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1、(10)申请公布号 CN 103910732 A (43)申请公布日 2014.07.09 C N 1 0 3 9 1 0 7 3 2 A (21)申请号 201310005576.2 (22)申请日 2013.01.08 C07D 471/22(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人上海壹志医药科技有限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科园蔡 伦路720弄1号楼341室 (72)发明人不公告发明人 (54) 发明名称 一种槐定碱衍生物的盐 (57) 摘要 本发明涉。
2、及的槐定碱富马酸盐或其药物学上 可接受的溶剂化物及其在制备治疗支原体、衣原 体、真菌感染的药物中的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103910732 A CN 103910732 A 1/1页 2 1.槐定碱（）富马酸（）盐（）; 2.权利要求1的化合物在制备治疗和/或减缓支原体、衣原体、真菌感染的药物中的应 用。 权 利 要 求 书CN 103910732 A 1/4页 3 一种槐定碱衍生物的盐 发明领域 0001 本发明涉及药物化学领域，具体而言，本。
3、发明涉及槐定碱衍生物的有机酸盐及其 制药应用。 背景技术 0002 就目前而言，治疗支原体、衣原体、真菌感染的药物虽然已有很多种，但已有的这 些药物易引起多而重的不良反应，有的产生耐药性，已有的药物的治疗效果仍不够理想。中 国发明专利申请公开号为CN101336958 A的专利文献中描述了一些具有治疗支原体、衣原 体、真菌感染的活性化合物。 发明内容 0003 本发明公开了某些新的化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物 组合物以及这些化合物和组合物的制药应用。 0004 这些化合物显示了良好的水溶性稳定性与固体形式稳定性。这些化合物的某些化 合物显示特好的稳定性。这些化合物与相应的。
4、游离碱相比较其在水中具有很高的溶解性。 0005 这些化合物与相应的游离碱相比较因两者之间的协同增效而惊奇地显示其抗病 毒的活性更高。 0006 这些化合物惊人与显著的稳定性、水溶性、抗病原微生物的活性为有效制剂与大 量使用提供了优势。 0007 因此，本发明提供了一种式（）化合物： 0008 （）H+ ; 0009 其中的化学结构如下： 0010 0011 其中的化学结构如下： 0012 0013 和/或药物上可接受的溶剂化物，其中： 说 明 书CN 103910732 A 2/4页 4 0014 表示抗衡离子。 0015 适宜的抗衡离子 包括由药物上可接受的有机酸提供的离子。 0016 优。
5、选的药物可接受的有机酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、去氧胆酸、酒石 酸、马来酸、富马酸，特别是富马酸。 0017 优选的抗衡离子是富马酸根离子。 0018 式（）化合物是盐。 0019 适宜的药物上可接受的溶剂化物是水合物。 0020 此外，本发明还提供了式（）和/或药物上可接受的溶剂化物的制备方法。此方 法包括将式（）化合物: 0021 0022 与上述定义的抗衡离子 源反应，此后如果有需要，再制备其药物上可接受的 溶剂化物。 0023 适宜的抗衡离子 源是药物上可接受的有机酸。 0024 优选的药物可接受的有机酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、去氧胆酸、酒石 酸、马来酸、富马酸，特别。
6、是富马酸。 0025 优选的抗衡离子源是富马酸。 0026 式（）化合物与抗衡离子 源之间的反应通常是在常规成盐条件下进行，例 如，在溶剂中，通常为C1-C4链烷醇溶剂如乙醇，在可提供生成所需适宜速率的任意温度 下，通常在升高的温度例如溶剂回流的温度下，较适宜地是以约等的摩尔量但优选用略过 量的抗衡离子 源的情况下将式（）化合物与抗衡离子 源混合然后结晶出所需产 物（）。 0027 式（）化合物的药物上可接受的溶剂化物可用常规的化学方法来制备。 0028 式（）化合物可根据中国发明专利申请公开号为CN 101336958A的专利文献中描 述的方法来制备。 0029 适宜的抗衡离子源是公知的经商。
7、业途径可易获得，例如富马酸，或者可根据已知 的方法制备所需的抗衡离子源。 0030 本发明化合物的稳定性可用常规定量分析方法测定；例如固体化合物的稳定性可 用加速的稳定性试验来测定，例如差示扫描量热法（DSC），热解重量分析法（TGA）与在升温 中的等温线试验。此试验包括常温贮藏试验。（其中在公知期间内在温度和湿度控制条件 下贮藏试验化合物）。试验化合物的定量分析是在贮藏期之前、贮藏期中或贮藏期之后。相 对于适宜的参考标准测定试验化合物的稳定性。 说 明 书CN 103910732 A 3/4页 5 0031 如上所述，本发明的化合物与相应的游离碱相比较其在水中具有显著高的溶解 性。这样测定本。
8、发明化合物在水溶液中的稳定性的常规方法包括在已知的温度条件和已知 的期间内测定由试验化合物的水溶液中沉淀出母体游离碱的程度，我们发现式（）化合物 显示出良好的水溶液稳定性。特别是其中 表示的富马酸根的式()化合物在水溶液 中特别稳定。更惊奇的是其中 表示的富马酸根的式()化合物在水溶液中异常的稳 定。 0032 所述试验化合物定量分析试验可以常规方法，通常用色谱法，例如高压液相色谱 法进行。 0033 如上所述，本发明的化合物具有实用的治疗活性。 0034 因此，本发明提供了用作治疗活性物质的式()化合物和/或药物上可接受的 溶剂化物。 0035 这样，本发明提供了用作治疗和/或抑制支原体、衣。
9、原体、真菌感染的式()化 合物和/或药物上可接受的溶剂化物。 0036 式()化合物和/或药物上可接受的溶剂化物可以其自身的形式施用，优选的 是也可以含有药物上可接受的载体的药物组合物的形式施用。 0037 因此，本发明还提供了一种含有式()化合物和/或药物上可接受的溶剂化物 和药物上可接受的载体的药物组合物。 0038 此处所用术语“药物上可接受的”包括对人和兽医两者使用的化合物、组合物和组 分，例如，术语“药物上可接受的盐”包括兽医上可接受的盐。 0039 适宜的药物组合物是单位剂型的组合物，例如口服液、片剂、胶囊剂、注射液、喷雾 剂。 0040 最适宜的药物组合物是口服液、喷雾剂。 00。
10、41 根据常规的药物上的惯例，载体可包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、 着色剂、调味剂或其它常规添加剂。 0042 最适宜的组合物是配置成单位剂型。 0043 通常，活性成分可以上述药物组合物形式施用。 0044 本发明还提供了一种含有式()化合物和/或药物上可接受的溶剂化物在生产 治疗和/或抑制支原体、衣原体、真菌感染的药物上的应用。 0045 下面给出本发明的实施例用于进一步说明和更详细地描述本发明。 0046 实施例1 0047 槐定碱富马酸盐 0048 将化合物槐定碱2.48克（0.01mol）和富马酸1.17克(0.01mol)溶于沸腾的乙醇 75毫升中。此热溶液经硅藻土过。
11、滤，然后在温和搅拌下缓慢冷却，在05的温度环境中 静置数小时，析出槐定碱富马酸盐晶体，滤出槐定碱富马酸盐晶体，以乙醇洗涤并在50真 空条件下干燥，得3.62克产物。 0049 实施例2 0050 槐定碱富马酸盐 0051 将化合物槐定碱富马酸盐2.48克和富马酸1.17克在回流的乙醇90毫升中搅拌 至固体全部溶解。加活性炭，将此热溶液经硅藻土过滤，搅拌中降温至室温。在05的 说 明 书CN 103910732 A 4/4页 6 温度环境中静置数小时，析出槐定碱富马酸盐晶体，滤出槐定碱富马酸盐晶体，以乙醇洗涤 并在50真空条件下干燥，得3.61克产物。 0052 本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无 论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发 明。 说 明 书CN 103910732 A 。