羟烷基化剂制备方法，这样所得新制剂及其应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN89100172.7	申请日：	1989.01.12
公开号：	CN1035111A	公开日：	1989.08.30
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	\|\|\|授权\|\|\|审定\|\|\|\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C141/06; C07D233/92	主分类号：	C07C141/06; C07D233/92
申请人：	罗纳-普兰克制药公司
发明人：	马索尼奥·维维安尼; 姆赫瑟·米歇尔; 布方·阿尔贝特
地址：	法国安东尼92165
优先权：	1988.01.15 FR 8800416
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利代理部	代理人：	吴大建
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内容摘要

下式羟烷基化剂的制备方法：其中R为烷基，n为2或3，R1为H或烷基且R2为烷基，必要时被取代的苯基或这样所得新制剂及其应用。式(I)制剂可特别应用于制备1-羟烷基咪唑。

权利要求书

1.下式羟烷基化剂的制备方法

其中
R为1-4碳烷基，
n为整数2或3，
R₁相同或不同，为H或1-4碳烷基，且
R₂为1-4碳烷基，必要时被取代的苯基或

其中R，n和R定义同前述，不过，在两基团

中R，n和R₁相同，
其特征是可将下式的酸
HO-SO₂-R₃
其中R₃为羟基或1-4碳烷基或必要时被取代的苯基，
与下式的二酯于80～160℃反应而制得：

其中R，n为R₁定义同上述，
反应中形成的酸(RCOOH)一经形成即减压蒸馏除去，且必要时
二酯过量。
2.下式羟烷基化剂的制备方法：

其特征是将硫酸二甲基酯与下式的酯于80～160℃反应：

其中R，n和R₁定义同权利要求1，
反应中形成的甲基酯(R-CO-O-CH₃)减压蒸馏除去，且必要
时二酯过量。
3.下式羟烷基化剂的制备方法：

其中R₂为甲基或

其特征是将硫酸或甲磺酸与下式的二酯于80～160℃反应：

其中R₁之一为H，而另一个为H或甲基，
反应中形成的乙酸减压蒸馏除去。
4.下式羟烷基化剂的制备方法：

其特征是将硫酸二甲基酯与下式的二酯于80～160℃反应：

其中R₁之一为H，而另一个为H或甲基，
反应中形成的乙酸甲酯蒸馏除去。
5.硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的制备方法，其特征是将硫酸或硫酸二
甲基酯与二乙酸乙二醇酯于80～160℃下反应，反应中形成的乙酸或乙酸
甲酯减压蒸馏除去。
6.甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制备方法，其特征是将甲磺酸与二乙酸
乙二醇酯于80～160℃下反应，反应中形成的乙酸减压蒸馏除去。
7.按权利要求1或2之一所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪
唑的方法：

其特征是将其与下式的咪唑衍生物干60～100℃反应：

其中R₃为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一
个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，
或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，
1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳
环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟
原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取
代并且X庠踊螋羌谆檠跫谆蝓Ｑ跫谆榛蝓；?-4碳
或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯
如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如
甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基咪
唑。
8.按权利要求3或4之一所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪
唑的方法：

其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～100℃反应：

其中R₃为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一
个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，
或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，
1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳
环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟
原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取
代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳
或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯
如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如
甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5
-硝基咪唑。
9.按权利要求5所得硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯用于制备1-羟乙基-2
-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～
100℃反应：

其中X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或
烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如
乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲
苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-
甲基-5-硝基咪唑。
10.按权利要求1所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方

其中R为1-4碳烷基，n为2或3，R₁相同或不同，为H或1-4碳烷基且
R₂为1-4碳烷基或必要时取代的苯基，其特征是将其与下式的咪唑衍生
物于60～100℃反应：

其中R₂为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一
个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，
或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，
1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳
环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟
原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取
代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳
或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯
如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如
甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5
-硝基咪唑。
11.按权利要求3所得下式产物用于制备1-羟烷基-5-硝基咪唑的方
法：

其中R₂为甲基，R₁之一为H，而另一个为H或甲基，其特征是将其与
下式的咪唑衍生物于60～100℃反应：

其中R₃为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一
个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，
或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，
1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳
环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟
原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取
代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳
或烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酶
如乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如
甲苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟烷基-5
硝基咪嗜。
13.按权利要求6所得甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯用于制备1-羟乙基-2
-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将其与下式的咪唑衍生物于60～
100℃反应。

其中X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或
烯丙族烯基或芳甲基，操作必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯如
乙酸甲酯或乙酸乙酯，醚如甲基叔丁基醚，酮如甲基异丁基酮或芳烃如甲
苯或二甲苯，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-
甲基-5-硝基咪唑。

说明书

本发明涉及式(I)羟烷基化剂制备方法

这样所得新制剂及其应用。

式(I)中

R为1-4碳烷基

n为整数2或3

R₁相同或不同，为H或1-4碳烷基，且

R₂为1-4碳烷基，必要时被取代的苯基或

其中R，n和R₁定义同前述，不过，在两基团

中R，n和R₁相同。

更具体地讲，本发明涉及式(I)产物的制备方法，式(I)中：

R为甲基

n为2

R₁之一为H，而另一个为H或甲基且

R₂为甲基或

其中R为甲基，n为2且R₁，之一为H，而另一个为H或甲基。

更具体地讲，本发明涉及硫酸二(2-乙酰氧基乙基)酯和甲二磺酸2-
乙酰氧乙基酯的制备方法。

按本发明，式(I)产物可将式(1)的酸与式(III)的二酯反应而
制得：

HO-SO₂-R₃ (II)
其中R₃为羟基或1-4碳烷基或必要时被取代的苯基，

其中R，n为R₁同前述，必要时过量。

式(I)中R 为下式的产物也可将硫酸甲基酯与必要时过量的式
(III)产物反应而制得：

在所有情况下，反应一般都在减压(10～200mmHg；1.3～26.6
kPa)下干80～160℃加热进行，其中蒸馏除去形成的酸(RCOOH)
或其甲基酯以及必要时过量的式(III)的酯。

一般来说，所得式(I)产物可无需进行后续提纯而加以应用。

本发明还涉及式(I)中R₂为下式基团的产物

其中n，R和R₁同前述，更具体地说，涉及硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。

式(I)产物可特别用于实现羟烷基化反应。

例如，式(I)产物可用于制备具有显著治疗特性的1-羟烷基硝基咪
唑如1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑(metronidazole)或1-(2-羟基丙基)
-2-甲基-5-硝基咪唑(secnidazole)或1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-硝
基咪唑(ternidazole)。

按本发明，1-羟烷基硝基咪唑可用式(I)产物与式(IV)咪唑衍生
物缩合而制得：

其中R₃为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一
个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，
或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，
1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳
环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟
原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取
代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳
或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基，然后将所得产物进行水
解或醇解。

一般来说，缩合在60～100℃，优选在80℃左右进行，且必要时在有
机溶剂中进行，有机溶剂选自酯(乙酯甲酯，乙酸乙酯)，醚(甲基叔丁基
醚)，酮(甲基异丁基酮)或芳烃(甲苯，二甲苯)。

一般来说，水解或醇解在水或醇(甲醇，乙醇)中于60～100℃下加
热进行。

所得的1-羟烷基-5-硝基咪唑可按常规方法在近于10的PH下从反应
混合物中分出。

式(IV)咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。

以下非限制性实例详述本发明。

实例1

在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入292.3g二乙酸乙二
醇酯(2mol)和50.4g硫酸二甲基酯(0.4mol)。在该容器中建立起200mm
Hg(26.6kPa)的压力后反应混合物于150℃加热5小时。加热期间蒸出
60cm³乙酸甲酯。反应混合物冷至100℃左右后再51mmHg(0.13kPa)
压力下蒸出206cm³二乙二酸乙二醇酯(浴温：110℃ 汽温：65℃)。

在沸腾器中，收集到浅黄色油状硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。

硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯的特点是：

其IR谱，以cm^-1表示的主要特性吸收带为1740(C＝O 乙酸酯)；13
95-1195(C-O-SO₂-O-C)和1245(C-O)

其质子RMN谱(360MHz；CD₃CN；ppm化学位移)＝4.45(t)；
4.31(t)和2(s)。

在装有磁性搅拌器的烧瓶中，引入2.7g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯
(0.01mol)和1.99g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.01mol)。反
应混合物于80℃加热5小时。加入5cm³水后继续于80℃加热3小时。

冷却后，以高效液相色谱(CLHP)计量为1.10g metronidazole
和0.288g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为77.3％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基
咪唑计为64.2％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为
83％。

实例2

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入10.8g实例1条件下制得的硫酸二
(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)和7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基
咪唑(0.04mol)。反应混合物于80℃加热4小时。加入20cm³甲醇后回流
加热4小时。所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含4.89g
metronidazole和0.95g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基
咪唑计为71.5％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为
88％。

实例3

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-
硝基咪唑(0.04mol)和10.8g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯(0.04mol)。反
应混合物于80℃加热4小时。加入20cm³甲醇后回流加热4小时。冷却至
20℃后，加5.5cm³浓苏打(d-1.33)将PH调至11.7。滤出形成的沉淀并用
3cm³甲醇洗涤两次。

干燥后，得到4.61g产物，其中咪唑衍生物混合物由98.6％ metroni
dazole和0.6％ 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑组成(以CLHP用内标定
计量)。

所得产物以CLHP用外校准分析表明其中含2.85g metronidazole
和0.014g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

滤液以CLHP用外校准分析表明其中含2.15g metronidazole和
0.93g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81.4％。

所得metronidazole收率以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪
唑计为90％。

实例4

在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入23.4g二乙酸乙二
醇酯(0.16mol)和7.84g浓硫酸(d-1.83)(0.08mol)。

建立起15mmHg (2kPa)压力后反应混合物于100℃加热3小时，同
时蒸出8g乙酸。

在沸腾器中，收集到黄色油状硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯。

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7g上述制得的硫酸二(2-乙酰氧乙
基)酯和5.1g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.026mol)。反应混
合物于80℃加热6小时。加入13cm³水后继续于90℃加热4小时。

所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.39g metronidazole和
1.03g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为68％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基
咪唑计为54.5％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为
79％。

实例5

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入6g实例4条件下制得的硫酸二(2-
乙酰氧乙基)酯和4.38g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.022mol)。
反应混合物于80℃加热6小时后加llcm³甲醇并继续回流加热4小时。

所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.47g metronidazole和
0.82g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为7l％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基
咪唑计为65.6％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为
93％。

实例6

在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入9g二乙酸乙二醇酯
(0.062mol)和6g甲磺酸(0.062mol)。建立起15mmHg(2kPa)的压力后反
应介质于110℃加热4小时。加热期间，蒸出2.81g乙酸。

在沸腾器中收集到浅黄色油，其中含80％(重)的甲二磺酸乙酰氧乙
二醇酯。

甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯的特点是：

其IR谱，主要特性吸收带以cm^-1计为1740(C＝O 乙酸酯)，1360
(C-O)和1180(SO₂-O)

其质子RMN谱(360MHz；CD₂CN，ppm化学位移)：4.36(t)，
4.26(t)，307(s)和2(s)。

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g先前得到的甲二磺酰乙酰氧乙
二醇酯和1.427g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.072mol)。反应
混合物于90℃加热6小时。加入20cm³乙醇并回流加热1小时。

所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含0.932g metronidazole
和0.120g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为87％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪
唑计为77％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89％。

实例7

在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯(按
实例6制得)和1.405g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑(0.0071mol)
。反应混合物干90℃加热6小时。加入20cm³水并于80℃加热1小时。

所得溶液以CLHP用外校准计算表明其中含0.907g metronidazole
和0.112g 2-甲基-4-(或5-)硝基咪唑。

1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为88％。

所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪
唑计为74％并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-(甲基-4-硝基咪唑计为85％。

实例8

在装有搅拌器的烧瓶中，引入5.4g硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯和
1.85g 1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑。加入30cm³二甲苯后于80℃将该混合
物加热6小时。加入30cm³水后反应混合物回流加热4小时。

水相以CLHP用外校准计量表明：

1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的转化率为88％

1-羟乙基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑计为
97％。