本发明涉及生产L-抗坏血酸衍生物，即涉及生产L-抗坏血酸2-硫酸酯及其盐的方法。 该方法包括用叔胺与焦硫酸或发烟硫酸的一种盐处理具有5，6-位被保护的L-抗坏血酸，接着分离保护基，需要时，所得到的该L-抗坏血酸2-硫酸酯可转化为盐。
叔胺与焦硫酸或发烟硫酸的盐，可在叔胺存在下，宜通过使该被保护的L-抗坏血酸与碱金属焦硫酸盐或碱土金属焦硫酸盐反应，或在叔胺存在下，宜通过使该被保护的L-抗坏血酸与发烟硫酸反应就地生产。这种盐，或者通常也可在一种溶剂如二氯甲烷中，通过将发烟硫酸加入胺中来预先生产。
适合于起L-抗坏血酸5，6-位保护基作用的物质有：例如丙酮、二乙基酮、乙基甲基酮或环己酮之类的低级脂族酮或环脂族酮的缩酮和例如苯甲醛或丙醛之类的醛的缩醛。
5，6-异亚丙基-L-抗坏血酸是优选的具有5，6-位被保护的L-抗坏血酸。
适合的叔胺为如三甲胺、三乙胺、三正丙胺和三异丙胺的三（低级烷基）胺之类的三烷基胺，或为如吡啶、甲基吡啶之类的芳香胺。
常用的能起碱金属焦硫酸盐作用的这类盐，即为锂盐、钠盐、钾盐和铯盐;常用的能起碱土金属焦硫酸盐作用的这类盐，即为镁盐、钙盐、锶盐或钡盐。
发烟硫酸中含游离三氧化硫的量可在如2-80%（重量），特别是在约55-70%（重量）的宽范围内改变。每摩尔该被保护的抗坏血酸需要1摩尔游离三氧化硫。
本发明方法适宜在无水的、质子惰性的、碱性地溶剂中进行。适合的这类溶剂例如有二甲基甲酰胺或上述提及的各种叔胺。
叔胺与焦硫酸或发烟硫酸的摩尔比可在例如1-10∶1的宽范围内改变。在一个适合的实施例中，该叔胺还能起溶剂的作用。
该反应适宜在室温下或在略高的温度，即约在20-50℃下进行。
初始反应产物，即具有5，6-位被保护的L-抗坏血酸2-硫酸酯的加工处理通常包括如下步骤：
例如，先通过与氢氧化钙沉淀以除去无机硫酸盐;接着用强酸性的离子交换剂处理以分离保护基;最后用无机碱，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物处理以生产最感兴趣的碱金属硫酸酯或碱土金属硫酸酯。
按美国专利3，954，809号所述的方法，用预制的胺-三氧化硫复合物作为硫酸化剂，使L-抗坏血酸硫酸化为相应的2-硫酸酯。由于此法不可避免地要使用游离三氧化硫，因此生产这种胺-三氧化硫复合物显然是很不方便的。而本发明方法所生产的发烟硫酸仅在一密闭系统中即可获得，因此没有这种不便。再说，要生产胺-三氧化硫复合物，由于要使用游离三氧化硫，因而还必须采用各种异乎寻常的严密的安全措施。
本发明方法将通过如下二个实施例进一步说明。
实施例1
将216克（1.00摩尔）5，6-异亚丙基-L-抗坏血酸、600毫升吡啶、356克（1.40摩尔）焦硫酸钾和400毫升玻璃珠（直径3毫米）置于一带有搅拌器、温度计和惰性气化作用装置的3升四颈圆底烧瓶中，于室温下搅拌16小时。分离玻璃珠，用500毫升水冲洗，抽吸过滤悬浮液。滤液在一带有搅拌器、温度计的3升磺化烧瓶内温热至50℃。向其中加入含104克氢氧化钙的500毫升水悬浮液（96%＝1.4摩尔）。室温搅拌一小时后，抽吸滤出硫酸钙沉淀并用250毫升水冲洗两次。滤液在旋转式汽化器中，于喷水真空下浓缩至约700毫升。通过1.5千克的Dowex 50W X8 16-40目的离子交换剂过滤产物溶液。用1.6升水冲洗该离子交换剂，收集洗脱液。于室温下静置至异亚丙基保护基完全水解。用184毫升10N氢氧化钾调节该溶液pH至8.0±0.5，并在旋转式汽化器中，于喷水真空下浓缩至约750毫升。将850毫升甲醇滴加入置于2升圆底烧瓶内的该溶液中，同时搅拌。抽吸滤出沉淀产物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物洗涤滤饼，喷水真空干燥滤饼，得273.7克L-抗坏血酸二钾2-硫酸酯二水合物，含量96%（根据HPLC分析）。
实施例2
216克（1.00摩尔）5，6-异亚丙基-L-抗坏血酸，600毫升吡啶和280克吡啶多硫酸盐（约等于1.10摩尔游离三氧化硫）于氮气氛下置于一个带有搅拌器和温度计的3升四颈圆底烧瓶内，室温搅拌18小时。“吡啶多硫酸盐”是把100毫升发烟硫酸（60%发烟硫酸）加入含240毫升吡啶（Py）和1升二氯甲烷的溶液中而产生的。所得到的“吡啶多硫酸盐”（378.4克）的组成为Py2H2S2O7·0.84PySO3。将600毫升水加入几乎完全溶解的混合物中。将溶液温热至50℃，在30分钟内加入136克氢氧化钙和500毫升水的悬浮液（96%＝1.84摩尔）。室温搅拌该悬浮液一小时，抽吸滤出硫酸钙沉淀并充分挤压之。用200毫升水将滤饼制成糊并冲洗，于喷水真空下，将滤液浓缩至约500毫升。抽吸过滤该悬浮液，残余物用300毫升水洗涤。滤液通过一强酸性离子交换剂，即1.58千克Dowex 50W X8过滤。用1.6升水冲洗，收集洗脱液，室温静置至异亚丙基保护基完全水解。用214毫升10N氢氧化钾调节该强酸性溶液pH至8.0±0.5，喷水真空浓缩至约750毫升。将850毫升甲醇滴加入于2升圆底烧瓶内的产物溶液中，同时搅拌。抽吸滤出沉淀产物，用400毫升甲醇/水（55∶45重量/重量）的混合物冲洗滤饼。于45℃，喷水真空干燥产物18小时，得290.5克L-抗坏血酸二钾2-硫酸酯二水合物，含量92%。