产物在硅胶上色谱分离。质谱：M+＝404Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)
(3)2-(反-4-羧基-环己基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物质谱：M+＝371Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(4)2-(4-羧基-环己基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噁二唑
酸化后减压蒸去溶剂混合物并将粗产物在硅胶上色谱分离。质谱：M+＝355Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
(5)2-(反-4-羧基-环己基)-5-[4-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
(6)2-(反-4-羧基-环己基)-4-[4-(4-氰基-4-哌啶基)-苯基]-1-甲基-咪唑-二盐酸化物
实施例6
2-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噁二唑
将2.0g N-[4-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[[4-(甲氧基羰基)-丁基]-羰基]-肼和0.3ml吡啶在18ml亚硫酰氯中的溶液在室温下搅拌3小时，然后加热回流45分钟。减压蒸掉多余的亚硫酰氯，残留物与甲苯混合并再一次将溶剂减压蒸去。残留物在硅胶上色谱分离。产量：0.24g(15％理论量)质谱：M+＝343Rf值：0.16(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝8∶1∶0.1)
下列化合物可类似地制得：
(1)2-[4-(甲氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噁二唑质谱：M+＝369Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1)实施例7
3-[4-(甲氧基羰基)-环己基]-4-苯基-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，2，4-三唑
向785mg苯胺在5ml 1，2-二氯苯的溶液中加入220mg三氯化磷并简单地加热到60℃，然后加入700mg N-[4-[4-(叔-丁氧基羰基)4-哌啶基]-苯甲酰基]-N′-[[顺-4-(甲氧基羰基)-环己基]-羰基]-肼，并将混合物加热回流2.5小时。减压蒸去溶剂，将水和1N氢氧化钠溶液加到残留物中直到溶液呈碱性。水相用二氯甲烷提取1次和乙酸乙酯提取1次。合并的有机相在硫酸钠上干燥并减压蒸去溶剂。残留物在硅胶上色谱分离。产量：550mg(86％理论量)质谱：(M+H)+＝445Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
下列化合物可类似地制得：
(1)3-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-4-苯基-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，2，4-三唑Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例8
1-[6-(4-脒基-苯基)-3-哒嗪基]-4-[2-(正-丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-咪唑
在700mg 4-[2-(正-丁磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-1-[6-(4-氰基苯基)-3-哒嗪基]-咪唑在250ml无水甲醇中的溶液中，在0℃和搅拌下通入氯化氢1小时。在室温下搅拌16小时后，在浴温30℃下减压蒸去溶剂。残留物溶在50ml无水甲醇中，并在加了3g碳酸铵后，室温搅拌4小时。吸滤出沉淀，并再次用无水甲醇洗。滤液减压蒸发浓缩，残留物在硅胶上色谱分离。产量：250mg(34％理论量)熔点：227-229℃质谱：(M+H)+＝486Rf值：0.09(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)
下列化合物可类似地制得：
(1)1-[3-[4-脒基-苯基]-6-哒嗪基]-3-[2-(甲氧基羰基)-2-(苯基磺酰基氨基)-乙基]-吲哚
(2)4-[4-[2-(乙酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-(4-脒基-苯基)-5-甲基-1，3-噻唑
(3)4-[4-脒基-苯基)-1-甲基-2-[4-[2-(甲磺酰基氨基)-2-(甲氧基羰基)-乙基]-苯基]-咪唑实施例9
2-[2-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-乙基]-4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-1，3-噻唑
将550mg 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(2-硫代酰胺基-乙基)-哌啶和530mg 3-[4-(2-氯乙酰基)-苯基]-丙酸乙酯在30ml甲醇中的溶液加热回流14小时。然后将500mg乙基二异丙基胺和500mg焦碳酸二叔-丁酯的乙醚溶液在室温下滴加入溶液。混合物在室温下搅拌10分钟并减压除去溶剂。残留物在硅胶上色谱分离。产量：300mg(32％理论量)Rf值：0.26(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)实施例10
2-[4-[[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-甲氧基]-苯基]-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-1，3-噻唑
向4.09g 2-(4-羟基-苯基)-4-[2-(甲氧基羰基)-乙基)-1，3-噻唑在1000ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.7g叔-丁醇钾并在室温下搅拌15分钟。加入4.5g 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲磺酰氧甲基)-哌啶并将混合物在60℃加热24小时，在再加0.9g叔丁醇钾和2.2g 1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲磺酰氧甲基)-哌啶后，在60℃搅拌继续2天。减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上色谱分析。
产量：4.3g(68％理论量)熔点：75-77℃Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯＝4∶1)实施例11
1-[2-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基]-乙基]-4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-甲基-咪唑
将820mg 4-[4-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-苯基]-2-甲基-咪唑和140mg 55％在矿油中的氢化钠在5ml二甲基甲酰胺的悬浮体在室温下搅拌30分钟。加入980mg 1-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(甲烷磺酰氧基)-乙基]-哌啶并在室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂而将残留物分配在水和乙酸乙酯之间。水相用2N柠檬酸中和后用乙酸乙酯提取数次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，在硫酸镁上干燥，并减压蒸去溶剂。残留物在氧化铝(活性阶段III)上用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)色层分离。产量：650mg(43％理论量)Rf值：0.29(氧化铝N；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例12
2-[反-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物
将氯化氢气体通经搅拌着的0.5g 2-(反-4-羧基环己基)-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物在25ml异丁醇中的悬浮液1.5小时。在室温下继续搅拌16小时。浓缩混合物，残留物用丙酮研制并吸滤。产量：0.54(95％理论量)
熔点：265-267℃Rf值：0.63(反相板RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)
下列化合物可类似地制得：
(1)2-[反-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-5-[4-(4-哌啶基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物Rf值：0.67(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例13
2-(反-4-羧基-环己基)-5-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-1，3，4-噻二唑
在30ml二甲基甲酰胺中的0.08g 2-[4-(1-苄基-4-哌嗪基)-苯基]-5-[反-4-羧基环己基)-1，3，4-噻二唑在室温下，在有0.5g载在木炭上的氢氧化钯存在下，用4巴氢压的氢气处理7天。Rf值：0.29(反相板RP18；甲醇/5％氯化钠溶液＝6∶4)
下列化合物可类似地制得：
(1)2-[反-4-(乙氧基羰基)-环己基]-5-[4-(1-哌嗪基)-苯基]-1，3，4-噻二唑-盐酸化物质谱：M+＝400Rf值：0.35(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例14
每ml含有2.5mg活性物质的干安瓿
组成：
活性物质 2.5mg
甘露糖 50.0mg
注射用的水 1.0ml
制备：
将活性物质和甘露醇溶在水里。在将溶液转移入安瓿之后冰冻干燥。用时用水配成注射液。实施例15
每2ml含有35mg活性物质的干安瓿
组成：
活性物质 35.0mg
甘露糖 100.0mg
注射用水 2.0ml
制备：
将活性物质和甘露醇溶在水里。将溶液转移入安瓿后冰冻干燥。
在用时，用水配制用于注射。实施例16
含有50mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质 50.0mg
(2)乳糖 98.0mg
(3)玉米淀粉 50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg
(5)硬脂酸镁 2.0mg
215.0mg
制备：
混合(1)、(2)和(3)并用(4)的水溶液造粒，把(5)加到干的颗粒中。从这个混合物压制成片，双平面、两面都有刻面，其中一面有凹槽，片剂直径：9mm。实施例17
含有350mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质 350.0mg
(2)乳糖 136.0mg
(3)玉米淀粉 80.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg
(5)硬脂酸镁 4.0mg
600.0mg
制备：
混合(1)、(2)和(3)并用(4)的水溶液造粒，把(5)加到干的颗粒中。从这个混合物挤压成片，双平面、两面都有刻面，其中之一有凹槽，片剂直径：12mm。实施例18
含有50mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质 50.0mg
(2)干玉米淀粉 58.0mg
(3)粉状乳糖 50.0mg
(4)硬脂酸镁 2.0mg
160.0mg
制备：
(1)用(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中并充分混合。
将该粉状混合物在胶囊填装机中装入3号硬质明胶的长椭圆形胶囊中。实施例19
含有350mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质 350.0mg
(2)干玉米淀粉 46.0mg
(3)粉状乳糖 30.0mg
(4)硬脂酸镁 4.0mg
430.0mg
制备：
(1)用(3)研制，将研制物加到(2)和(4)的混合物中并充分混合。将该粉状混合物在一胶囊填装机中装入0号硬明胶的长椭圆形胶囊中。