氨基取代的异噁唑本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的氨基取代的异噁唑化合物、涉及制备
所述化合物的方法、涉及用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药
物组合物和组合产品、和涉及所述化合物以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式用
于制备治疗或者预防疾病，特别是新生物的药物组合物的用途。
发明背景
本发明涉及抑制有丝分裂检查点(也称为纺锤体检查点, 纺锤体组装检查点)的化合
物。所述有丝分裂检查点为确保有丝分裂期间合适的染色体分离的监察机制。每个分裂细
胞必须确保复制的染色体相等的分离成两个子细胞。在进入有丝分裂之后，染色体在它们
的动粒上连接至纺锤体装置的微管。有丝分裂检查点是活性的（只要存在未连接动粒）并防
止有丝分裂细胞进入后期并从而采用未连接染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk and
Kops, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31；Musacchio and Salmon,
Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。缺少连接导致产生后期促进复合体/周期
小体(APC/C)的分子抑制剂，即标记细胞周期素B和分离酶抑制蛋白（用于蛋白酶体降解）的
E3泛素连接酶[Pines J. Cubism and the cell cycle：the many faces of the APC/C.
Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12, 427-438, 2012]。一旦全部动粒以正确的双取向（即两
极）方式与有丝分裂纺锤体连接，则检查点被满足，APC/C被激活，并且细胞进入后期并继续
有丝分裂。在分子基础上，APC/C的抑制剂，即有丝分裂检查点复合体(MCC)代表有丝分裂停
滞缺陷(Mad)-2、不受苯并咪唑抑制的出芽(Bub)-相关的-1 (BubR-1)/Mad-3和直接结合并
灭活必要的APC/C刺激性辅因子Cdc20的Bub3的复合体。蛋白激酶单极纺锤体-1 (Mps1)通
过Mad1刺激MCC组装，并因此代表纺锤体组装检查点的关键活化剂 [近期在Vleugel等人.
Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev. Cell 23, 239-250, 2012
中综述]。此外，蛋白激酶Bub1通过Cdc20的磷酸化促进APC/C抑制。
存在连接具有非整倍性的降低但不完全的有丝分裂检查点功能和肿瘤发生的充
分证据[Weaver and Cleveland, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5；King,
Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相比之下，已经意识到例如通过
检查点的蛋白组分的敲除导致的有丝分裂检查点的完全抑制导致肿瘤细胞中严重的染色
体误分离(missegregation)和细胞凋亡的诱导[Kops等人, Nature Reviews Cancer,
2005, 5, 773-85；Schmidt and Medema, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63；Schmidt and
Bastians, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。
已经意识到通过化学物质干扰细胞周期调控作为用于治疗增殖性障碍，包括实体
瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控细胞增殖相关的其它障碍的治疗策
略很长时间了。典型的方式专注于抑制有丝分裂进展（例如采用抗微管蛋白药物、抗代谢物
或CDK-抑制剂）。近期，新方式已经聚焦于抑制有丝分裂检查点[Manchado等人, Cell
Death and Differentiation, 2012, 19, 369-377；Colombo and Moll, Expert Opin.
Ther. Targets, 2011, 15(5), 595-608；Janssen and Medema, Oncogene, 2011, 30
(25), 2799-809]。预期有丝分裂检查点的废除增加癌细胞中错误的染色体分离，其导致严
重的非整倍性和细胞死亡。已经公布了Mps1激酶活性的化学抑制剂[Lan和Cleveland, J
Cell Biol, 2010, 190, 21-24；Colombo等人, Cancer Res., 2010, 70, 10255-64 ；
Tardif等人. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI-
0479605, a small-molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol. Cancer
Ther. 10, 2267-2275, 2011]。WO2011/063908 (Bayer Intellectual Property GmbH)涉
及三唑并吡啶化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。WO 2012/080230
(Bayer Intellectual Property GmbH)涉及取代的咪唑并吡嗪化合物，其为单极纺锤体1
激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。
这些Mps1-激酶涉及的化合物显示出快速抑制诺考达唑诱导的有丝分裂检查点活
性、染色体分离缺陷和抗增殖活性（在细胞分析中），以及肿瘤生长抑制效果（在异种移植物
模型中）。
本发明涉及在细胞分析中抑制有丝分裂检查点而不直接干扰Mps1激酶活性或报
道牵涉有丝分裂检查点诸如Bub1、BubR1、Aurora A-C或CDK1的任何其它激酶的化合物。因
此，本发明公开了化学干扰有丝分裂检查点功能的新方式。
WO 2011/003793 (BASF SE)涉及用于控制无脊椎害虫的哒嗪化合物，涉及用于控
制无脊椎害虫的方法，涉及保护植物繁殖材料和/或从其生长的植物的方法，涉及包含至少
一种此类化合物的植物繁殖材料，涉及用于处理或保护动物免于受寄生虫侵袭或传染的方
法，和涉及包含至少一种此类化合物的农用组合物。
WO 2002/068406 (Amgen Inc.)涉及用于预防和治疗疾病，例如血管发生介导的
疾病的取代的胺衍生物。
然而，上述现有技术状况没有描述本文中定义的本发明的通式(I)的具体取代的
异噁唑化合物，即异噁唑基团，其携带：
- 在其3-位, C1-C3-烷基，和
- 在其4-位, 以下结构的基团：
其中：
- * 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，和
- R2代表苯基或吡啶基，其是如本文定义的任选取代的，
和
- 在其5-位, 以下结构的基团：
其中：
- * 表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，和
- A代表杂芳基
- 或
- 其中*表示所述杂芳基的连接点，所述杂芳基如本文定义并且其是如本文定义的任
选取代的；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物（如本
文描述和定义的）以及如下文称为“本发明化合物”的具体取代的异噁唑化合物或者它们的
药理学活性。
如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的性能，并且这构成本发
明的基础。
特别地，已令人惊奇地发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检查点，
并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反
应或者不适当的细胞炎性反应的疾病或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适
当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的
转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合症，恶性淋巴瘤，头和颈部肿瘤，包括脑肿瘤和脑
转移灶，胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺肿瘤
和其它妇科肿瘤，泌尿系统肿瘤，包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤和肉瘤，
和/或它们的转移灶。
发明描述
根据第一方面的第一变体，本发明覆盖通式(Ia)的化合物：
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基，
R1代表C1-C3-烷基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧
基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、
R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N
(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、
R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷
氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、
苯基、杂芳基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，
或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-
1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不
同地取代一次或两次：
卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-
或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，
和，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基或卤素原子，
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
或，
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
R6代表：
氢原子、C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，
R7和R8彼此独立地选自下组：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-
C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-
C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-
C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、
R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷
基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷基团、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至
7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，
其中所述苯基的两个取代基，如果它们彼此间处于邻位的话，可以以如下方式彼此连
接，使得它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,
4-二基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
或，
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素原子或氰基，
或，
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
R9代表：
氢原子或C1-C6-烷基，
R10代表：
氢原子、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基，
R11和R12彼此独立地选自：
氢原子、C1-C6-烷基 或C1-C6-卤代烷基，
或
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-
烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=
O)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
R13代表：
C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，
R14代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基或C3-C6-环烷基，
R15代表选自如下的基团：
氢原子、氰基或-C(=O)R16，
R16代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，
R17代表C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：
羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，
R18和R19彼此独立地选自：
氢原子或C1-C3-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第二变体，本发明覆盖通式(Ib)的化合物：
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、R6(R7)N-(C1-C6-烷基)-、R6(R7)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R8S-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R8S
(=NR9)(=O)-(C1-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-NR4R5、-C(=O)N(R4)R5、苯基、含有两
个杂原子的5-元杂芳基、含有三个杂原子的5-元杂芳基，
或被氮杂环丁烷基团取代，
所述基团经由所述氮杂环丁烷基团的碳原子连接至所述杂芳基，
或被5-至6-元杂环烷基取代，
所述基团经由所述5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至所述杂芳基，
或被(5-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团取代，
其中5-至6-元杂环烷基经由5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至C1-C3-烷基，
所述苯基和所述含有两个杂原子的5-元杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地
取代一次或两次：
-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7基团，
所述含有三个杂原子的5-元杂芳基任选被选自如下的取代基取代：
卤素原子或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基-或-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7-基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
和，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代
一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子或氰基，
R1代表C1-C3-烷基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
R4代表选自如下的基团：
C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-
烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷
基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(=O)-(C2-C6-烷基)-或氮杂环丁烷基团或5-至6-
元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S 或含有杂原子的基团S(=
O)或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团，
或，
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子或氰基，
或任选被两个卤素原子取代，
或，
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、 C3-C6-环烷基氧基、
氨基、羟基、卤素原子或氰基，
R6代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、 R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-
烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(C=O)-(C2-C6-烷基)-
或氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基的基团，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
R7代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团，
或，
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
或，
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR3，
R8代表：
C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，
R9代表：
氢原子或选自氰基或-C(=O)R10的基团，
R10代表：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，
R11代表：
氢原子或C1-C6-烷基，
R12代表：
氢原子或C1-C6-烷基，
或，
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
R13代表C1-C6-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第三变体，本发明覆盖通式(Ic)的化合物：
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、COOR3、CONR4R5或NR4R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，
R1代表C1-C3-烷基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，
或，
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
对于通式(Ia)的化合物，本文中所提及的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和
的、单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异
戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-
甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁
基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁
基或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子 (“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、
丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例
如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”理解为表示直链或者支链的饱和的单价烃基，其中术语
“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换（即
一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的C1-C6-卤代烷基例如是-
CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”理解为表示式-O-烷基的直链或者支链的饱和的单价烃基，其
中术语“烷基”如上定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁
氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基或者正-己氧基或者它们的异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”理解为表示如上定义的直链或者支链的饱和的单价C1-
C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素
原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-OCH2CF3。
术语“C3-C6-烯基”理解为表示直链或者支链的单价烃基，其含有一个或多个双键，
并且其具有3、4、5或6个碳原子，特别是3个碳原子 (“C3-烯基”)，应理解在其中所述烯基含
有多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基例如是烯丙基、(E)-
2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-
烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-
戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、
(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-
1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-
1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-
甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、
(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯
基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-
2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-
4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、
(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯
基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-
2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基
戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-
甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、
(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙
基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-
2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、
(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、
2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙
基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-
2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-
1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯
基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是
烯丙基。
术语“C3-C6-炔基”理解为表示直链或者支链的单价烃基，其含有一个或多个三键，
并且其含有3、4、5或6个碳原子，特别是3个碳原子 (“C3-炔基”)。所述C3-C6-炔基例如是丙-
1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、
戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、
2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔
基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-
3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基
丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、
2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-
炔基。特别地，所述炔基是炔丙基。
术语“C3-C6-环烷基”理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价的、单环烃
环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环
己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”理解为是指式–O-环烷基的饱和的、单价的、单环烃基，其
中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
术语“杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单环-、芳环体系(“5-或6-元杂芳
基”基团)，其含有一个氮原子，所述“5- 元杂芳基”含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或
硫，所述“6- 元杂芳基”任选含有一个另外的氮原子，所述“5-或6-元杂芳基”任选与第二个
5-或6-元环缩合，该环任选含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，并且该第二个环为
不饱和或部分饱和的，从而形成二环环系。具体地，“杂芳基”，其为如上定义的“5-或6-元杂
芳基”，其与另一如上定义的5-或6-元环缩合，从而形成二环环系，所述环系选自咪唑基、噁
唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和其环化衍生
物，例如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、
异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、噻吩并嘧啶基等。
术语“含有1-3个杂原子的杂芳基”理解为表示具有5或6个环原子的单价、单环芳
环系统(“5-至6-元杂芳基”基团)，其含有1、2或3个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子
诸如氧、氮或硫。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑
基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、
三嗪基等。
术语“5-至6-元杂环烷基”, 理解为是指含有一个氮原子和4或5个碳原子的饱和
的、单价的单环环，其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另外的杂原子替代或被含有杂原
子的基团S(=O)、S(=O)2、NRa替代，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基。所述5-至6-元杂环烷基
为例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
术语“具有5-至7-个成员的杂环烷基”理解为表示饱和的或部分不饱和的、单价的
单环，其含有一个N原子或一个NH-基团和4-6个碳原子，其中一个碳原子任选被C(=O)替代，
并且其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另一个杂原子或被含有杂原子的基团NH、S(=O)
或S(=O)2替代。所述具有5-至7-个成员的杂环烷基例如是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代
吗啉基、哌嗪基；氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或氧氮杂环庚烷基；所述杂环烷基有可能
经由任何一个碳原子或氮原子连接至分子的其余部分。
通常，并且除非另外述及，否则杂芳基包括其全部可能的异构形式，例如其位置异
构体。因此，对于一些示例性的非限制实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-
4-基。
本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-
C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的1至6个碳原
子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包含于其中的
任何的子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、
C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至
更特别是C1-C2。
类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”理解为表示具有有限数目的2
至6个碳原子，即2、3、4、5或者6个碳原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”解
读为包含于其中的任何的子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C3-C6”，例如在定义 “C3-C6-环烷
基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环烷
基。进一步理解，所述术语“C3-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-
C5、C3-C4 、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
对于通式(Ib)的化合物，本文中所提及的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”、 “卤素-”或“卤代-”理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和
的、单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异
戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-
甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁
基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁
基、或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子 (“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙
基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，
例如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”理解为表示直链或者支链的饱和的单价烃基，其中术语
“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换（即
一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的C1-C6-卤代烷基例如是-
CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”理解为表示式-O-烷基的直链或者支链的饱和的单价烃基，其
中术语“烷基”如上定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁
氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基或者正-己氧基或者它们的异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”理解为表示如上定义的直链或者支链的饱和的单价C1-
C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素
原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”理解为表示直链或者支链的单价烃基，其含有一个或多个双键，
并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子 (“C2-C3-烯基”)，应理解在其中所
述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基例如是乙
烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-
2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-
戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、
(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-
1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯
基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-
甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-
甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、
(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯
基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-
4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-
甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、
(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯
基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-
2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基
戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-
甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基
丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基
丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-
乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-
乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-
烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基
丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、
(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-
二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特
别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”理解为表示直链或者支链的单价烃基，其含有一个或多个三键，
并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子 (“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基
例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-
2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、
1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔
基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-
3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基
戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-
异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或
3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价的、单环烃
环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环
己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”理解为是指式-O-环烷基的饱和的、单价的、单环烃基，其
中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
术语“杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单环-、芳环体系(“5-或6-元杂芳
基”基团)，其含有一个氮原子，所述“5- 元杂芳基”含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或
硫，所述“6- 元杂芳基”任选含有一个另外的氮原子，所述“5-或6-元杂芳基”任选与第二个
5-或6-元环缩合，该环任选含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，并且该第二个环为
不饱和或部分饱和的，从而形成二环环系。具体地，“杂芳基”，其为如上定义的“5-或6-元杂
芳基”，其与另一如上定义的5-或6-元环缩合，从而形成二环环系，所述环系选自咪唑基、噁
唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和其环化衍生
物，例如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、
异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、噻吩并嘧啶基等。
术语“含有三个杂原子的5-元杂芳基”理解为表示具有5个环原子的单环芳环系
统，其含有两个氮原子和一个氧原子或其含有两个氮原子和一个硫原子或其含有三个氮原
子。特别地，“含有三个杂原子的5-元杂芳基” 选自噁二唑基、噻二唑基、三唑基。
术语“5-至6-元杂环烷基”, 理解为是指含有一个N原子或一个NH-基团和4或5个
碳原子的饱和的或部分不饱和的、单价的单环环，其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另
外的杂原子替代或被含有杂原子的基团S(=O)、S(=O)2、NH替代。所述5-至6-元杂环烷基为
例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
如在本文中通篇所使用的术语“5-至6-元”理解为表示“5-或6-元” 。
通常，并且除非另外述及，否则杂芳基包括其全部可能的异构形式，例如其位置异
构体。因此，对于一些示例性的非限制实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-
4-基。
本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-
C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的1至6个碳原
子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包含于其中的
任何的子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、
C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至
更特别是C1-C2。
类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在定义“C2-C6-烯基”和
“C2-C6-炔基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或者6个碳
原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例
如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C3-C6”，例如在定义 “C3-C6-环烷
基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环烷
基。进一步理解，所述术语“C3-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-
C5、C3-C4 、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
对于通式(Ic)的化合物，本文中所提及的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代-”理解为是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和
的、单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异
戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-
甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁
基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁
基或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子 (“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、
丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例
如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”理解为表示直链或者支链的饱和的单价烃基，其中术语
“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换（即
一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的C1-C6-卤代烷基例如是-
CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”理解为表示式-O-烷基的直链或者支链的饱和的单价烃基，其
中术语“烷基”如上定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁
氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基或者正-己氧基或者它们的异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”理解为表示如上定义的直链或者支链的饱和的单价C1-
C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素
原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-OCH2CF3。
术语“C3-C6-环烷基”理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价的、单环烃
环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环
己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”理解为是指式-O-环烷基的饱和的、单价的、单环烃基，其
中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
术语“杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单环-、芳环体系(“5-或6-元杂芳
基”基团)，其含有一个氮原子，所述“5- 元杂芳基”含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或
硫，所述“6- 元杂芳基”任选含有一个另外的氮原子，所述“5-或6-元杂芳基”任选与第二个
5-或6-元环缩合，该环任选含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，并且该第二个环为
不饱和或部分饱和的，从而形成二环环系。具体地，“杂芳基”，其为如上定义的“5-或6-元杂
芳基”，其与另一如上定义的5-或6-元环缩合，从而形成二环环系，所述环系选自咪唑基、噁
唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和其环化衍生
物，例如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、
异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、噻吩并嘧啶基等。
术语“5-至6-元杂环烷基”，理解为是指含有一个氮原子和4或5个碳原子的饱和
的、单价的单环，其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另外的杂原子替代或被含有杂原子
的基团S(=O)、S(=O)2、NRa替代，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基。所述5-至6-元杂环烷基为
例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
通常，并且除非另外述及，否则杂芳基包括其全部可能的异构形式，例如其位置异
构体。因此，对于一些示例性的非限制实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-
4-基。
本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-
C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的1至6个碳原
子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包含于其中的
任何的子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、
C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至
更特别是C1-C2。
类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在定义“C2-C6-烯基”和
“C2-C6-炔基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或者6个碳
原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例
如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C3-C6”，例如在定义 “C3-C6-环烷
基”的上下文中，理解为表示具有有限数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环烷
基。进一步理解，所述术语“C3-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-
C5、C3-C4 、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
对于通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物而言，本文中提及的术语具有以下含义：
术语“取代的”表示一个或者多个在指定原子上的氢被来自指出的组的选项替换，条件
是在存在的情况下不超过该指定的原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。只
有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
术语“任选取代的”表示被特定的基团（groups、radicals或moieties）任选取代。
环体系取代基是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如代替在该环体系
上可利用的氢。
如本文使用的术语“一或多”，例如在本发明的通式化合物的取代基定义中，理解
为表示“一、二、三、四或者五，特别是一、二、三或者四，更特别是一、二或者三，甚至更特别
是一或者二”。
本发明也包括本发明化合物的所有的合适的同位素变体。本发明化合物的同位素
变体定义为一个这样的变体，在其中至少一个原子被具有相同原子序数，但是原子质量不
同于通常或者主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以掺入本发明化合物中的同位
素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H（氘）、3H （氚）、11C
、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合
物的某些同位素变体，例如其中掺入一个或者多个放射性同位素，例如3H或者14C的那些，在
药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，
即14C同位素是特别优选的。此外，用例如氘的同位素取代可以提供源于更好的代谢稳定性
的一定的治疗优点，例如增加的体内半衰期或者减小的剂量需求，并且因此在某些情况下
是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的常规程序，例如通过示例性的方法或者
通过描述于之后的实施例中的制备，使用合适的试剂的适当的同位素变体，制备本发明化
合物的同位素变体。
本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，也意于表
示单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”表示这样的化合物，其足以稳固以能够承受从
反应混合物中分离为有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。
根据所希望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选包含一个或者多个
不对称中心。不对称的碳原子以(R)或者(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况中导致
外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况中导致非对映混合物。在某些情况下，也可以
由于在给定键（例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键）周围的受限旋转存在
不对称。
本发明化合物任选含有结构上不对称的硫原子，例如不对称的亚砜：
,例如,
其中*表示分子的其余部分可以键合到其上的原子。
环上的取代基也可以以顺式或者反式的形式存在。意图将所有的这样的构型（包
括对映异构体和非对映异构体）包含于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更大的所希望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离、
纯化或者部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或者非对映混合物也包含于
本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。
根据常规工艺，可以通过拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或者碱
来形成非对映异构的盐或者形成共价的非对映异构体，获得光学异构体。适当的酸的实例
是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的
差异，可以通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或者分级结晶，将非对映异构体的混合
物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分开的非对映异构的盐中，释放该光学活性的
碱或者酸。分离光学异构体的不同工艺涉及使用手性色谱法（例如手性HPLC柱）（进行或者
不进行常规的衍生化），其被最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱
由Daicel制造，尤其例如是均常规可选的Chiracel OD和Chiracel OJ。酶促分离（进行或者
不进行衍生化）也是有用的。同样可以使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得本发明
的光学活性的化合物。
为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem
45，11-30，1976）。
本发明包含以单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何混合物的形式的本
发明化合物的所有可能的立体异构体，例如以任何比例的R-或者S-异构体或者E-或者Z-异
构体。通过任何合适的现有技术方法，诸如例如色谱法，特别是手性色谱法实现分离本发明
化合物的单独的立体异构体，例如单独的对映异构体或者单独的非对映异构体。
此外，本发明化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳
基的任何本发明化合物例如可以以1H互变异构体或者2H互变异构体或者甚至任何量的两
种互变异构体的混合物的形式存在，即：。
本发明包含本发明化合物的所有可能的互变异构体，其作为单独的互变异构体或
者作为所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
此外，本发明化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物的至少
一个氮是氧化的。本发明包含所有这样的可能的N-氧化物。
本发明也涉及本文公开的化合物的有用的形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、
前药、盐，特别是药学上可接受的盐和共沉淀物。
本发明化合物可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，其中本发明化合物含有极
性溶剂，特别例如是水、甲醇或者乙醇，作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是
水的量可以以化学计量或者非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，例
如水合物、半-、（半-）、单-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或者水合物分别是可行
的。本发明包含所有这样的水合物或者溶剂合物。
此外，本发明化合物可以以游离的形式，例如以游离的碱或者游离的酸或者两性
离子的形式存在或者可以以盐的形式存在。所述的盐可以是有机或者无机加成盐的任何
盐，特别是通常用于药学的任何的药学上可接受的有机或者无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”涉及本发明化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成
盐。例如参见S. M. Berge等人.“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci. 1977，66，1-
19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如可以是在链中或者在环中携带氮
原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，例如与无机酸的酸加成盐，该无
机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或者硝酸，例如
或者与有机酸的酸加成盐，该有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、
丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑
酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconic acid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶
酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、
十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬
酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-
葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸
（hemisulfuric acid）或者硫氰酸。
此外，足够酸性的本发明化合物的其它的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，
例如钠盐或者钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐，铵盐或者与提供生理上可接受的阳离
子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基
胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、
sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。另外，碱性含氮基团可以被试剂季化，所述试剂例如
是低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯
例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯；和二戊基硫酸酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆
蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认可，可以通过经由多种已知方法的任何一种使该化合
物与适当的无机或者有机酸反应来制备要求保护的化合物的酸加成盐。可替代地，通过经
由多种已知的方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备酸性的本发明化合物的碱金属
盐和碱土金属盐。
本发明包含本发明化合物的所有可能的盐，作为单独的盐或者所述盐的任何比例
的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成而言，当将
化合物提及为与相应的碱或酸的盐形式时，通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐
形式的精确的化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则化学名称或结构式的后缀诸如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠
盐"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na+"例如被理解为不是对化学计量的详细说明，而仅仅是
作为盐形式。
这类似地适用于以下情况：其中通过所述的制备和/或纯化方法已经获得了作为
具有(如果确定的话)未知的化学计量组成的溶剂合物，诸如水合物的合成中间体或实施例
化合物或其盐。
如本文使用的术语“在体内可水解的酯”理解为表示包含羧基或者羟基的本发明
化合物的在体内可水解的酯，例如在人体或者动物体中水解以产生母体酸或者醇的药学上
可接受的酯。对于羧基而言合适的药学上可接受的酯例如包含烷基酯、环烷基酯和任选地
取代的苯基烷基酯，特别是苄酯、C1-C6 烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C1-C6烷酰基氧基甲酯
例如新戊酰基氧基甲酯、酞基酯（phthalidyl esters），C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷
基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧
杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可
以在本发明化合物的任何羧基处形成。
含有羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰
基氧基烷基醚和源于酯分解而得到母体羟基的体内水解的相关化合物。[α]-酰基氧基烷基
醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。羟基的在体内可水解的酯
形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧
基羰基（得到烷基碳酸酯）、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基
（得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这样的酯。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的晶形或多晶型物，其或者作为单独
的多晶型物或者作为多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
根据第一方面的第一变体的第二实施方案，本发明覆盖上述通式(Ia)的化合物，
其中
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧
基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、
R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N
(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、
R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷
氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、
苯基、杂芳基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，
或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-
1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不
同地取代一次或两次：
卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-
或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，
和，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基或卤素原子，
R6代表：
氢原子、C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，
R7和R8彼此独立地选自下组：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-
C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-
C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-
C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、
R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷
基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷基团、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至
7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，
其中所述苯基的两个取代基，如果它们彼此间处于邻位的话，可以以如下方式彼此连
接，使得它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,
4-二基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
或，
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素原子或氰基，
或，
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
R9代表：
氢原子或C1-C6-烷基，
R10代表：
氢原子、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基，
R11和R12彼此独立地选自：
氢原子、C1-C6-烷基 或C1-C6-卤代烷基，
或
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-
烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=
O)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
R13代表：
C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，
R14代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基或C3-C6-环烷基，
R15代表选自如下的基团：
氢原子、氰基或-C(=O)R16，
R16代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，
R17代表C1-C6-烷基，
其被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：
羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，
R18和R19彼此独立地选自：
氢原子或C1-C3-烷基，
或
R18和R19与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第二变体的第二实施方案，本发明覆盖上述通式(Ib)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
-C(=O)N(R4)R5，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，
R4代表选自如下的基团：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基，
R5代表：
氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第三变体的第二实施方案，本发明覆盖上述通式(Ic)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素原子或氰基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第一变体的第三实施方案，本发明覆盖上述通式(Ia)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(具
有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-基
团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第二变体的第三实施方案，本发明覆盖上述通式(Ib)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
-C(=O)N(R4)R5，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子，
R4代表选自如下的基团：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基，
R5代表：
氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第三变体的第三实施方案，本发明覆盖上述通式(Ic)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素原子或氰基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基或卤素原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第一变体的第四实施方案，本发明覆盖上述通式(Ia)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-卤代烷基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷
基)-O-基团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基取代：
C2-C3-卤代烷基-基团，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第二变体的第四实施方案，本发明覆盖上述通式(Ib)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
-C(=O)N(R4)R5，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：
卤素原子，
R4代表选自如下的基团：
5-至6-元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个选自N的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基取代：
C2-C3-卤代烷基，
R5代表：
氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第三变体的第四实施方案，本发明覆盖上述通式(Ic)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子
的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-卤代烷基、卤素原子或氰基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或卤素原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第一变体的第五实施方案，本发明覆盖上述通式(Ia)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：吡嗪
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
三氟甲基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(吡咯烷基)-(甲氧基)-或(哌啶基)-O-基团，
所述基团任选被选自如下的取代基取代：
-CH2CHF2、-CH2CF3或-CH2CH2CF3，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第二变体的第五实施方案，本发明覆盖上述通式(Ib)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
-C(=O)N(R4)R5，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被氟原子取代两次，
R4代表选自如下的基团：
哌啶基，
所述基团被选自如下的取代基取代：
-CH2CHF2或-CH2CH2CF3，
R5代表：
氢原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
根据第一方面的第三变体的第五实施方案，本发明覆盖上述通式(Ic)的化合物，
其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子
的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
三氟甲基、氟原子或氰基，
R1代表甲基，
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或氟原子，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、R6(R7)N-(C1-C6-烷基)-、R6(R7)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R8S-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R8S
(=NR9)(=O)-(C1-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-NR4R5、-C(=O)N(R4)R5、苯基、含有两
个杂原子的5-元杂芳基、含有三个杂原子的5-元杂芳基，
或被氮杂环丁烷基团取代，
所述基团经由所述氮杂环丁烷基团的碳原子连接至所述杂芳基，
或被5-至6-元杂环烷基取代，
所述基团经由所述5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至所述杂芳基，
或被(5-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团取代，
其中5-至6-元杂环烷基经由5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至C1-C3-烷基，
所述苯基和所述含有两个杂原子的5-元杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地
取代一次或两次：
-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7基团，
所述含有三个杂原子的5-元杂芳基任选被选自如下的取代基取代：
卤素原子或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基或-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7-基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
和，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代
一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
和
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部
分，该环任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、COOR3、CONR4R5或NR4R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X1和X2或X2和X3或X4 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个
选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X1和X2或X2和X3 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自
O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、R6(R7)N-(C1-C6-烷基)-、R6(R7)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R8S-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R8S
(=NR9)(=O)-(C1-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-NR4R5、-C(=O)N(R4)R5、苯基、含有两
个杂原子的5-元杂芳基、含有三个杂原子的5-元杂芳基，
或被氮杂环丁烷基团取代，
所述基团经由所述氮杂环丁烷基团的碳原子连接至所述杂芳基，
或被5-至6-元杂环烷基取代，
所述基团经由所述5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至所述杂芳基，
或被(5-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团取代，
其中5-至6-元杂环烷基经由5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至C1-C3-烷基，
所述苯基和所述含有两个杂原子的5-元杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地
取代一次或两次：
-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7基团，
所述含有三个杂原子的5-元杂芳基任选被选自如下的取代基取代：
卤素原子或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基-或-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7-基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
和，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代
一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X1、X2和X3之一代表作为环原子的N、O或S并且其它的X1、X2和X3代表作为环原子的
碳，和
其中X1和X2或X2和X3 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有一个选自
O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、COOR3、CONR4R5或NR4R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选
含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、R6(R7)N-(C1-C6-烷基)-、R6(R7)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R8S-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R8S
(=NR9)(=O)-(C1-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-NR4R5、-C(=O)N(R4)R5、苯基、含有两
个杂原子的5-元杂芳基、含有三个杂原子的5-元杂芳基，
或被氮杂环丁烷基团取代，
所述基团经由所述氮杂环丁烷基团的碳原子连接至所述杂芳基，
或被5-至6-元杂环烷基取代，
所述基团经由所述5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至所述杂芳基，
或被(5-至6-元杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团取代，
其中5-至6-元杂环烷基经由5-至6-元杂环烷基的碳原子连接至C1-C3-烷基，
所述苯基和所述含有两个杂原子的5-元杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地
取代一次或两次：
-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7基团，
所述含有三个杂原子的5-元杂芳基任选被选自如下的取代基取代：
卤素原子或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基-或-C(=O)OR3-基团或-C(=O)N(R6)R7-基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
和，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代
一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤
素原子、氰基、苯基、5-元杂芳基、COOR3、CONR4R5或NR4R5，
所述苯基和5-元杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
-C(=O)N(R4)R5。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X4、X5、X6和X7之一代表N原子，并且其它的X4、
X5、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中X4和X5或X5和X6或X6和X7 任选形成另外的5-元或6-元环的一部分，该环任选含有
一个选自O、N和S的另外的杂原子，并且该环为不饱和的或部分饱和的，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基，其为单环或二环，任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或
两次：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
C1-卤代烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
-C(=O)N(R4)R5。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子
的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-卤代烷基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基取代：
三氟甲基。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
A代表选自如下的杂芳基：
其中X4、X5、X6和X7代表作为环原子的碳或X5代表N原子，并且X4、X6和X7代表作为环原子
的碳，和
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
所述杂芳基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
三氟甲基、氟原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R1代表C1-C3-烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R1代表C1-C3-烷基-基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R1代表C1-C3-烷基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R1代表甲基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R1代表甲基。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R1代表甲基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧
基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、
R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N
(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、
R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷
氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、
苯基、杂芳基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，
或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-
1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不
同地取代一次或两次：
卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-
或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，
和，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基或卤素原子。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧
基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、
R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N
(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、
R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷
氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、
苯基、杂芳基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，
或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-
1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不
同地取代一次或两次：
卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-
或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，
和，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基或卤素原子。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧
基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、
R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-
(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N
(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、
R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷
氧基)-、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-、
苯基、杂芳基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-或C1-C3-卤代烷氧基-，
或者被两个取代基取代，所述取代基彼此间处于邻位并且形成甲烷二基二氧基、乙烷-
1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，并且任选被选自如下的取代基相同地或不
同地取代一次或两次：
卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-
或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，
和，
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地另外地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基或卤素原子。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(具
有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-基
团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基或卤素原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(具
有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-基
团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基或卤素原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团相同地或不同地取代一次或两次：
具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(具
有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-O-基
团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
卤素原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基或卤素原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(具有5-至7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-或(具有5-至7-个成员的杂环烷
基)-O-基团，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基取代：
C2-C3-卤代烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：
卤素原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或卤素原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(吡咯烷基)-(甲氧基)-或(哌啶基)-O-基团，
所述基团任选被选自如下的取代基取代：
-CH2CHF2、-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被氟原子取代两次。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或卤素原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(吡咯烷基)-(甲氧基)-，
所述基团任选被选自如下的取代基取代：
-CH2CHF2、-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的基团取代：
(哌啶基)-O-基团。
所述基团被选自如下的取代基取代：
-CH2CH2CF3。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基或吡啶基，
所述苯基和吡啶基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或氟原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或氟原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
甲氧基或氟原子。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
苯基，
所述苯基被氟原子取代两次。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R2代表选自如下的基团：
吡啶基，
所述吡啶基被甲氧基取代。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R3代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4代表选自如下的基团：
C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-
烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷
基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(=O)-(C2-C6-烷基)-或氮杂环丁烷基团或5-至6-
元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子或氰基，
或任选被两个卤素原子取代。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、
氨基、羟基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4代表选自如下的基团：
C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-
烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷
基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(=O)-(C2-C6-烷基)-或氮杂环丁烷基团或5-至6-
元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R4代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。
在上述的第一方面的第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子或氰基，
或任选被两个卤素原子取代。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4和R5与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、
氨基、羟基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4代表选自如下的基团：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4代表选自如下的基团：
5-至6-元杂环烷基，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个选自N的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基被选自如下的取代基取代：
C2-C3-卤代烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R4代表选自如下的基团：
哌啶基，
所述基团被选自如下的取代基取代：
-CH2CHF2或-CH2CH2CF3。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R5代表：
氢原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R6代表：
氢原子、C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-
烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(C=O)-(C2-C6-烷基)-
或氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基的基团，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其
中：
R7代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR3。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-、R3OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R8S-(C2-C6-
烷基)-、R8S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R8S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R8S(=NR9)(C=O)-(C2-C6-烷基)-
或氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基的基团，
所述5-或6-元杂环烷基含有一个杂原子，其选自N、O和S或含有杂原子的基团S(=O)或S
(=O)2，或含有两个杂原子，其中一个是N并且另一个选自N、O或S或含有杂原子的基团S(=O)
或S(=O)2，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R7代表：
氢原子或选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、
HO-(C2-C6-烷基)-或(C1-C3-烷基)-O-(C2-C6-烷基)-的基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR13，
或任选被两个卤素原子取代。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R6和R7与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子，
所述5-至6-元杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次或两次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环
烷基氧基、氨基、羟基、卤素原子、氰基或-C(=O)OR3。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8彼此独立地选自下组：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-
C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-
C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-
C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、
R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷
基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷基团、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至
7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，
其中所述苯基的两个取代基，如果它们彼此间处于邻位的话，可以以如下方式彼此连
接，使得它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,
4-二基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8彼此独立地选自下组：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-
C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-
C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-
C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、
R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷
基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷基团、具有5-至7-个成员的杂环烷基、(具有5-至
7-个成员的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，
其中所述苯基的两个取代基，如果它们彼此间处于邻位的话，可以以如下方式彼此连
接，使得它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,
4-二基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素原子或氰基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R7和R8与它们所连接的氮一起代表：
具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一
次、两次或三次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC
(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R8代表：
C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R9代表：
氢原子或C1-C6-烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R9代表：
氢原子或选自氰基或-C(=O)R10的基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R10代表：
氢原子、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R10代表：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R11和R12彼此独立地选自：
氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1-3
次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-
烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=
O)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R11代表：
氢原子或C1-C6-烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R12代表：
氢原子或C1-C6-烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R11和R12彼此独立地选自：
氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或具有5-至7-个成员的杂环烷基，
所述氮杂环丁烷基团任选被选自如下的取代基取代：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-
(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳
基-C(=O)-、-C(=O)OR6或任选被两个卤素原子取代，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基，
所述具有5-至7-个成员的杂环烷基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代1--
3次：
C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-
C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-
烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=
O)-或-C(=O)OR6，
所述杂芳基为含有1-3个杂原子的杂芳基，
其中苯基和杂芳基任选被选自如下的取代基相同地或不同地取代一次、两次或三次：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤
代烷氧基、卤素或氰基。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R11代表：
氢原子或C1-C6-烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R12代表：
氢原子或C1-C6-烷基-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R11和R12与它们所连接的氮一起代表：
氮杂环丁烷基团或5-至6-元杂环烷基，
所述5-至6-元杂环烷基任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R13代表：
C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团。
在上述的第一方面的第二变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合
物，其中：
R13代表C1-C6-烷基-基团。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R14代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基或C3-C6-环烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R15代表选自如下的基团：
氢原子、氰基或-C(=O)R16。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R16代表选自如下的基团：
C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R17代表C1-C6-烷基，
其被选自如下的取代基相同地或不同地取代两次：
羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢原子或C1-C3-烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R18和R19与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R18和R19彼此独立地选自：
氢原子或C1-C3-烷基。
在上述的第一方面的第一变体的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合
物，其中：
R18和R19与它们所连接的氮一起代表：
5-至6-元杂环烷基，其任选含有一个选自O、N和S的另外的杂原子。
在上述的第一方面的第一、第二或第三变体的另一个实施方案中，本发明涉及呈
如下形式的根据上述实施方案中的任一个的式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构
体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或它们的混合物。
应理解本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任
何子组合。
还更具体地，本发明覆盖下述的本文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明覆盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括本文中实验
部分中所述的步骤。
根据另一方面，本发明覆盖可用于特别是在本文中所述的方法中制备通式(Ia)的
本发明化合物的中间体化合物。具体地，本发明覆盖通式(IIa)的化合物：
其中R1和R2如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明覆盖可用于特别是在本文中所述的方法中制备通式(Ib)的
本发明化合物的中间体化合物。具体地，本发明覆盖通式(IIb)的化合物：
其中R1和R2如上述通式(Ib)的化合物所定义。
根据另一方面，本发明覆盖可用于特别是在本文中所述的方法中制备通式(Ic)的
本发明化合物的中间体化合物。具体地，本发明覆盖通式(IIc)的化合物：
其中R1和R2如上述通式(Ic)的化合物所定义。
根据又另一方面，本发明覆盖通式(IIa)的中间体化合物用于制备上面定义的通
式(Ia)的化合物的用途：
其中R1和R2如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据又另一方面，本发明覆盖通式(IIb)的中间体化合物用于制备上面定义的通
式(Ib)的化合物的用途：
其中R1和R2如上述通式(Ib)的化合物所定义。
根据又另一方面，本发明覆盖通式(IIc)的中间体化合物用于制备上面定义的通
式(Ic)的化合物的用途：
其中R1和R2如上述通式(Ic)的化合物所定义。
实验部分
下表列出在本段中和中间体实施例和实施例部分中使用的缩写（只要它们没有在文本
中解释）。NMR峰形式随着它们在谱图中出现而被述及，尚未考虑可能更高级别的效应。使用
ACD labs 的ICS命名工具生成化学名称。在一些情况下，使用可商购试剂的通常接受的名
称代替ICS命名工具生成的名称。
缩写
含义
Br
宽峰
CI
化学电离
D
双峰
Dd
双峰的双峰
DAD
二极管阵列检测器
DIPEA
N,N-二异丙基乙基胺
DMF
N,N-二甲基甲酰胺
DMSO
二甲亚砜
Eq
当量
ESI
电喷雾(ES)电离
H
小时
HATU
2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[CAS RN：14
8893-10-1]
HPLC
高效液相色谱
LC-MS
液相色谱-质谱
M
多重峰
Min
分钟
MPLC
中效液相色谱
MS
质谱
NMR
核磁共振光谱法：化学位移(δ)以ppm给出。通过设定DMSO信号至2.50 ppm校准
化学位移，除非另外指明。
Q
四重峰
Rt
室温
Rt
以分钟计的保留时间(用HPLC或UPLC测量的)
S
单峰
s br
宽的单峰 (NMR)
T
三重峰
THF
四氢呋喃
UPLC
超高效液相色谱
Xantphos
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(CAS-RN：22131-51-7)
其它缩写具有它们本身被技术人员习惯的含义。
通过并非意在以任何方式限制本发明的以下实施例示例本申请中所述的本发明
的各个方面。
化合物合成(综述)：
可以如以下部分中所述制备本发明化合物。以下所述的方案1和程序示例本发明的通
式(I)的化合物的一般合成路径而并非意在限制。本领域技术人员很清楚，方案1中示例的
转变次序可以各种方式变化。因此，方案1中示例的转变次序并非意在限制。另外，取代基A
和R2中的任意一个的互变可以在示例性转变之前和/或之后完成。这些改变可以为例如引
入保护基、保护基切割、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员
已知的其它反应。这些转变包括引入允许取代基的进一步互变的官能团的那些。合适的保
护基和它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的（参见例如T.W. Greene and P.G.M.
Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999）。在随后的段落
中描述具体实施例。此外，可以进行两个或更多个连续步骤，而不在所述步骤之间进行后处
理，例如如本领域技术人员熟知的“一锅”反应。
方案1：
其中A、R1和R2如上文定义，并且X代表卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸
酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，或硼酸。
在第一步中，式(1a)、(1b)或(1c)的羧酸，其是商购可得的[CAS-RN：84661-50-7、
1369375-93-8、1505734-11-1、1369362-98-0]或其可以类似于文献中描述的程序制备[对
于合成，请参见：1. Taylor, Edward C.和Garcia, Edward E., Journal of Organic
Chemistry, 29(8), 2116-20；1964；2. Davoodnia, A. et al, Indian Journal of
Heterocyclic Chemistry, 17(4), 371-372；2008]，可以与亚硫酰氯在升高的温度例如80
℃下反应以在除去挥发性组分之后分别提供式(2a)、(2b)或(2c)的相应的羧酰氯。
在第二步中，式(2a)、(2b)或(2c)的化合物分别与式(3a)、(3b)或(3c)的胺（所述
胺是商购可得的或为已知的[CAS-RN: 578-54-1、CAS-RN: 6628-77-9、CAS-RN: 3863-11-
4]或其可以在叔胺例如三乙胺存在下通过本领域中技术人员熟知的方法制备）反应以分别
提供通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物。
在第三步中，通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物分别与通式(IIIa)、(IIIb)或
(IIIc)的化合物反应，后者为商购可得的或为已知的或可以在钯催化的偶联反应中使用例
如乙酸钯(II)在合适的配位体存在下使用例如Xantphos在碳酸铯存在下在溶剂例如二氧
杂环己烷或DMF或其混合物中在升高的温度下（优选使用微波炉）通过本领域技术人员熟知
的方法制备，其分别导致获得通式通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。或者，本发明化合物可
以通过文献中示例的其它钯-或铜-催化的N-芳基化条件或策略获得[对于用于合成生物活
性化合物的N-芳基成键的综述文章，请参见C. Fischer, B. Koenig, Beilstein J. Org.
Chem. (2011), 7, 59–74]。
通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物充当引入各种杂芳基A的核心中间体，其分别
导致获得通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。取决于A和R2的性质，可能需要引入在官能团（其
可能干扰期望的反应）上携带合适的保护基的A。也可能需要使用在R2处的官能团（其可能
干扰期望的反应）上的保护基。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备上面定义的通式(Ia)的化合物的方法，所
述方法包括使通式(IIa)的中间体化合物与通式(IIIa)的化合物反应的步骤：
其中R1和R2如上述通式(Ia)的化合物所定义，
其中A如上述通式(Ia)的化合物所定义，并且X代表卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或
全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，或硼酸，
从而提供通式(Ia) 的化合物：
其中A、R1和R2如上述通式(Ia)的化合物所定义。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备上面定义的通式(Ib)的化合物的方法，所
述方法包括使通式(IIb)的中间体化合物与通式(IIIb)的化合物反应的步骤：
其中R1和R2如上述通式(Ib)的化合物所定义，
其中A如上述通式(Ib)的化合物所定义，并且X代表卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或
全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，或硼酸，
从而提供通式(Ib)的化合物：
其中A、R1和R2如上述通式(Ib)的化合物所定义。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备上面定义的通式(Ic)的化合物的方法，所
述方法包括使通式(IIc)的中间体化合物与通式(IIIc)的化合物反应的步骤：
其中R1和R2如上述通式(Ic)的化合物所定义，
其中A如上述通式(Ic)的化合物所定义，并且X代表卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或
全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，或硼酸，
从而提供通式(Ic)的化合物：
其中A、R1和R2如上述通式(Ic)的化合物所定义。
概述部分
合成没有在实验部分中描述的所有试剂或者是商购可得的，或者为已知的化合物或者
可以通过本领域技术人员已知的方法从已知化合物形成。
根据本发明的方法生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本
领域技术人员熟知的，并且可以存在若干种纯化相同化合物的途径。在一些情况下，可能不
需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，杂质可以使用适合的
溶剂搅拌出来。在一些情况下，化合物可以通过色谱法纯化，特别是快速柱色谱法，使用例
如预包装的硅胶柱如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH® 联合Biotage自动纯化器系统(SP4
®或Isolera Four®)和洗脱液诸如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度。在一些情况下，化合
物可以通过制备型HPLC纯化，其使用例如配备有二极管阵列检测器的Waters自动纯化器
和/或在线电喷雾电离质谱仪联合适合的预包装的反相柱和洗脱液诸如水和乙腈的梯度
（其可以含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨水）。
在一些情况下，上面所述的纯化方法可以提供呈盐的形式的具有足够的碱性或酸
性官能性的本发明的那些化合物，诸如，在足够碱性的本发明的化合物的情况下，例如三氟
乙酸盐或甲酸盐，或者，在足够酸性的本发明的化合物的情况下，例如铵盐。这种类型的盐
可以或者通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者作
为盐被用于随后的生物学测定中。应理解，如分离出来的和如本文所述的本发明的化合物
的具体形式(例如盐、游离碱等)并不必然是其中所述化合物可以被应用于生物学测定以量
化具体的生物活性的唯一形式。
UPLC-MS标准程序
使用UPLC-MS方法1进行分析型UPLC-MS，除非另外指明。从正模式电喷雾电离报道质量
(m/z)，除非指出负模式(ES-)。
方法1：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; 洗脱液A: 水 + 0.1% 甲酸, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B,
1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 mL/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µL; DAD扫描: 210-400
nm; ELSD。
方法2：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7
50x2.1mm; 洗脱液A: 水 + 0.2% 氨, 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-
2.0 min 99% B; 流速0.8 mL/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µL; DAD扫描: 210-400 nm;
ELSD。
方法3：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: 水 + 0.05% 甲酸 (98%), 洗脱液B: 乙腈 + 0.05% 甲酸 (98%); 梯度: 0-1.6
min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD
扫描: 210-400 nm; ELSD。
方法4：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: 水 + 0.1体积% 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99% B,
1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD扫描: 210-400
nm; ELSD。
方法5：
仪器: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;
洗脱液A: Wasser + 0.1体积% 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 0-1.6 min 1-99%
B, 1.6-2.0 min 99% B; 流速0.8 ml/min; 温度: 60℃; 注射量: 2 µl; DAD扫描: 210-
400 nm; ELSD。
制备型HPLC标准程序
方法A：
仪器: Waters Autopurificationsystem SQD; 柱: Waters XBrigde C18 5µ
100x30mm; 洗脱液A: 水 + 0.1体积% 甲酸 (99%), 洗脱液B: 乙腈; 梯度: 1-100% B
(梯度按照分离的样品的需要个别调节)。
方法B：
仪器：Waters Autopurificationsystem SQD；柱：Waters XBrigde C18 5µ 100x30mm；
洗脱液A：水 + 0.2体积% 氨 (32%), 洗脱液B：乙腈；梯度：1-100% B (梯度按照分离的样
品的需要个别调节)。
NMR峰形式随着它们在谱图中出现而被述及，尚未考虑可能更高级别的效应。
所获得的通式(I)的异噁唑可以是手性的并且可以通过手性HPLC分离成它们的非
对映异构体和/或对映异构体。
中间体
A. 用于制备通式(Ia)的化合物的中间体：
中间体1a
5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐
将4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[CAS RN：346665-40-5] (4.46 g,
13.8 mmol, 1.0当量)溶解于30 mL二氧杂环己烷中并加入氯化氢(4M在二氧杂环己烷中的
溶液， 10.4 mL, 41.4 mmol, 3.0当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将沉淀滤出并在
高真空下干燥，提供3.33 g (理论收率的91%)的标题化合物，为白色固体。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.55 min；MS (EIpos)：m/z = 224 [M-Cl]+。
中间体2a
5-硝基-2-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶
将5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶盐酸盐 [中间体1a] (3.3 g, 12.71 mmol, 1.0当
量)和碳酸钾(4.39 g, 31.8 mmol, 2.5当量)悬浮于54 mL 乙腈中。然后，加入1,1,1-三
氟-3-碘丙烷 [CAS RN：460-37-7] (3.13 g, 14.0 mmol, 1.1当量)并将反应混合物加热
至70°C保持17 h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤并
将各相通过使用Whatman过滤器进行分离。在真空中除去挥发性组分并将粗制的物质经由
制备型MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：二氯甲烷-> 二氯甲烷/乙醇 95/5)进行纯
化，得到2.93 mg (理论收率的69%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.69 min；MS (EIpos)：m/z = 320 [M+H]+。
中间体3a
6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-胺
将5-硝基-2-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶[中间体2a] (2.93 g,
9.18 mmol)溶解于乙酸乙酯中并加入碳载钯(970 mg, 10% w/w)。将反应混合物在氢气氛
下搅拌过夜(1 atm, 气囊)。通过经由Celite过滤除去催化剂并在真空中除去挥发性组分，
得到2.30 g (理论收率的86%)的标题化合物，将其未经进一步纯化地使用。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.64 min；MS (EIpos)：m/z = 290 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.54 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.19
(m, 2H), 2.44 (m, 2H, 被溶剂信号部分隐藏的), 2.70 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 3H),
6.48 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 2H未被指定。
中间体4a
5-氨基-3-甲基-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噁
唑-4-甲酰胺
将6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-胺 [中间体3a] (1.59 g, 5.48
mmol, 1.0当量)和三乙胺(2.29 mL, 16.4 mmol, 3.0当量)在16 mL THF 中的溶液逐滴加
入至5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-羰基氯[CAS RN：219938-18-8] (880 mg, 5.48 mmol,
1.0当量)在16 mL THF中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在通过在使用旋转蒸
发器除去挥发性组分之后，将粗制的物质经由制备型MPLC(Biotage Isolera；25 g SNAP
柱：己烷/乙酸乙酯 2/1 -> 乙酸乙酯)进行纯化，得到230 mg (理论收率的10%)的标题化
合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.66 min；MS (EIneg)：m/z = 412 [M-H]-。
中间体5a
(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0°C将氢化钠（60%在矿物油中的分散体）(CAS-RN：7646-69-7)(328 mg, 8.2 mmol,
1.3当量)悬浮于6 mL THF中并加入反应物——溶解于6 mL THF中的(3R)-3-(羟基甲基)吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS-RN：138108-72-2] (1269 mg, 6.3 mmol. 1.0当量)和溶解于6
mL THF中的2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN：4548-45-2] (1000 mg, 6.3 mmol, 1当量)。将反应
混合物温热至室温并在室温搅拌3小时。在真空中除去所有挥发性组分并将残余物在乙酸
乙酯和水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤并通过使用Whatman过滤器进行干燥。在真
空中除去有机相的挥发性组分，得到2.1 g (定量的理论收率)的标题化合物，将其未经进
一步纯化地使用。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 1.34 min；MS (EIpos)：m/z = 324 [M+H]+。
[α]D20 (c=10 mg/mL, CHCl3) +17.0° +/- 0.2°。
中间体6a
(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体5a] (2.0
g, 6.3 mmol)溶解于129 mL甲醇中并加入碳载钯(201 mg, 10% w/w)。将反应混合物在氢
气氛下搅拌3 h (1 atm, 气囊)。3 h后，除去氢气囊并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过
经由Celite过滤除去催化剂并在真空中除去挥发性组分并将粗制的物质经由制备型MPLC
(Biotage Isolera；55 g NH柱：己烷 -> 己烷/乙酸乙酯 3/2 -> 乙酸乙酯 )进行纯化，得
到1800 mg (理论收率的98 %)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 1.04 min；MS (EIpos)：m/z = 294 [M+H]+。
中间体7a
(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}
吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸[CAS-RN：84661-50-7] (0.9 g, 6.3 mmol, 1.0
当量)和亚硫酰氯(5 mL, 69 mmol, 11当量)的混合物在80 °C搅拌1.5 h。冷却后，在真空
中除去挥发性组分。将粗制的酰氯用甲苯稀释并在旋转蒸发器上浓缩。将这一过程再重复
两次。将以这种方式获得的酰氯(1.0当量)溶解于THF (16 mL)中并加入三乙胺(2.4 mL,
17.2 mmol, 3.0当量)。然后，逐滴加入(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-
1-甲酸叔丁酯[中间体6a] (1.7 g, 5.7 mmol, 1.0当量)在16 ml THF中的溶液。将反应混
合物在室温搅拌过夜并除去挥发性组分。该粗制的物质的纯化经由制备型MPLC(Biotage
Isolera；55 g NH-柱：二氯甲烷 -> 二氯甲烷/乙醇 94：6)实现，得到1.8 g (理论收率的
75%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 1.11 min；MS (EIpos)：m/z = 418 [M+H]+。
中间体8a
(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-基)羰基]
氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲
基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体7a] (788 mg, 1.9 mmol, 1.0当量)、2-氯-5-(三氟甲
基)吡嗪[CAS-RN：799557-87-2] (345 mg, 1.9 mmol, 1.0当量)和碳酸铯(1415 mg, 4.3
mmol, 2.3当量)在19 mL 二氧杂环己烷/DMF (5/1)中的混合物放置在用氩气冲洗的微波
小瓶中。然后，加入乙酸钯(II)(42 mg, 0.19 mmol, 0.1当量)和Xantphos (109 mg, 0.19
mmol, 0.1当量)。之后，将小瓶密封并将反应混合物在110 °C的环境温度搅拌过夜。在加入
0.33当量的2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN：799557-87-2]之后，将反应混合物在110°C搅
拌额外的24 h。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释并过滤。在真空中除
去所有挥发性组分。该粗制的物质的纯化经由制备型MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP
柱：二氯甲烷 -> 二氯甲烷/乙醇 90：10)完成，得到800 mg (理论收率的75 %)的标题化合
物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.95 min；MS (EIpos)：m/z = 564 [M+H]+。
中间体9a
(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0°C将氢化钠（60%在矿物油中的分散体）[CAS-RN：7646-69-7](328 mg, 8.2 mmol,
1.3当量)悬浮于6 mL THF中并加入反应物——溶解于6 mL THF中的(3S)-3-(羟基甲基)吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS-RN：199174-24-8] (1269 mg, 6.3 mmol. 1.0当量)和溶解于6
mL THF中的2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN：4548-45-2] (1000 mg, 6.3 mmol, 1当量)。将反应
混合物温热至室温并在室温搅拌过夜。在真空中除去所有挥发性组分并将残余物在乙酸乙
酯和水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤并通过使用Whatman过滤器进行干燥。在真空
中除去有机相的挥发性组分，得到2.0 g (定量的理论收率)的标题化合物，将其未经进一
步纯化地使用。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) -21.7° +/- 0.2°。
中间体10a
(3S)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体9a] (2.1
g, 6.5 mmol)溶解于135 mL甲醇中并加入碳载钯(208 mg, 10% w/w)。将反应混合物在氢
气氛下搅拌3 h (1 atm, 气囊)。3 h后，除去氢气囊并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过
经由Celite过滤除去催化剂并在真空中除去挥发性组分，得到1900 mg的粗制的产物(理论
收率的99 %)，将其不经过进一步纯化地使用。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 1.04 min；MS (EIpos)：m/z = 294 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.35 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.81
(d, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H)。
中间体11a
(3S)-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡
咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸[CAS-RN：84661-50-7] (0.88 g, 6.19 mmol,
1.0当量)和亚硫酰氯(5 mL, 69 mmol, 11当量)的混合物在80 °C搅拌1.5 h。冷却后，在真
空中除去挥发性组分。将粗制的酰氯用甲苯稀释并在旋转蒸发器上浓缩。将这一过程再重
复两次。将以这种方式获得的酰氯(1.22 g, 1.1当量)溶解于THF (16 mL)中并加入三乙胺
(2.4 mL, 16.9 mmol, 3.0当量)。然后，逐滴加入(3S)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲
基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体10a] (1.65 g, 5.6 mmol, 1.0当量)在16 ml THF中的
溶液。将反应混合物在室温搅拌72 h并除去挥发性组分。该粗制的物质的纯化经由制备型
MPLC(Biotage Isolera；55 g NH-柱：二氯甲烷 -> 二氯甲烷/乙醇 94：6)实现，得到1.37
g (理论收率的59%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 1.12 min；MS (EIpos)：m/z = 418 [M+H]+。
中间体12a
(3S)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-基)羰基]
氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲
基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体11a] (600 mg, 1.44 mmol, 1.0当量)、2-氯-5-(三氟甲
基)吡嗪[CAS-RN：799557-87-2] (262 mg, 1.44 mmol, 1.0当量)和碳酸铯(1077 mg, 3.3
mmol, 2.3当量)在14.5 mL 二氧杂环己烷/DMF (6/1)中的混合物放置在用氩气冲洗的微
波小瓶中。然后，加入乙酸钯(II) (32 mg, 0.14 mmol, 0.1当量)和Xantphos (83 mg,
0.14 mmol, 0.1当量)。之后，将小瓶密封并将反应混合物在110 °C的环境温度搅拌过夜。
冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释并过滤。在真空中除去所有挥发性组
分。该粗制的物质的纯化经由制备型MPLC(Biotage Isolera；50 g SNAP柱：正己烷/乙酸乙
酯 1：1 -> 乙酸乙酯)完成，得到500 mg (理论收率的62 %)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.91 min；MS (EIpos)：m/z = 564 [M+H]+。
B. 用于制备通式(Ib)的化合物的中间体：
中间体1b
5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸[CAS-RN：84661-50-7] (3.00 g, 21.1 mmol,
1.0当量)、3,4-二氟苯胺[CAS-RN：3863-11-4] (2.09 mL, 21.1 mmol, 1.0当量)、DIPEA
(10.5 mL, 63.3 mmol, 3.0当量)和HATU (8.03 g, 21.1 mmol, 1.0当量)在130 mL DMF
中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。相分离通过使用
Whatman过滤器来进行。在真空中除去所得有机相的挥发性组分并将粗制的物质经由制备
型MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：己烷/乙酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 1/4)进
行纯化，得到2.40 mg (理论收率的45%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.98 min；MS (EIpos)：m/z = 254 [M+H]+。
中间体2b
5-氯-N-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡嗪-2-甲酰胺
将1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-胺[CAS RN：1119499-74-9] (406 mg, 2.48 mmol, 1.1
当量)溶解于15 mL THF中并加入三乙胺(0.78 mL, 5.63 mmol, 2.5当量)。然后，逐滴加入
作为在3 mL THF中的溶液的5-氯吡嗪-2-羰基氯[CAS RN：88625-23-4] (398 mg, 2.25
mmol, 1.0当量)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分
配。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤。将各相通过使用Whatman过滤器
进行分离，在真空中除去挥发性组分并将粗制的物质经由制备型MPLC(Biotage Isolera；
25 g SNAP柱：己烷/乙酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 2/3)进行纯化，得到380 mg (理论
收率的55%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法5)：Rt = 0.53 min；MS (EIpos)：m/z = 305 [M+H]+。
C. 用于制备通式(Ic)的化合物的中间体：
中间体1c
5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸[CAS-RN：84661-50-7] (3.00 g, 21.1 mmol,
1.0当量)、3,4-二氟苯胺[CAS-RN：3863-11-4] (2.09 mL, 21.1 mmol, 1.0当量)、DIPEA
(10.5 mL, 63.3 mmol, 3.0当量)和HATU (8.03 g, 21.1 mmol, 1.0当量)在130 mL DMF
中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。相分离通过使用
Whatman过滤器来进行。在真空中除去所得有机相的挥发性组分并将粗制的物质经由制备
型MPLC(Biotage Isolera；100 g SNAP柱：己烷/乙酸乙酯 9/1 -> 己烷/乙酸乙酯 1/4)进
行纯化，得到2.40 mg (理论收率的45%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.98 min；MS (EIpos)：m/z = 254 [M+H]+。
中间体2c
5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基异噁唑-4-甲酸[CAS-RN：84661-50-7] (700 mg, 4.9 mmol, 1.0当
量)和亚硫酰氯(4.0 mL, 54.2 mmol, 11.0当量)的混合物在80 °C搅拌2.5 h。冷却后，在
真空中除去挥发性组分。将粗制的酰氯用甲苯稀释并在旋转蒸发器上浓缩。将这一过程再
重复一次。将以这种方式获得的酰氯(794 mg, 4.03 mmol, 1.0当量)溶解于THF (11.5
mL)中并加入三乙胺(1.7 mL, 12.1.54 mmol, 3.0当量)。然后，逐滴加入6-甲氧基吡啶-3-
胺 [CAS-RN：6628-77-9] (500 mg, 4.03 mmol, 1.1当量)在11.5 ml THF中的溶液。将反
应混合物在室温搅拌3 h并除去挥发性组分。粗制的物质经由制备型MPLC(Biotage
Isolera；55g NH柱：己烷/乙酸乙酯 10/90 -> 乙酸乙酯)进行纯化，得到320 (理论收率的
32 %)的标题化合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.71 min；MS (EIpos)：m/z = 350 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.35 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.81
(d, 1 H), 7.57 (s, 2H), 7.87 (dd, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.76 (s br, 1 H)。
通式(Ia)的化合物的实施例
实施例1a
3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-
基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-甲基-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噁
唑-4-甲酰胺 [中间体4a] (225 mg, 0.54 mmol, 1.0当量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪
[CAS-RN：799557-87-2] (109 mg, 0.60 mmol, 1.1当量)和碳酸铯(408mg, 1.25 mmol,
2.3当量)在5.4 mL 二氧杂环己烷/DMF (7/1)中的混合物放置在微波小瓶中并用氩气冲
洗。然后，加入乙酸钯(II) (12 mg, 0.05 mmol, 0.1当量)和Xantphos (31 mg, 0.05
mmol, 0.1当量)。将小瓶盖上帽并将反应混合物在110 °C的环境温度搅拌5h。冷却后，将反
应混合物在二氯甲烷/异丙醇(4/1)和水之间分配。将有机相穿过Whatman过滤器。在真空中
除去所得有机相的挥发性组分并将粗制的物质经由制备型MPLC(Biotage Isolera；25 g
SNAP柱：己烷 -> 二氯甲烷/乙酸乙酯)进行纯化，在从二异丙基醚中结晶和在高真空下干
燥之后得到99 mg (理论收率的32%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法1)：Rt = 0.96 min；MS (ESIneg)：m/z = 558 [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.32
(s, 3H), 2.56-2.74 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.89
(m, 1H), 8.33 (s br, 1H), 8.40 (s br, 1H), 8.48 (s, 1H), 4H未被指定。
实施例2a
3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]
氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺，与三氟乙酸的盐
将(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-基)羰
基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体8a] (800 mg, 1.4 mmol,
1.0当量)悬浮于27 mL二氯甲烷中并加入三氟乙酸 [CAS-RN：76-05-1] (2.2 mL, 28.4
mmol, 20当量)。将反应混合物在密封的小瓶中在室温搅拌2.5 h。将粗制的反应混合物溶
解于与甲苯混合的二氯甲烷和甲醇的混合物(1：1)中并在真空中除去挥发性组分。将标题
化合物的粗制的三氟乙酸盐用于进一步衍生化而不进行进一步纯化。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.78 min；MS (EIpos)：m/z = 464 [M+H]+。
实施例3a
N-(6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-
(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例2a] (200 mg, 0.43 mmol,
1.0当量)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯[CAS-RN：74427-22-8] (139 mg, 0.65 mmol, 1.5当
量)、碳酸钾(298 mg, 2.16 mmol, 5.0当量)和碘化钾(7.2 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)在5
mL 乙腈中的混合物放置在用氩气冲洗的微波小瓶中并在70°C搅拌17h。冷却后，将反应混
合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀
释。通过过滤分离得到的沉淀。最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到37 mg (理论
收率的16 % )的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.80 min；MS (EIpos)：m/z = 528 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.47 – 1.61 (m, 1 H), 1.89 – 2.05
(m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.54 – 2.65 (m, 2 H), 2.67 – 2.85 (m, 2 H), 2.86 –
3.12 (m, 3 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 5.91 – 6.34 (m,
1H), 6.76 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.29 (s br, 1 H), 8.44 (s , 1 H), 8.51 (s
br, 1 H), 10.17 (s br, 1 H), 11.25 (s br, 1 H)。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) -1.5° +/- 0.6°。
实施例4a
3-甲基-N-(6-{[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-
(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例2a] (200 mg, 0.43 mmol,
1.0当量)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯[CAS-RN：6226-25-1] (150 mg, 0.65 mmol, 1.5当
量)、碳酸钾(298 mg, 2.16 mmol, 5.0当量)和碘化钾(7.2 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)在5
mL 乙腈中的混合物放置在用氩气冲洗的微波小瓶中。之后，将小瓶密封并将反应混合物在
70 °C的环境温度搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释。在真空
中除去挥发性组分。最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到20 mg (理论收率的8
%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.85 min；MS (EIpos)：m/z = 546 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.43 - 1.59 (m, 1 H), 1.86 -2.00
(m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.64 - 2.76 (m, 2 H), 2.79 -
2.91 (m, 1 H), 3.17 - 3.28 (m, 2 H), 4.07 (dd, 1 H), 4.15 (dd, 1 H), 6.76 (d,
1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.36 (s br, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H) 10.94 (s
br, 1 H) 1NH未检测到。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) +2.5° +/- 0.8°。
实施例5a
3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯
烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例2a] (200 mg, 0.43 mmol,
1.0当量)、4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟丙酯[CAS-RN：2342-67-8] (174 mg, 0.65 mmol, 1.5
当量)、碳酸钾(298 mg, 2.2 mmol, 5.0当量)和碘化钾(7.2 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)的
混合物溶解在5 mL 乙腈中。然后，将反应混合物在70 °C的环境温度下在氩气气氛下搅拌
过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释并过滤。在真空中除去所有挥
发性组分并且最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到30 mg (理论收率的12 %)的
标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.85 min；MS (EIpos)：m/z = 560 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.49 - 1.67 (m, 1 H), 1.90 - 2.05
(m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.51 - 2.68 (m, 4 H), 2.68 - 2.98 (m, 5 H), 4.05 –
4.23 (m, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.40 – 8.47 (m,
2 H), 8.65 – 8.76 (s br, 1 H), 11.40 (s br, 1 H)。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) +0.3° +/- 0.3°。
实施例6a
3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]
氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺，与三氟乙酸的盐
将(3S)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-基)羰
基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体12a] (500 mg, 0.89
mmol, 1.0当量)悬浮于17 mL二氯甲烷中并加入三氟乙酸[CAS-RN：76-05-1] (1.4 mL,
17.8 mmol, 20当量)。将反应混合物在密封的小瓶中在室温搅拌2 h。将粗制的反应混合物
溶解于与甲苯混合的二氯甲烷和甲醇的混合物(1：1)中并在真空中除去挥发性组分。将标
题化合物的粗制的三氟乙酸盐用于进一步衍生化而不进行进一步纯化。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.76 min；MS (EIneg)：m/z = 462 [M-H]-。
实施例7a
N-(6-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-
(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例6a] (230 mg, 0.5 mmol,
1.0当量)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯[CAS-RN：74427-22-8] (159 mg, 0.74 mmol, 1.5当
量)、碳酸钾(342 mg, 2.5 mmol, 5.0当量)和碘化钾(8.2 mg, 0.05 mmol, 0.1当量)在5
mL 乙腈中的混合物放置在用氩气冲洗的微波小瓶中并在70°C搅拌过夜。冷却后，将反应混
合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释。通过过滤分离得到的沉淀。最终的纯化经由制备型
HPLC(方法B)进行，得到7 mg (理论收率的3 %)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.84 min；MS (EIpos)：m/z = 528 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.47 – 1.61 (m, 1 H), 1.89 – 2.05
(m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.54 – 2.65 (m, 2 H), 2.67 – 2.85 (m, 2 H), 2.86 –
3.12 (m, 3 H), 3.94 - 4.21 (m, 2 H), 5.91 – 6.34 (m, 1H), 6.76 (d, 1 H), 7.86
(s br, 1 H), 8.32 (s br, 1 H), 8.41 (s , 1 H), 8.49 (s br, 1 H), 8.61 (s br,
1 H), 11.30 (s br, 1 H)。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) -4.9° +/- 3.0°。
实施例8a
3-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-
(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例6a] (230 mg, 0.5 mmol,
1.0当量)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯[CAS-RN：6226-25-1] (173 mg, 0.74 mmol, 1.5当
量)、碳酸钾(343 mg, 2.5 mmol, 5.0当量)和碘化钾(8.2 mg, 0.05 mmol, 0.1当量)在5
mL 乙腈中的混合物放置在用氩气冲洗的微波小瓶中。之后，将小瓶密封并将反应混合物在
70 °C的环境温度搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释。在真空
中除去挥发性组分。最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到49 mg (理论收率的18
%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.88 min；MS (EIpos)：m/z = 546 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.43 - 1.59 (m, 1 H), 1.83 -2.00
(m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.62 - 2.76 (m, 2 H), 2.76 -
2.89 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 3.96 - 4.19 (m, 2 H), 6.76 (d, 1 H),
7.88 (d, 1 H), 8.33 (s br, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H) 11.41 (s br, 1
H) 1NH未检测到。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) -3.5° +/- 0.4°。
实施例9a
3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯
烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-
基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺与三氟乙酸的粗制的盐[实施例6a] (150 mg, 0.32 mmol,
1.0当量)、4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟丙酯[CAS-RN：2342-67-8] (130 mg, 0.49 mmol, 1.5
当量)、碳酸钾(224 mg, 1.6 mmol, 5.0当量)和碘化钾(5.4 mg, 0.03 mmol, 0.1当量)的
混合物溶解在5 mL 乙腈中。然后，将反应混合物在70 °C的环境温度下在氩气气氛下搅拌
过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷和乙醇(9/1)中稀释并过滤。在真空中除去所有挥
发性组分并且最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到51 mg (理论收率的25 %)的
标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.88 min；MS (EIpos)：m/z = 560 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 1.95 - 2.09
(m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.53 - 2.75(m, 4 H), 2.75 - 3.20 (m, 4 H), 4.03 –
4.26 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.40 – 8.47 (m,
2 H), 11.40 (s br, 1 H) 1NH未检测到。
[α]D20 (c=10 mg/mL, DMSO) -2.0° +/- 1.5°。
通式(Ib)的化合物的实施例
实施例1b
N-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-5-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基甲酰基]-3-甲基-1,
2-噁唑-5-基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺 [中间体1b] (120 mg,
0.38 mmol, 1.0当量)、5-氯-N-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]吡嗪-2-甲酰胺 [中间体
2b] (138 mg, 0.46 mmol, 1.2当量)和碳酸铯(247 mg, 0.76 mmol, 2.0当量)在4.2 mL
二氧杂环己烷/DMF (3.5/1)中的混合物放置在微波小瓶中并用氩气冲洗。然后，加入乙酸
钯(II) (9 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)和Xantphos (22 mg, 0.04 mmol, 0.1当量)。将小
瓶盖上帽并将反应混合物在110 °C的环境温度搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲
烷/异丙醇(4/1)和水之间分配。将有机相穿过Whatman过滤器。在真空中除去所得有机相的
挥发性组分并将粗制的物质经由制备型MPLC(Biotage Isolera；25 g SNAP柱：二氯甲烷->
二氯甲烷/乙醇 95/5)进行纯化，在高真空下干燥后得到21 mg (理论收率的11%)的标题化
合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.82 min；MS (ESIneg)：m/z = 520 [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 1.59-1.79 (m, 4H), 2.23-2.41 (m,
5H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 6.16 (t, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.36 (q, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.35-8.45 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 10.16 (s br,
1H), 11.28 (s br, 1H)。
通式(Ic)的化合物的实施例
实施例1c
N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺
将5-氨基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺[中间体1c] (92 mg, 0.29
mmol, 1.0当量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN：799557-87-2] (80 mg, 0.44 mmol,
1.5当量)和碳酸铯(189 mg, 0.58 mmol, 2.0当量)在3.2 mL 二氧杂环己烷/DMF (3.5/1)
中的混合物放置在微波小瓶中并用氩气冲洗。然后，加入乙酸钯(II) (7 mg, 0.03 mmol,
0.1当量)和Xantphos (17 mg, 0.03 mmol, 0.1当量)。将小瓶盖上帽并将反应混合物在
110 °C的环境温度搅拌过夜。冷却后，将反应混合物在二氯甲烷/异丙醇(4/1)和水之间分
配。将有机相穿过Whatman过滤器。通过使用旋转蒸发器除去溶剂并将粗制的产物在碱性条
件下运行制备型HPLC(柱：Chromatorex C18, 洗脱液：乙腈 / 0.2% 氨水 15：85 → 55：
45)，在高真空下干燥后得到35 mg (理论收率的29%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法5)：Rt = 1.25 min；MS (ESIneg)：m/z = 398 [M-H]-。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.36
(q, 1H), 7.74 (s br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.28 (s br, 1H), 11.53
(s br, 1H)。
实施例2c
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-
甲酰胺
将5-氨基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺 [中间体2c] (320
mg, 1.29 mmol, 1.2当量)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN：799557-87-2] (196 mg,
1.07 mmol, 1.0当量)和碳酸铯(805 mg, 1.5 mmol, 2.3当量)在10 mL 二氧杂环己烷/
DMF (5/1)中的混合物放置在微波小瓶中并用氩气冲洗。然后，加入乙酸钯(II) (24 mg,
0.1 mmol, 0.1当量)和Xantphos (62 mg, 0.1 mmol, 0.1当量)。将小瓶盖上帽并将反应
混合物在110 °C的环境温度搅拌过夜。在真空中除去所得有机相的挥发性组分并将粗制的
物质经由制备型MPLC(Biotage Isolera；25 g SNAP柱：二氯甲烷→ 二氯甲烷/乙醇 95：5)
进行纯化。之后，最终的纯化经由制备型HPLC(方法B)进行，得到17 mg (理论收率的4 %)的
标题化合物。
UPLC-MS (方法2)：Rt = 0.75 min；MS (ESIpos)：m/z = 395 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ [ppm] = 2.30 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.77
(d, 1 H), 7.06 (s br, 1H), 7.91 – 8.00 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.43 (s br, 2
H), 11.47 (s br, 1H)。
进一步地，本发明的式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物可以通过本领域技术人员已知
的任何方法转化为本文描述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过
本领域技术人员已知的任何方法转化为游离的化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过
向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗
具体病症或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括这样的药物组合物，其由下列组成
(comprised of)：药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上
可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无
毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合
物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括
速释、缓释和定时释放制剂在内的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本
领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼
(ophthalmically)、经眼(optically)、 舌下、直肠、阴道等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、
糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本
领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的
硬壳明胶型或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷
酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉
米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，意图在给予后帮助
片剂崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，意
图改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲头表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂
酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，意图增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接
受的染料、着色剂和矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香料。用于口服液体剂型的合适的赋
形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学
上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方
式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散粉末和颗粒适于制备含水混悬剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、
助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提
及的那些举例说明的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如液体
石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍
胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例
如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖
醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
可以通过将活性成分混悬于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿
物油例如液体石蜡中配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡
醇。混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一
种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制
剂也可含有缓和剂和防腐剂，例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以肠胃外，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作
为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载体可以
是无菌液体或液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇例如乙醇、异丙
醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲
醇，醚例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，
加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基
纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂及其它药物助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，
例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油
酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合
适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二
甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯
烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧
化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤
剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中通常含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。
也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，这样的组合物
可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中
的表面活性剂的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组
分或可以是具有需要的HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活
性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水性基质(由环氧丙烷和丙二醇缩合形
成)的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌可注射含水混悬液形式。这样的混悬液可以根据已知方法
配制，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲
基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然
存在的磷脂例如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与
长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、
环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或
环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油
酸酯。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射
溶液或混悬液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄
糖溶液。另外，无菌非挥发油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可以使用包括合成甘
油单酯或甘油二酯的任何温和的非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本发明的组合物也可以以用于药物的直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以
通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因而在直肠中熔化以释放药物的
合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可
用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和
用途是本领域公知的(参见例如1991年6月11 日发行的第5,023,252号美国专利，其通过引
用并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉动式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶
制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂
的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常
涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定
解剖学区域的一种此类可植入递送系统描述于1991年4月30日发行的第5,011,472号美国
专利中。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的
药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分
和操作包括描述于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell, M.F.等, "
Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of
Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ；Strickley, R.G "
Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United
States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology
1999, 53(6), 324-349 ；和Nema, S.等, "Excipients and Their Use in Injectable
Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),
166-171。
适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、
碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊
金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、
苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷
酸、硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸
氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅
酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二
水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑
桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、
FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁
红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘
油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、
白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或
不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷
脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯
净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄
蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二
烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙
基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇
和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维
素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维
素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲
基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联
聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯
吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚
氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根据本发明的药物组合物可举例如下：
无菌IV溶液剂 ：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，并视
需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以
IV输注的形式给药。
用于IV给药的冻干粉 ：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合
物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注
射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步
稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注（在15-60分钟内）给药。
肌内混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂
酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的
混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。将
胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备
水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二
氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非
水性包衣以增加适口性、改善美观(elegance)和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。这些单位
不用水即口服，用于药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和
甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊
片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不需
要水的情况下速释的多孔基质。
组合疗法
在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非
固定组合或者部件套件（kit-of-parts）的形式存在。
在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用“固定组合”，并且定义为这样的
组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分共同存在于一个单位剂量中或者单
个实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述的第一活性成分和所述的第二
活性成分存在于同时施用的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，
其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。
在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用非固定组合或者“部件套件”，并
且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于多于一个单
位中。非固定组合或者部件套件的一个实例是这样的组合，其中所述的第一活性成分和所
述的第二活性成分分开存在。非固定组合或者部件套件的组分可以分开、相继、同时、并行
或者按时间顺序错开施用。
本发明的化合物可以以单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂的组合的形式
施用，其中该组合不引起不可接受的不利作用。本发明也涉及这样的组合。例如，本发明化
合物可以与已知的化疗剂或者抗癌试剂组合，其例如是抗过度增殖或者其它的适应症药剂
等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它的适应症药剂包括但是不限于抗血管生成
剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制
剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。
术语“化疗抗癌剂”包括但是不限于：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、 阿柔比
星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿仑膦
酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲
唑、安西司亭、茴三硫、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、小白菊内酯衍
生物（arglabin）、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿昔替尼、 阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、
苯达莫司汀、贝林司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布
舍瑞林、波舒替尼、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶
酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫
白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克
拉屈滨、 氯屈膦酸、氯法拉滨、copanlisib、 克立他酶（crisantaspase）、环磷酰胺、环丙特
龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、促红血球生成素α、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西
他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物、地舒单抗、地普奥、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺
氯铵、环氧乳醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈
大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、
enzalutamide、表柔比星、环硫雄醇、红细胞生成素α、红细胞生成素β、红细胞生成素ζ
（epoetin zeta）、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、 依维
莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他
胺、 亚叶酸、福美坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸、葡甲胺、钆弗
塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、谷卡匹酶、氧化型谷胱
甘肽（glutoxim）、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞
林、羟基脲、I-125 种子(I-125 seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达
比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯
酸酯（ingenol mebutate）、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、
伊匹木单抗、 伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、
来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛
铂、洛莫司汀、氯尼达明、 马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌
呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、 甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨
酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米
托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那
法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumab、喷
曲肽、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、nivolumab、阿托珠单
抗、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、
orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、 帕利夫明、
钯-103种子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼、帕米磷酸、帕木单抗、泮托拉唑、帕唑帕
尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗（pembrolizumab）、培非
司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰
胺、培妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、 匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡
糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、泊那替尼、卟吩姆
钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高莱、雷贝拉唑、雷妥
莫单抗、氯化镭223（radium-223 chloride）、拉多替尼、雷洛昔芬、 雷替曲塞、雷莫司琼、雷
莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib 、瑞戈非尼、利塞膦酸、羟乙磷酸铼-
186（rhenium-186 etidronate）、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、
samarium (153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、分泌素、sipuleucel-T、西佐喃、索
布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫
昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc)巯诺莫单抗（technetium (99mTc)
nofetumomab merpentan）、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替
拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法
新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马
朵、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、曲氟尿苷 + tipiracil、曲洛司
坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、
凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、
伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
本发明化合物也可以与蛋白治疗剂组合给药。适合治疗癌症或其它血管生成障碍
并与本发明组合物一起使用的此类蛋白治疗剂包括但不限于干扰素(例如，干扰素α、β、或
γ)、超激动单克隆抗体、图宾根（Tuebingen）、TRP-1蛋白疫苗、初乳肽（Colostrinin）、抗-
FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、地尼白介素-毒素连接
物、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐单抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奥普瑞白介素、那他珠
单抗、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性抗毒素、SGN-35、MT-103、
rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、
IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-
8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮他丁、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、
培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-
3888、拉贝珠单抗、释放α-粒子的放射性同位素-连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute
疫苗、tucotuzumab celmoleukin、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin – 前列腺癌、Javelin
– 黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎
芦木单抗、cintredekin besudotox、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、德尼单抗、疫苗、CTP-
37、依芬古单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单
抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达利珠单抗、吉妥珠单抗（gentuzumab）、阿仑珠单抗、替伊
莫单抗、西妥昔单抗、bevicizumab、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、muromomab-CD3、
利妥昔单抗、达利珠单抗、曲妥单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗和英利昔单抗。
本文中定义的通式(I)的化合物可以任选与一种或多种以下物质组合给药：ARRY-
162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、
BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、地磷莫司、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-
0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、
MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、
RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-
554、XL-147、XL-765、佐他莫司、ZSTK-474。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物组合
使用会起到以下作用：
(1) 与给予单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的
功效，
(2) 提供给予更少量的所给予的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和
某些其它组合疗法中所观察到的更少，
(4) 提供更广谱的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型的治疗，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂
一样好的功效和耐受性结果。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在
细胞的放射治疗之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进
行任何处理的细胞相比更易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的
化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规
放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞前用一种或多种
本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发
明的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以
引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞的目的。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀死。即，用
一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤
剂处理所述细胞以杀死所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺
铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA 损伤将所述
细胞杀死。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA
损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物
化学变化(其中所述变化引起 DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途
径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。
在本发明的一个方面，在进行放射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给
予细胞本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行放射或进行引起细胞中DNA损伤的其
它诱导的同时给予细胞本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行放射或进行引起细
胞中DNA损伤的其它诱导开始之后立即给予细胞本发明的化合物。
在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。
如上文所述，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检查
点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免
疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、
不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生
长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应受纺锤体组装检查
点抑制影响的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶，例如白血病和骨髓增生异
常综合症、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部肿瘤（包括非小细胞
肺肿瘤和小细胞肺肿瘤）、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤
（包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移灶。
因此，根据另一方面，本发明覆盖如本文所述和定义的通式(I)的化合物或其立体
异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐或者它
们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、
互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐或者它们的混
合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或
预防疾病的药物组合物的用途。
前两段中所提及的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫
反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不
适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们
的转移灶，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤（包括脑肿瘤和
脑转移灶）、胸部肿瘤（包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤）、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺
肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤（包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤和肉
瘤，和/或它们的转移灶。
在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反
应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应理解为表示比正常反应更弱或更强并
且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤
和/或它们的转移灶。
治疗过度增殖性障碍的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性障碍的方法。
可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方
法包括向有此需要的包括人的哺乳动物给药有效治疗所述障碍的量的本发明的化合物或
其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性障
碍包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤，
例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道 癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈
癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移灶。所述障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小
叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和
胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细
胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不
限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺
癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、 尿道癌以及
人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有纤维板层型变体
(fibrolamellar variant)的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管上
皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌
以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞
癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴
瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹
肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞
性白血病、慢性粒细胞白血病以及毛细胞白血病。
这些障碍已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动
物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规地使用的，
例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或障碍的状态等的目的来管理或护理
个体。
治疗血管生成障碍的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的障碍和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对有机体可能是有害的。许多病理状态与新异
的(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉
阻塞以及早产儿视网膜病变[Aiello等，New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480；Peer等，
Lab. Invest. 1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等Invest.
Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增
生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄
等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转
移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞(renegade cells)提供了逃脱途径，促
进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的
血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少(等)内皮细
胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起这些细胞类型的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性障碍和血管生成障碍的化合物的标准实验室
技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定(其用于确定对哺乳动物中的上述病症的
治疗)，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地
确定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所
给予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单
位、给药方式、疗程、治疗患者的年龄和性别、以及治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约
0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四
周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和
耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且
可每日一次或多次地给药或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外
注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每
日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-
200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度
优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-
100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：主治
诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体
状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接
受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规的治疗
试验来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶。
本发明的化合物尤其可用于特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适
应症和阶段的实体瘤中治疗和预防(即防止)肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实
施例。
生物测定：
在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值或者
中位值的形式报告数据，其中
· 平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且
· 中位值表示当以升序或者降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值
的数目为单数，则中位值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，则中位值为两个
中间的值的算术平均数。
一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示通过使
用得自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值或者中位值。
纺锤体组装检查点(SAC)测定
所述纺锤体组装检查点确保有丝分裂期间染色体的合适分离。在进入有丝分裂之后，
染色体开始缩合，其伴随丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3的去磷酸
化在后期开始并在末期较早阶段结束。因此，丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化可以用作有丝
分裂中细胞的标记物。诺考达唑为微管减稳物质。紫杉醇为微管稳定化化合物。因此，诺考
达唑和紫杉醇干扰微管动力学并调动纺锤体组装检查点。细胞在G2/M过渡期在有丝分裂中
停滞并展现出在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。纺锤体组装检查点的抑制推翻
(overrides)在诺考达唑或紫杉醇存在下的有丝分裂阻滞，所述细胞过早完成有丝分裂，并
且它们的核通常展现出多叶表型。所述有丝分裂突破(breakthrough)可以通过具有丝氨酸
10上的组蛋白H3的磷酸化的细胞减少而检测到。该降低用作确定本发明化合物诱导有丝分
裂突破的能力的标记物。在SAC-抑制之后可以通过支持那些发现的图像分析途径监测具有
过早完成的有丝分裂的核的典型形态学改变。
所述诺考达唑和紫杉醇变异用于聚焦于能够抑制由微管减稳和微管稳定化诱导
的SAC的化合物。当同时提供SAC诱导剂和化合物时，识别在形成或废止期间有效阻止SAC的
抑制剂。当采用SAC诱导剂孵育细胞和在限定的时间之后提供SAC干扰化合物时，识别有效
阻断SAC废止的抑制剂。
SAC-形成–诺考达唑诱导的测定
在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)青霉素、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛血清
的2 μl PAA Ham’s F12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫
颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将0.1 µg/ml
的最终浓度的10 µl/孔的诺考达唑加入至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM – 20
μM范围内;溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/v))加入二甲亚砜(DMSO)中溶解的测试化合物。
在测试化合物和诺考达唑存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%
(v/v)多聚甲醛在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的溶液中过夜，然后在室温下在0.1% (v/v)
Triton XTM 100的PBS溶液中可渗透化处理20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白
(BSA)的PBS溶液中阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白
H3克隆3H10, FITC；Millipore, Cat# 16-222；1：1000稀释液)加入至细胞，其在室温下孵
育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)加入至细胞
并将细胞在黑暗中在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储
存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERATMHigh-Content Analysis读数器获取图像。采用来
自Molecular devices的使用Mitotic Index应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图
像。在该测定中，测量标签HOECHST 33342和丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST 33342
标记DNA并用于计数细胞数。丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色决定有丝分裂细胞的数
量。在24小时孵育之后，SAC在诺卡达唑存在下的抑制降低指示不适当的有丝分裂进展的有
丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进展的G2/M期停滞。通过四参数希尔方程使用
Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。
SAC-形成–紫杉醇诱导的测定
在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)青霉素、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛血清
的2 μl PAA Ham’s F12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫
颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10 µl/孔的
最终浓度为0.05 µM 的紫杉醇加入至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM – 20 μM
的范围；溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/v))加入溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物。
在测试化合物和紫杉醇存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%
(v/v)多聚甲醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中过夜，然后在室温下在0.1% (v/v)
Triton XTM 100的PBS溶液中可渗透化处理20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白
(BSA)的PBS溶液中阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白
H3克隆3H10, FITC；Millipore, Cat# 16-222；1：1000稀释液)加入至细胞中，其在室温下
孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)加入至细
胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下
储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERATMHigh-Content Analysis读数器获得图像。采用
来自Molecular devices的使用Mitotic Index应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析
图像。在该测定中，测量标记HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST
33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色决定有丝分裂细
胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存在下的抑制降低指示不适当有丝分裂进展的
有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进展的G2/M期停滞。通过四参数希尔方程使用
Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。
SAC-多叶测定
在补充有1% (v/v)谷氨酰胺、1% (v/v)青霉素、1% (v/v)链霉素和10% (v/v)胎牛血清
的2 μl PAA Ham’s F12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫
颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10 µl/孔的
最终浓度为0.1 µg/ml 的诺考达唑加入至细胞。以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM – 20
μM的范围；溶剂DMSO的最终浓度为为0.5% (v/v))加入溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化
合物。在测试化合物和诺考达唑存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固
定在4% (v/v)多聚甲醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中过夜，然后在室温下在0.1%
(v/v) Triton XTM 100的PBS溶液中可渗透化处理20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清
白蛋白(BSA)的PBS溶液中阻断15分钟。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染
料溶液(5 µg/ml)加入至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两
次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERATMHigh-Content
Analysis读数器获得图像。采用来自Molecular devices的使用对示出多叶形状的核的数
目定量的图像分析途径的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。该数目与采用得到多叶指
数的计数核应用模块计数的全部核的数目有关。在该测定中，通过采用HOECHST 33342染色
的DNA识别核。在24小时孵育之后，SAC在诺考达唑存在下的抑制提高多叶指数，即具有多叶
形状的核（其与指示不适当有丝分裂进展的全部核有关）的数量。通过四参数希尔方程使用
Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。
SAC-废止测定
在2 μl 生长培养基中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa (宫颈
肿瘤；ATCC CCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将2 µl/孔的最终浓度为0.1 µg/ml
的诺考达唑加入至细胞。在24小时孵育之后，细胞在细胞周期进展的G2/M期停滞。以各种浓
度(0 μM, 以及在0.005 µM – 10 μM的范围；溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/v))加入溶解
在DMSO中的测试化合物。在测试化合物存在下在37℃下孵育细胞4小时。之后，在4℃下将细
胞固定在4% (v/v)多聚甲醛在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中过夜，然后在室温下在
0.1% (v/v) Triton XTM 100的PBS溶液中可渗透化处理20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛
血清白蛋白(BSA)的PBS溶液中阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷
酸化-组蛋白H3克隆3H10, FITC；Millipore, Cat# 16-222；1：1000稀释液)加入至细胞，其
在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)
加入至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖
并在4℃下储存直到分析。采用PERKIN ELMER OPERATMHigh-Content Analysis读数器获得
图像。采用来自Molecular devices的使用有丝分裂指数应用模块的图像分析软件
MetaXpressTM分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST 33342和在丝蛋白10上的磷酸化组
蛋白H3。HOECHST 33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染
色决定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存在下的抑制降低指示不适
当的有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进展的G2/M期停滞。通过
四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。
M-停滞测定
在2 μl 生长介质中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa (宫颈肿
瘤；ATCC CCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，以各种浓度(0 μM, 以及在0.005 µM –
10 μM的范围；溶剂DMSO的最终浓度为0.5% (v/v))加入溶解在DMSO中的测试化合物。在测
试化合物存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4% (v/v)多聚甲醛
在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液中过夜，然后在室温下在0.1% (v/v) Triton XTM 100的
PBS溶液中可渗透化处理20分钟并在室温下在0.5% (v/v)牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液中
阻断15分钟。在用PBS洗涤之后，将5 µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,
FITC；Millipore, Cat# 16-222；1：1000稀释液)加入至细胞，其在室温下孵育2小时。之后，
用PBS洗涤细胞并将5 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5 µg/ml)加入至细胞并在黑暗中将
细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。
采用PERKIN ELMER OPERATMHigh-Content Analysis读数器获得图像。采用来自Molecular
devices的使用有丝分裂指数应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。在该测定
中，测量标记HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST 33342标记DNA并
用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色决定有丝分裂细胞的数量。在24
小时孵育之后，大部分的细胞已经进入有丝分裂。能够在M-期使细胞停滞的化合物将提高
具有在丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3的核的数量，这通过有丝分裂指数的提高来反映。
该测定用于排除导致24小时孵育之后大量G2/M-停滞的化合物。通过四参数希尔方程使用
Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。
通过SAC抑制的细胞多核化的诱导
由废止有丝分裂纺锤体检查点引起的异常有丝分裂能够导致细胞中的多倍性和多核
化。由有活性的化合物导致的SAC功能的抑制损伤检查点活性并在胞质分裂期间诱导失败。
这因此与核扩大、核的多小叶化(multilobulation)和多核细胞（这导致如所述的在具有阻
断的SAC活性的几轮细胞周期之后的末端细胞表型）有关。在20 μl生长培养基中在384孔微
量滴定板中以2500个细胞/孔的密度将骨肉瘤细胞U-2 OS (ATCC：HTB-96)铺板。在37℃下
孵育过夜之后，将20 µl/孔的不同浓度的SAC抑制剂加入至细胞中，一式三份。在测试化合
物存在下在37℃下将细胞孵育0h、24h、48h 和72h。
之后，将细胞固定，然后进行可渗透化处理和阻断。通过DNA标签标记核，并通过抗
体标记检测α-微管蛋白结构。采用PERKIN ELMER OPERATM High-Content Analysis读数器
获取图像。将图像用于SAC抑制之后的测试细胞中的多核状态的定性分析。
CDK2/CycE激酶测定
使用如以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET测定将本发明的化合物的CDK2/CycE –
抑制活性定量。
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖（Glutathion-Sepharose）亲和
色谱法纯化的GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH
(Freiburg, Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽——生物素-Ttds-
YISPLKSPYKISEG (C-端呈酰胺形式)，其可以例如商购自公司JERINI peptide
technologies(Berlin, Germany)。
对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸取到黑色低容量
384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，加入2 µl的CDK2/
CycE在含水测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM二硫苏糖醇,
0.1 mM 正钒酸钠, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中的溶液并在22℃下孵育该混合
物15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后，通过加入3 µl三磷酸腺
苷(ATP, 16.7 µM => 在5 µl测定体积中的最终浓度为10 µM)和底物(1.25 µM => 在5 µl
测定体积中的最终浓度为0.75 µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并且将所得混合
物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE浓度并对其恰当地
选择以使测定在线性范围内，典型的浓度为130 ng/ml范围。通过在EDTA水溶液(100 mM
EDTA, 0.2 % (w/v)的在100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中的牛血清白蛋白)中加入5 µl的TR-
FRET检测试剂的溶液(0.2 µM抗生蛋白链菌素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet,
France]和1 nM 抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体（来自BD Pharmingen）[# 558389]和1.2
nM LANCE EU-W1024 标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品号AD0077, 作为替代品，
可以使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴合物-标记的抗小鼠IgG抗体])使反应停止。
在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化的生物素化肽和检测试剂之间的复
合物。随后，通过测量从Eu-螯合物至抗生蛋白链菌素-XL的共振能量转移评价磷酸化底物
的量。因此，在TR-FRET读数器（例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg,
Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)）中测量在350 nm下激发之后在620 nm和665 nm下的
荧光发射。将在665 nm下和在622 nm下的发射比率作为磷酸化底物的量的量度。归一化该
数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，所有其它测定组分但没有酶= 100 %抑制）。通常，在
20 µM至0.1 nM范围内(20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44 nM, 13 nM,
3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM和0.1 nM, 在测定之前通过连续1：3.4稀释在100倍浓缩DMSO溶
液的水平上分别制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上对测试化合物进
行测试（对于每个浓度取重复值）并且通过4参数拟合计算IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化底物肽磷酸化。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸化-丝氨
酸/苏氨酸抗体至作为受体的采用交联的别藻蓝素标记的抗生蛋白链菌素(SA-XLent)的时
间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑
制。
使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶（购自Invitrogen, Karslruhe,
Germany, cat. no PV4071）。作为激酶反应的底物，使用氨基酸序列——生物素-Ahx-
PWDPDDADITEILG的生物素化的肽 (C-端呈酰胺形式，购自Biosyntan GmbH, Berlin)。
对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100-倍浓缩溶液吸取到黑色低容量
384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，加入2 µl的Mps-1在
测定缓冲液[0.1 mM 正钒酸钠, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05%
BSA (w/v), 0.001% Pluronic F-127] 中的溶液，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以在
激酶反应开始之前使测试化合物预结合至Mps-1。然后，通过加入3 µl 16.7 µM 三磷酸腺
苷(ATP, 16.7 µM => 在5 µl测定体积中的最终浓度为10 µM)和肽底物(1.67 µM => 在5
µl测定体积中的最终浓度为1 µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应并在22℃下将所得
混合物孵育60分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节测定中的Mps-1的浓度并对其恰当
地选择以使测定在线性范围内，典型的酶浓度为约0.5 nM范围 (在5 µl测定体积中的最终
浓度)。通过加入5 µl TR-FRET检测试剂溶液(100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM
EDTA, 140 nM 抗生蛋白链菌素-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational,
Marcoule, France]、1.5 nM 抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS,
Rodgau-Jügesheim, Germany]使反应停止。可以使用2 nM未标记的抗-磷酸化ser/thr-pro
抗体MPM-2 [Millipore cat. # 05-368]和1 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体
[Perkin-Elmer, 产物号AD0077])的混合物代替1.5 nM抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。
在22℃下孵育所得混合物1小时以使磷酸化肽结合至抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗
体。随后，通过测量从铕-标记的抗-磷酸化(Ser/Thr)抗体至抗生蛋白链菌素-Xlent的共振
能量转移评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读数器(PerkinElmer LAS,
Rodgau-Jügesheim, Germany)中测量在350 nm下激发之后在620 nm和665 nm下的荧光发
射。将“空白校正的归一化比率”（一种Viewlux的特定读数，类似于在665 nm和在622 nm下
发射的常规比率，其中在计算比率之前，从665 nm信号减去空白和Eu-供体干扰）作为磷酸
化底物的量的量度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，所有其它测定组分但没
有酶= 100 %抑制）。通常，在20 µM至0.1 nM范围内(20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM,
0.15 µM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM和0.1 nM, 在测定之前通过连续1：
3.4稀释在100倍浓缩DMSO溶液的水平上分别制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微
量滴定板上对测试化合物进行测试（对于每个浓度取重复值）并且通过4参数拟合计算IC50
值。
Bub1激酶测定
使用如以下段落中所述的Bub1 TR-FRET测定对本发明化合物的Bub1 –抑制活性定量。
使用在昆虫细胞(Hi5)中表达并通过Ni-NTA亲和色谱法和随后通过尺寸排阻色谱
法纯化的N-端His6-标记的人Bub1的重组催化结构域(氨基酸704-1085)作为酶。作为激酶
反应的底物，使用生物素化的肽——生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG (C-端呈酰胺形式)，其可
以例如购自Biosyntan公司 (Berlin, Germany)。
对于测定，将50 nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸取到黑色低容量
384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，加入2 µl的Bub1在含
水测定缓冲液[50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM氯化镁(MgCl2), 200 mM氯化钾(KCl),
1.0 mM二硫苏糖醇(DTT), 0.1 mM正钒酸钠, 1% (v/v)甘油, 0.01 % (w/v) 牛血清白蛋
白 (BSA), 0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma), 1x 完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混
合物(Roche)]中的溶液，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开
始之前预结合至酶。然后，通过加入3 µl三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM => 在5 µl测定体积中
的最终浓度为10 µM)和底物(1.67 µM => 在5 µl测定体积中的最终浓度为1 µM)在测定缓
冲液中的溶液开始激酶反应并将所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。根据酶批次
的活性调节Bub1的浓度并对其恰当地选择以使测定在线性范围内，典型的浓度为200 ng/
ml范围。通过在EDTA水溶液(50 mM EDTA, 0.2 % (w/v)在100 mM HEPES pH 7.5中的牛血
清白蛋白)中加入5 µl TR-FRET检测试剂的溶液(0.2 µM 抗生蛋白链菌素-XL665 [Cisbio
Bioassays, Codolet, France]和1 nM 抗-磷酸化-丝氨酸抗体[Merck Millipore, cat.
# 35-001]和0.4 nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer, 产品号
AD0077, 作为替代品，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽-穴合物-标记的抗小鼠IgG抗
体])使反应停止。
在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化的生物素化肽和检测试剂之间的复
合物。随后，通过测量从Eu-螯合物至抗生蛋白链菌素-XL的共振能量转移评价磷酸化底物
的量。因此，在TR-FRET读数器（例如Rubystar或Pherastar (都来自BMG Labtechnologies,
Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer) ）中测量在350 nm下激发之后在620 nm
和665 nm下的荧光发射。将在665 nm和在622 nm下的发射比率作为磷酸化底物的量的量
度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应= 0 %抑制，所有其它测定组分但没有酶= 100 %抑
制）。通常，在20 µM至0.1 nM 范围内(20 µM, 5.9 µM, 1.7 µM, 0.51 µM, 0.15 µM, 44
nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM和0.1 nM, 在测定之前通过连续1：3.4稀释在100
倍浓缩DMSO溶液的水平上分别制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上对
测试化合物进行测试（对于每个浓度取重复值）并且通过4参数拟合计算IC50值。
增殖测定：
在200 μL 的补充有10%胎牛血清的它们相应的生长培养基中在96-孔微量滴定板中根
据各种细胞系的生长速率以1000-5000个细胞/孔的密度将培养的肿瘤细胞（细胞从ATCC订
购，但除了HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR外（其从EPO-GmbH, Berlin订购））铺板。在24小时
后，采用结晶紫将一个板（零点板）的细胞染色（见下文），同时用新鲜培养基(200 μl)替代
其它板的培养基，向其中加入各种浓度(0 μM, 以及0.001-10 μM范围；溶剂二甲亚砜的最
终浓度为0.5%)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过采用结晶紫将细胞染
色测定细胞增殖：在室温下通过加入20 μl/测试点的11%戊二醛溶液固定细胞15分钟。在三
个采用水进行的固定细胞的洗涤循环之后，在室温下干燥所述板。通过加入100 μl/测试点
的0.1%结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。在三个采用水进行的染色细胞的洗涤循环之后，
在室温下干燥所述板。通过加入100 μl/测试点的10%乙酸溶液溶解染料。通过在595 nm波
长下的光度测定确定吸收。通过将测试值对零点板的吸收值(=0%)和未处理的(0 μm)细胞
的吸收(=100%)归一化计算百分比细胞数变化。通过4参数拟合测定IC50值。
表4：化合物在以下细胞系中评价，其示例所列出的亚适应症（sub-indications）
。
表5：根据本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2和
B16F10细胞的增殖的抑制。以[mol/L]指示所有IC50 (50%最大效应时的抑制浓度)值。
因此，本发明的化合物有效抑制纺锤体组装检查点和肿瘤细胞增殖，并因此适合
治疗或预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞
炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应
或者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移灶，例如白血病和
骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头和颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部肿瘤（包
括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤）、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌
尿系统肿瘤（包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移灶。