含有葡萄糖重吸收抑制剂和维生素A类-X受体调节剂的联合治疗 交叉参考相关申请
本申请请求以2001年4月4日提交的临时申请U.S.S.N60/281,479(我们的登记号为ORT-1410)为优先权，该申请在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗或预防糖尿病和X综合征(Syndrome X)的新方法和组合物。
发明背景
糖尿病是动物中一种影响碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的慢性疾病。
I型糖尿病，它占总糖尿病病例的约10％，早先被称作胰岛素依赖性糖尿病(“IDDM”)或幼年发作糖尿病。这种糖尿病的特征在于胰腺的β细胞的胰岛素分泌功能的进行性丧失。这种特征也表现在非自发性，或“继发性”具有胰腺疾病来源的糖尿病。I型糖尿病与下列临床症候或症状有关：血浆葡萄糖浓度持续升高或高血糖症；多尿；烦渴和/或食欲过盛；和大血管并发症，例如高脂血症和高血压，其可导致失明、晚期肾病、断肢和心肌梗塞。
II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢的调节异常和受损胰岛素敏感性的代谢性疾病。II型糖尿病通常在成年阶段恶化并与机体无能力利用或制造足够的胰岛素有关。除了在靶向组织中观察到胰岛素耐受性以外，患有II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素缺失-也就是说，患者对于指定血浆葡萄糖浓度具有低于预定的胰岛素水平。II型糖尿病的特征在于下列临床症候或症状：持续血浆葡萄糖浓度升高或高血糖；多尿；烦渴和/或食欲过盛；慢性微血管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症例如高脂血症和高血压，其可导致失明、晚期肾病、断肢和心肌梗塞。
X综合征，也称作抗胰岛素综合征(IRS)、代谢性综合征，或代谢性综合征X，在诊断性冠状插管术中被发现约有2％，经常不幸的，它存在使II型糖尿病和心血管疾病的恶化的症状或危险因素，包括损坏的葡萄糖耐受性(IGT)、损坏的禁食葡萄糖(IFG)、高胰岛素血症、胰岛素耐受性、异常脂血症(例如高甘油三酯、低HDL)、高血压和肥胖。
对于IDDM患者的治疗始终着重于施用外源性胰岛素，其可以衍生自多种来源(例如人、牛、猪胰岛素)。异种物质的使用导致抗胰岛素抗体的形成，其具有活性有限的在于并导致逐步需要大剂量以获得预期的降血糖效果。
II型糖尿病的典型治疗着重于通过涉及饮食和锻练地生活方式改变尽可能地使血糖水平维持在接近于正常水平，并且在需要时，用糖尿病治疗药、胰岛素或其联合形式治疗。无法通过饮食管理控制住的NIDDM是用口服糖尿病治疗药治疗。
尽管在所有X综合征患者中不总是治疗胰岛素耐受性，但表现出糖尿病前期状态(例如IGT、IFG)的患者，其禁食的葡萄糖水平可以高于正常水平但不属于糖尿病诊断标准范畴内，在一些国家(例如德国)是用二甲双胍处理以预防糖尿病。糖尿病治疗药可以与治疗并发病的药物(例如治疗高血压的高血压药物，治疗脂血症的降血症药物)联合使用。
一线治疗剂通常包括二甲双胍和磺酰脲类以及噻唑烷二酮类。二甲双胍单独疗法是一线首选，特别是治疗还肥胖和/或异常脂血症的II型糖尿病患者。对于二甲双胍缺乏适当反应常常随后用二甲双胍与磺酰脲列、噻唑烷二酮类或胰岛素联合治疗。磺酰脲单独疗法(包括所有代的药物)常常也是一线首选。另一一线首选治疗剂可以是噻唑烷二酮类。α葡糖苷酶抑制剂也用作一线和二线的治疗剂。对口服抗糖尿病单独疗法没有适当反应的患者，给予上述药物的联合形式。当用单独口服抗糖尿病药物无法维持血糖控制时，或者单独采用胰岛素疗法，或者与口服糖尿病治疗剂联合。
高血糖治疗中一种最新研发着重于将过量葡萄糖直接排泄到尿内。在IDDM和NIDDM的啮齿动物模型中已经证实SGLT类的特定抑制剂增强葡萄糖排泄到尿中并降低葡萄糖水平。然而，包括维生素A类-X受体(RXR)调节剂和葡萄糖重吸收抑制剂的联合治疗迄今不曾在现有技术中公开。
发明概述
本发明涉及用于治疗或预防糖尿病、X综合征，或有关症状或并发症的方法和组合物。更具体地，本发明涉及在患有所述病症的对象中治疗糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症的新方法，该方法包括施用一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂并施用一种或多种RXR调节剂从而治疗糖尿病或X综合征，或其相关症状或并发症。
本发明的一个方面特征在于一种含有葡萄糖重吸收抑制剂、RXR调节剂和药学可接受载体的药物组合物。本发明还提供一种配制该药物组合物的方法，包括将葡萄糖重吸收抑制剂、RXR调节剂和药学可接受载体一起配制。
本发明的一个实施方式是一种治疗对象中的糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症的方法，该方法包括给该对象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制剂并给该对象施用合用有效量的RXR调节剂，该联合给药产生预期的治疗效果。
本发明的另一实施方式是一种抑制糖尿病或X综合征，或其症状或并发症的发作的方法，该方法包括给该对象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制剂并给该对象施用合用有效量的RXR调节剂，该联合给药产生预期的预防效果。
在所公开的方法中，糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症，选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征或多囊性卵巢性综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、刺激性肠病、炎症和白内障。
本发明还涉及一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂与一种或多种RXR调节剂在制备用于治疗选自下列病症的药物中的用途：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征或多囊性卵巢性综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、刺激性肠病、炎症和白内障。
发明详述
所有糖尿病患者，无论其遗传和环境背景，普遍明显缺乏胰岛素或胰岛素功能不足。由于葡萄糖从血液向肌肉和脂肪组织内的转移是胰岛素依赖性的，所以糖尿病患者没有能力充分利用葡萄糖，这导致所不期望的葡萄糖在血液中的蓄积(高血糖症)。慢性高血糖症使胰岛素分泌减少并造成胰岛素耐受性增高，由此，血糖浓度升高，糖尿病是自身恶化(Diabetologia，1985，“高血糖是损伤胰岛细胞功能和胰岛素抗性的诱导因素及后果：糖尿病控制的启示”，Vol.28，p.119)；DiabetesCares，1990，Vol.13，No.6，“葡萄糖毒性”，pp.610-630)。所以，通过治疗高血糖，上述自身恶化循环被打断，从而可能预防或治疗糖尿病。
R.Rieveley的美国专利No.6,153,632公开了一种据称用于治疗糖尿病(I型，受损的葡萄糖耐受性|“IGT”|和II型)的方法和组合物，其结合治疗量的一种或多种胰岛素致敏物与一种或多种口服胰岛素、注射胰岛素、磺酰脲、双胍或α-葡糖苷酶抑制剂来治疗糖尿病。
根据一个方面，本发明特征在于PPAR调节剂，优选PPARδ激动剂和SGLT抑制剂，优选SGLT2抑制剂或选择性SGLT2抑制剂的联合形式。
A.术语
一些术语定义如下且在本内容中通用。
除非另外说明，在此使用的“烷基”和“烷氧基”，无论是单独使用或是作为取代基的组成部分，包括直链、环状和支链的具有1-8个碳原子、或此范围内任意数目碳原子的烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚类。烷基和烷氧基可独立地被1-5个、优选1-3个选自卤素(F、Cl、Br、I)、氧代、OH、胺、羧基和烷氧基的基团取代。烷基和烷氧基还可以独立地与一个或多个PEG基团(聚乙二醇)相连。
在此使用的术语“酰基”，无论单独使用或作为取代基的组成部分，是指具有2-6个碳原子(支链或直链)的由有机酸通过脱去羟基衍生的有机基团。酰基是，例如，选择性取代的C2-C20烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、选择性取代的低级烷氧基羰基、选择性取代的苯甲酰基、选择性取代的苯氧基羰基，或由相应氨基酸(其中氨基和/或羧基在该残基中可以用常规保护基保护)的羧基通过脱羟基得到的氨基酸残基。在此使用的术语“Ac”，无论单独使用或作为取代基的组成部分，是指乙酰基。
“芳基”是指碳环芳基，包括不限于，苯基、1-或2-萘基等。碳环芳基其上的1-3氢原子可以独立地被卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、选择性取代的C1-C8-烷基、选择性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧基羰氧基、亚烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。示例芳基包括，例如，苯基、萘基、联苯基、茚二氢茚氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羧乙氧基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、氰基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。“Ph”或“PH”代表苯基。
在此使用的术语“杂芳基”代表稳定的5或6员单环或双环芳环体系，其由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成。该杂芳基可以在任何杂原子或碳原子上连接，得到稳定结构。杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，该杂芳基可以具有1-3个取代基，该取代基独立地选自卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、选择性取代的C1-C8-烷基、选择性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧基羰氧基、亚烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-。
在此使用的术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指选择性取代的、完全或部分饱和的环状基团，它例如是4-至7-员单环，7-至11-员双环，或10-至15-员三环环系，其在至少一个含于环内的碳原子上具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的各个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子业可以被选择性地氧化。氮原子可以选择性地季铵化。杂环基可以在任何杂原子或碳原子上连接。
示例单环杂环基包括吡咯烷基；氧杂环丁烷基；吡唑啉基；咪唑啉基；咪唑烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑啉基；噻唑烷基；异噻唑烷基；四氢呋喃基；哌啶基；哌嗪基；2-氧代哌嗪基；2-氧代哌啶基；2-氧代吡咯烷基；4-哌啶酮基；四氢吡喃基；四氢硫代吡喃基；四氢硫代吡喃基砜；吗啉基；硫代吗啉基；硫代吗啉基亚砜；硫代吗啉基砜；1，3-二氧杂环戊烷；二噁烷基；硫杂环丁烷基；硫杂环丙烷基；等等。示例双环杂环基包括奎宁啶基；四氢异喹啉基；二氢异吲哚基；二氢喹啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)；二氢苯并呋喃基；二氢苯并噻吩基；二氢苯并硫代吡喃基；二氢苯并硫代吡喃基砜；二氢苯并吡喃基；吲哚啉基；异色满基；异吲哚啉基；胡椒基；四氢喹啉基；等等。当该杂芳基被取代时，杂环基可以独立地被1-5个、优选1-3个选自卤素、OH、CN、巯基、硝基、氨基、氰基、选择性取代的C1-C8-烷基、选择性取代的烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、苯基、氨基甲酰基、甲酰胺基、二-低级烷基氨基甲酰基氧基、苯氧基羰氧基、亚烷基二氧基、苯甲酰氧基、烷基-CO-O-、烷基-O-CO-、-CONH2、烷基-O-CO-O-或烷基-CO-NH-的取代基取代。
术语“组合物”包括含有所述量的所述组分的产品，以及任何直接或间接由所述量的所述组分的联合得到的产品。
术语“联合给药”包括合并给药，其中：1)两种或多种药物基本上在同一时间施用给对象；和2)两种或多种药物在不同的时间、以独立的时间间隔施用给对象，所述时间间隔可以或可以不重叠或一致。
在此使用的术语“对象”是指动物，优选哺乳动物，首选人，其是治疗、观察或试验的主体。
在此使用的术语“RXR调节剂”是指维生素A类-X受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂。优选该调节剂提高胰岛素敏感性。按照一个方面，该调节剂是RXR激动剂。
糖尿病，X综合征，或其有关症状或并发症包括例如IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征或多囊性卵巢性综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、刺激性肠病、炎症和白内障的病症。
所属领域了解出于治疗和预防目的来测定所述药物组合物或所述药物联合形式的有效量的方法，而无论是否配制成相同的组合物。对于治疗目的，在此使用的术语“合用有效量”是指各活性化合物和药物，单独或联合地，在组织系统、动物或人中产生能够被研究者、兽医、医生或其他临床工作人员寻找到的生物或医学反应时的量，其包括减轻被治疗疾病或障碍的症状。对于预防目的(即，抑制疾病的发作或发展)，术语“合用有效量”是指各活性化合物或药物，单独或联合地，抑制对象中疾病的发作或发展的可以被研究者、兽医、医生或其他临床工作人员寻找到的量，所述疾病的延迟是通过调节葡萄糖重吸收活性或RXR活性或两者来介导的。所以，本发明提供两种或多种药物的联合形式，例如(a)各药物以独立治疗或预防的有效量给药；(b)至少一种联合药物是以如果单独给药是亚治疗或亚预防性、而当与本发明的第二附加药物联合给药时却是治疗或预防性的量给药；或(c)两种药物是以如果单独给药为亚治疗或亚预防性、而当共同给药时却是治疗或预防性的量给药。
术语“保护基”是指那些所属领域技术人员已知的用来掩蔽官能团的部分；保护基可以在后续合成转化过程中脱除或通过代谢或其他体内给药条件下脱除。在本发明化合物的任何制备方法中，可能需要和/或希望保护位于任何所关心分子上的敏感或反应性基团。这可以利用常规保护基的方式来达到，例如，如Protective Groups in OrganicChemisry，ed.J.F.W.Mcomle，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，1999。所述的那些。保护基可以在常规后续阶段利用所属领域的已知方法脱除。下面提供羟基和二醇保护基的实例。
羟基保护包括甲基醚类、取代的甲基醚类、取代的乙基醚类、取代的苄基醚类，和甲硅烷基醚类。
取代的甲基醚类
取代的甲基醚类的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二桥氧基(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲烷苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚类
取代的乙基醚类的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基，和聚乙二醇醚。
取代的苄基醚类
取代的苄基醚类的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧桥、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并suberyl、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4’，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-苯基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基，和苯并异噻唑基S，S-二氧桥。
甲硅烷基醚类
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(三甲基丙基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对(二苯基)甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除了醚以外，羟基可以保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对P苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酸酯)，和聚乙二醇酯。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷翁基)乙基、异丁基、乙酰基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-亚乙基-1-萘基、甲基二硫代调整，和聚乙二醇碳酸酯。
辅助断裂
辅助断裂的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯，和2-(甲硫基甲基甲基)苯甲酸酯。
杂酯
杂酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、琥珀酸一酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对P苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷二酰胺酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，和2，4-二硝基苯基次磺酰基。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯，和甲苯基磺酸酯。
对1，2-和1，3-二醇的保护
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括有机碱、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚苯基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基，和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基次乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物，和2-氧杂亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的实例包括二叔丁基亚甲硅烷基，和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。
B.葡萄糖重吸收抑制剂
治疗高血糖的一种方法是将过量的葡萄糖直接排泄到尿中使血糖浓度正常化。譬如，主要在肠和肾的绒毛膜内发现的钠-葡萄糖协调转运蛋白(SGLT)，是一个家族的在葡萄糖吸收正常过程中具有活性的蛋白。其中，SGLT1存在于肠和肾上皮细胞内(Lee等，1994)，其中在肾脏的上皮中发现SGLT2(You等，1995，MacKenzie等，1994)。肠中的葡萄糖吸收主要是通过SGLT1介导的，它是具有2∶1的Na+∶葡萄糖转运比例的高亲和力转运蛋白。SGLT2，业称作SAAT1，以1∶1的比例转运Na+和葡萄糖且充当低亲和力高容量转运蛋白。这些SGLT类特征如表1所示：
表1 同工型 组织 化学计 量量 优选的底物 Km* 体外 TmG** 体外 Km* 体内 SGLT1 小肠 2∶1 D-葡萄糖 D-半乳糖 0.1 nd Nd 肾脏(S1， S3) 2∶1 D-葡萄糖 D-半乳糖 0.39 7.9 0.3 SGLT2 (SAAT1) 肾脏(S3) 1∶1 D-葡萄糖 1.64 83 6
*(mM)是指D-葡萄糖
**最大转运速率pmol/分钟/mm
葡萄糖的肾脏吸收是通过SGLT1和SGLT2介导的(Silverman等，1992；Deejen等，1995)。血浆葡萄糖在肾小球内过滤并在近端小管内跨上皮重吸收。SGLT1和SGLT2位于上皮的顶血浆膜且其能力源自位于基底外侧模上的Na+/K ATP酶泵提供的内流钠梯度。一旦被重吸收，升高的胞质葡萄糖随后被易化的葡萄糖转运(GLUT1和GLUT)转运到胞间隙内。所以，SGLT类的抑制通过抑制肾脏的葡萄糖重吸收减少了血浆葡萄糖。利用所属领域已有的方法可以很容易地测定出SGLT抑制剂的治疗或预防有效量，例如足以提供尿葡萄糖排泄，或减少对象中每天的血浆葡萄糖的所需量。目前，已经发现，根皮甙(phlorizin)，一种存在于Rosaceae(例如苹果、桃等)的树皮和干中的天然糖甙，抑制位于肠和肾的绒毛膜中的Na+-葡萄糖协调转运蛋白。通过抑制Na+-葡萄糖协调转运蛋白的活性，根皮甙抑制肾小管葡萄糖重吸收并促进葡萄糖的排泄，使经过每天皮下给药长时间将血浆中的葡萄糖水平控制在正常水平(Journal of Clinical Investigation，1987，vol.79，p1510)。
JP8-347406(提交于1996年12月26日)和美国专利Nos.5767094、5830873和6048842(全部属于Tanabe Seiyaku Co.，Ltd.)公开了通过抑制钠-葡萄糖协调转运蛋白活性具有降血糖活性的苯基·乙基(甲)酮衍生物。JP2762903、JP2795162、JP2906978和美国专利Nos.5424406和5731292(全部属于Tanabe SeiyakuCo.，Ltd.)公开了基于其尿葡萄糖增强作用的降血糖活性的二氢查耳酮衍生物。
特别是，美国专利NO 6048842公开了有效治疗和/或预防糖尿病的化合物或其药学可接受盐，其具有式I的结构：
其中OX是可以被选择性保护的羟基，Y是低级烷基，和Z是其中一个或多个羟基可以被选择性地保护的β-D-吡喃葡萄糖基，。
当式I的OX是被保护的羟基时，保护基可以是任何保护基，其可以是用于保护酚羟基的保护基，例如，低级烷氧基-低级烷基例如甲氧基甲基；烯丙基；和酰基，例如低级烷酰基，低级烷氧基-低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烷氧基-低级烷氧基羰基，芳基羰基(例如苯甲酰基)。在这些保护基中，有效酰基例如低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基，并且尤其有效低级烷酰基，和低级烷氧基羰基。
当式I的Z是其中一个或多个羟基被保护的β-D-吡喃葡萄糖基时，保护基可以是任何常规的羟基保护基，其通过常规方法例如酸处理、水解、还原等很容易除去。其中一个或多个羟基被上述保护基保护的β-D-吡喃葡萄糖基可以选自(i)其中一个或多个羟基被酰化的β-D-吡喃葡萄糖基，(ii)其中两个羟基结合与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基；和(iii)其中一个或两个羟基被酰化，并且其他两个羟基与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。然而，β-D-吡喃葡萄糖基的羟基保护基应不限于上述保护基，并且可以是任何可以在施用本发明化合物到生命体内后脱除并释放出β-D-吡喃葡萄糖基的羟基，或者可以促进所需化合物吸收到生命体内的保护基，或者使本发明的化合物更容易施用到生命体内，或者可以提供本发明在油和/或水中的溶解度的保护基。
当β-D-吡喃葡萄糖基被酰化时，酰基优选是低级烷酰基、低级烷氧基-低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基-低级烷氧基羰基，或芳基羰基(例如苯甲酰基)，或通过除去相应氨基酸的羧基上的羟基得到的氨基酸残基(其中残基中的氨基和/或羧基和/或羟基可以被常规保护基保护)。氨基残基包括通过除去天然氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯病氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、胱氨酸、组氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或其对映体，或其外消旋化合物。
当Z是其中β-D-吡喃葡萄糖基的两个羟基与其保护基一起构成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基时，该β-D-吡喃葡萄糖基可以是其中β-D-吡喃葡萄糖基的4-和6-羟基与其保护基一起构成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基、亚苄基二氧基、磷翁基二氧基或羰基二氧基的β-D-吡喃葡萄糖基。此类β-D-吡喃葡萄糖基具有下面两式之一。
其中R7和R8之一是氢原子或低级烷基，并且另一个是低级烷氧基，或者R7和R8之一式氢原子，并且另一个是苯基，或者R7和R8联合构成氧代基团。
当β-D-吡喃葡萄糖基的两个羟基结合与其保护基一起形成1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基时，该1-低级烷氧基-低级亚烷基二氧基优选是1-低级烷氧基亚乙基二氧基，并且更优选1-甲氧基亚乙基二氧基或1-亚乙基亚乙基二氧基。
式I的Y优选是具有1-4个碳原子的烷基，更优选甲基或乙基。
式I的苯基·乙基(甲)酮衍生物衍生物或其药学可接受盐包括其分子内盐，或溶剂化物或水合物。
此外，美国专利NO 5830873公开了有效治疗和/或预防糖尿病的化合物或其药学可接受盐，其具有式II的结构：
其中X是氧原子、硫原子或亚甲基，OY是被保护的或未保护的羟基，Z是β-D-吡喃葡萄糖基或4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基其中这些基团的一个或多个羟基可以被选择性地酰化，并且虚线表示存在或不存在双键。
此外，美国专利N0.576094公开了有效治疗和/或预防糖尿病的化合物或其药学可接受盐，其具有式III的结构：
其中R’是低级烷酰基，和R”是氢原子，或R’是氢原子，和R”是低级烷氧基羰基。
另外，美国专利No 424406和5731292公开了有效治疗和/或预防糖尿病的化合物或其药学可接受盐，其具有式IV的结构：
其中Ar是芳基，R1是氢原子或酰基，R2是氢原子、酰基或α-D-吡喃葡萄糖基，或R1和R2可以结合与其保护基一起构成被取代的亚甲基，R3和R4分别为氢原子或酰基，和OR5是被保护的或未保护的羟基或低级烷氧基。
其他SGLT抑制剂包括烷基-和苯基葡糖苷、1，5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪-HCl(间接经蛋白激酶C保护)、对-氯汞苯甲酸酯(PCMB)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCCD)、铜和钙离子，和三价镧系。
式I、II、III、IV和V的化合物可以通过美国专利NO 5424406、5731292、5767094、5830873和6048842所公开的方法制备。
C.RXR调节剂
维生素A类-X受体(RXR)调节剂也是胰岛素敏感性药物，其包括，但不限于：
(1)bexarotene(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-乙烯基)苯甲酸，称作TARGRETIV、TARGRETYN、TARGREXIN；还称作LGD 1069、LG 100069、LG 1069 LG 69 RO 264455)
(2)9-顺式-视黄酸；
(3)AGN-4326(也称作ALRT-42-4、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324，或LGD 1324)；
(4)LGD 1324(ALRT 324)；
(5)LG 100754；
(6)LY-510929；
(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，称作ALRT 268或LG 100268)；
(8)LG 100264；和
(9)被取代的杂环例如式VI的化合物，
其中
n和m独立地是0或1；
R1和R2是1)独立地或一起是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、羟基、酰基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺或卤代烷氧基；或2)R1和R2与其连接的芳环一起构成环烷基、取代的环烷基、环烯基、可以选择性地含有1或2个选自O、S、NH或N-烷基的杂原子的取代的环烯基残基；
R3和R4独立地或一起是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、杂芳基、烷氧基、取代的烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、硫代卤代烷氧基；羧基，烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；
A是-CR6R7-其中R6和R7独立地或一起是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基；或R6和R7一起构成环烷基残基，其可以选择性地含1或2个选自O、S、NH或N-烷基的杂原子；
Ar是式VII、VIII、IX或X：
其中R8、R9和R10独立地或一起是氢、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、卤素、氰基、硝基、羟基、酰氧基、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基酰胺、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、芳基尿、烷基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷氧基、硫代烷基、硫代卤代烷基；羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺；
R5是氢、卤素、羟基、烷基或取代的烷基；
---表示一个键存在或不存在；和
W、X、Y和Z独立地或一起是-C(O)-、-C(S)-、-S-、-O-或-NH-残基。
式VI的化合物的一个优选实例是MX-6054，其是2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-、(5Z)-，也称作3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示：
RXR调节剂的其他优选实例包括式VI的化合物，其中
是2，4-噻唑烷二酮
2-硫代-4-噻唑烷二酮异噁唑烷二酮2，4-
咪唑烷二酮或2，4-硫代-4-咪唑烷二酮
当n是1时，优选R1和R2与它们相连的芳环一起构成选择性含有1或2个选自O、S、NH或N-烷基的杂原子的取代的环烷基，和R3是烷基或取代的烷基。另外优选，A是-CR6R7其中R6和R7独立地或一起是烷基；或R6和R7一起构成含有1或2个氧原子的环烷基并且更优选I，3-二氧杂环戊烷。还优选，基团是2，4-噻唑烷二酮、2-
硫代-4-噻唑烷二酮、
异噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮或2，4-咪唑烷二酮。
优选地，式VI的化合物选自：
3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基[亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2，4-咪唑烷二酮；和
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-咪唑烷二酮。
这些和其他RXR调节剂公开在WO 0116122和WO 0116123中，属于Maxia Pharmaceuticals，Inc.。这些出版物也描述了制备和使用RXR调节剂的材料且在此引入作为参考。
D.其他抗糖尿病药物
可以用作本发明第三抗糖尿病药物的抗糖尿病药物包括，但不限于：
(A)噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮胰岛素致敏物，它通过提高胰岛素在靶器官和组织的效应降低外周胰岛素抗性。
已知这些药物中的一些结合并激活核受体过氧化物酶体增殖子火化受体γ(PPAγ)，其增强了特应性胰岛素反应基因的转录。RRAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮类例如：
(1)罗格列酮(rosiglitazone)(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，称作AVANDIA；也称作BRL49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232，或罗格列酮马来酸盐)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氯化氢，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-随我在二酮，称作ACTOS、ZACTOS，或GLUSTIN；也称作AD 4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，吡格列酮盐酸盐(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)2，4-噻唑烷二酮，称作NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN，或PRELAY；也称作CI 991，CS 045，GR92132，GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基[甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4--二酮，也称作MCC-555或neoglitezone)；和
(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素致敏剂的非噻唑烷二酮类包括，但不限于：
(1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096，或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)以及苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧杂噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)farglitazar(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其他药物也被证明具有PPA R调节活性，例如PPARγ、SPPAγR和/或PPARα激动剂活性。实例如下：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐，或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖子活化受体α激动剂/过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂)
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARγ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)Risarestat(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(fibrate)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称作GW 2331，PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙脂，称作TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICROPPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖子活化的受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖子活化的受体激动剂)；
(35)bexarotene(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙炔基)苯甲酸，称作TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也称作LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO 264455)；将
(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其他胰岛素致敏剂包括，但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺受体激动剂例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称作ICID 2079)或AZ 40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬，氧钒基硫酸盐(羟基硫酸钒)；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)聚烟酸铬盐；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-二(1，4-亚苯基)二亚甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；
(14)SDZ PGU693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸-2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC2 100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂环戊烷-3-基)戊酸，也称作(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；
(37)IkappaB激酶(IKKB)抑制剂
(38)促细胞分裂剂活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38 MAPK刺激物
(39)磷脂酰肌醇三磷酸酯
(40)胰岛素再循环受体抑制剂
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂
(42)TNF-α拮抗剂
(43)血浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂
(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂
(45)磷酸聚糖
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的促生长因子C(还称作IGF BP3，IGF-BP3，SomatoKine)；
(51)Diab II(称作V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Voolque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍类，它们减少肝糖生产并提高葡萄糖的摄取。实例包括二甲双胍例如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如，二甲双胍-DepoMed，二甲双胍-BiovailCorporation，或二甲双胍GR(二甲双胍胃保留聚合物))；和
(2)二甲双胍盐酸盐(N，N-二甲基亚氨基二亚酰胺基二酰胺一盐酸盐，也称作LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGEXR。
(D)α-糖苷酶抑制剂，它抑制α-糖苷酶。α-糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，由此延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠内分解，降低餐后葡萄糖峰。实例包括，但不限于：
(1)阿卡糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟基乙基)-2(羟基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3 R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也称作BAYo 1248或MKC542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称作N-甲基脱氧jirimycin或N-甲基moranoline)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，也称作A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
(E)胰岛素类包括定时或短效、中效和长效胰岛素，非可注射性或吸入胰岛素，组织选择性胰岛素，葡糖磷酸激酶肽(D-手性肌醇)，胰岛素类似物例如在天然氨基酸序列中存在微小差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)，和核内体调节剂。实例包括，但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代羧酸-S，S′)钒，
(4)胰岛素aspart(人胰岛素(28B-L-天门冬氨酸)或B28-Asp胰岛素，也称作胰岛素X14，INA-X14，NOVORAPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)；
(5)胰岛素detemir(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)胰岛素lispro(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称作lys-pro胰岛素，LY275585，HUMALOG，HUMALOG MLX75/25，或HUMALOG MIX50/50)；
(7)胰岛素glargine(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32精氨酸)胰岛素HOE 901，也称作LANTUS，OPTISULIN)；
(8)胰岛素锌混悬剂，长效(Ultralente)，也称作HUMULIN U或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬剂(Lente)，70％结晶和30％无定形胰岛素活性剂，也称作LENTEILETIN II，HUMULINL，或NOVOLINL；
(10)HUMULIN 50/50(50％中性精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射剂)；
(11)HUMULIN 70/30(70％中性精蛋白锌胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，也称作NOVOLIN 70/30，NOVOLIN70/30 PenFill，NOVOLIN 70/30预填充的；
(12)中性精蛋白锌胰岛素活性剂例如NPH ILETIN II，NOVOLIN N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N；
(13)定时胰岛素注射剂例如ILETIN II Regular，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R预填充的，HUMULIN R，或Regular U-500(浓缩的)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂例如：
(1)高血糖素样肽-1(GLP-1)和其模拟物；
(2)亲葡萄糖-胰岛素性肽(GIP)和其模拟物；
(3)exendin和其模拟物；
(4)二肽基(peptyl)蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称作NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)；
(4b)P 3298或P 32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸酯)；
(4c)TSL 225(色胺酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；
(4d)缬氨酸pyrrolidide(valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-甲酸酯及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-Valyl)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A，TMC-2B，或TMC-2C；
(4h)二肽腈类(2-氰基pyrrolodides)；
(4i)CD 26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)高血糖素拮抗剂例如AY-279955；和
(6)糊精激动剂，其包括，但不限于，pramlintide(AC 137，Symlin，三前糊精或pramlintide乙酸酯)。
(G)胰岛素促分泌剂，其通过刺激胰腺β细胞提高胰岛素的生产，例如：
(1)阿格列奈(asmitiglinide)((2(S)-顺)-八氢-γ-氧代-α-(苯基甲基)-2H-异吲哚-2-丁酸，钙盐，也称作mituglimide钙水合物，KAD 1229，或S21403)；
(2)Ro 34563；
(3)那格列奈(nateglinide)(反式-N-((4-(1-甲基乙基)环己基)羰基)D-苯丙氨酸，也称作A 4166，AY 4166，YM 026，FOX 988，DJN 608，SDZ DJN608，STARLIX，STARSIS，FASTIC，TRAZEC)；
(4)JTT 608(反式-4-甲基-γ-氧代环己烷丁酸；
(5)磺酰脲类例如：
(5a)氯磺丙脲(1-[(p-氯苯基)磺酰基]-3-丙基脲，也称作DIABINESE)；
(5b)妥拉磺脲(TOLINASE或TOLANASE)；
(5c)甲苯磺丁脲(ORINASE或RASTINON)；
(5d)格列本脲(1-[[p-[2-(5-氯-o-茴香酰氨基(anisamido))乙基[苯基]磺酰基]-3-环己基脲，也称作Glibenclamide，DIAβ，MICRONASE，GLYNASE PresTab，或DAONIL)；
(5e)格列吡嗪(1-环己基-3-[[p-[2-(5-乙基吡嗪甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]脲，也称作GLUCOTROL，GLUCOTROLXL，MINODIAB，或GLIBENESE)；
(5f)格列美脲(1H-吡咯-1-甲酰胺，3-乙基-2，5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[[(4-甲基环己基)氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-，反式-，也称作Hoe-490或AMARYL)；
(5g)醋酸己脲(DYMELOR)；
(5h)格列齐特(DIAMICRON)；
(5i)格列戊脲(STATICUM)；
(5j)格列喹酮(GLURENORM)；和
(5k)格列索脲(DIABENOR)；
(6)K+通道阻滞剂包括，但不限于，meglitinides例如
(6a)瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-(2-((3-甲基-1-(2-(1哌啶基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸，也称作AGEE623，AGEE 623 ZW，NN 623，PRANDIN，或NovoNorm)；
(6b)咪唑啉类；和
(6c)α-2肾上腺受体拮抗剂；
(7)脑垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PAcAP)；
(8)血管活性肠肽(VIP)；
(9)氨基酸类似物；和
(10)葡糖激酶激活剂。
(H)生长因子例如：
(1)胰岛素样生长因子(1GF-1，IGF-2)；
(2)小分子神经营养因子类；
(3)生长抑素；
(4)生长激素释放肽(GHRP)；
(5)生长激素释放因子(GHRF)；和
(6)人生长激素片段。
(I)免疫调节剂 例如：
(1)疫苗；
(2)T-细胞抑制剂
(3)单颗粒抗体；
(4)白介素-1(IL-1)拮抗剂；和
(5)(5)BDNF。
(J)其他抗糖尿病药物：
(1)rHu-高血糖素；
(2)DHEA类似物；
(3)肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)抑制剂；
(4)胰岛神经发生；
(5)胰腺β淀粉样抑制剂；和
(6)UCP(未偶联的蛋白)-2和UCP-3调节剂。
此外，在上述部分C中描述的第二RXR调节剂也可以用作第三抗糖尿病药物，条件是它不同于第一RXR调节剂。
E.联合形式
本发明特征在于包括施用葡萄糖重吸收抑制剂(例如SGLT抑制剂)和RXR调节剂来治疗糖尿病和X综合征，和其有关的症状或并发症的联合治疗。SGLT抑制剂在许多NIDDM的模型中证实的功效确定了这种药物单用在治疗人体的NIDDM中的可利用性。由于葡萄糖重吸收抑制剂具有不同于RXR调节剂的作用机理，所以与RXR调节剂的联合具有减少获得合并治疗或药物效价所需的任一药物的用量的优点，这是相对于任一药物单用而言，由此减轻了一种或多种不良副作用，其常常包括体重增加、水肿、心肌肥大、肝脏肥大、低血糖，或肝中毒，或其任何组合。
本发明提供一种用于治疗对象中的糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症的方法，钙方法包括给钙对象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制剂和合用有效量的RXR调节剂。在本发明的一个方面，所述的RXR调节剂是提高对象中的胰岛素敏感性的RXR激动剂。在本发明的另一方面，所述的RXR调节剂是提供对象中的胰岛素敏感性的RXR拮抗剂。判断药物的胰岛素致敏活性的方法是所属领域公知的。譬如，胰岛素致敏物可以在口服葡萄糖耐受试验中提高对象的葡萄糖耐受性。
特别是，糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症选自IDDM、MIDDM、IGT，和IFG。更具体地，所述的RXR调节剂式VI的化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R5，A，Ar，m，n，W，X，Y，和Z如上述部分C所述。优选地，范围是2，4-噻唑烷二酮2-硫代-4-噻唑烷二酮异噁唑烷二酮2，4咪唑烷二酮或2，4-硫代-4-咪唑烷二酮
当n是1时，优选R1和R2与它们所连的芳环一起构成选择性含有1或2个选自O、S、NH或N-烷基的杂原子的取代的环烷基，和R3是烷基或取代的烷基。另外优选，A是-CR6R7其中R6和R7独立地或一起是烷基；或R6和R7一起构成含有1或2个氧原子的环烷基并且更优选1，3-二氧杂环戊烷。还优选，基团是2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷二酮、异噁唑烷二酮、2，4-咪唑烷二酮或2，4-咪唑烷二酮。
优选式VI的化合物选自：
3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧杂环戊烷]苄基-2，4-咪唑烷二酮；和
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-咪唑烷二酮。
式VI的优选化合物之一是MX-6054，其是2，4-噻唑烷二酮，5[[5，6，7，8-四氢-3，5，5，5，8，8-五甲基-2-萘基]-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)，也称作3-(3，5，5，8，8，-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮，如下式所示：
本发明还提供含有一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂、一种或多种RXR调节剂和药学可接受载体的药物组合物。在本发明的一个方面，述的RX R调节剂是提高对象中的胰岛素敏感性的RXR激动剂。在本发明的另一方面，所述的RXR调节剂是提供对象中的胰岛素敏感性的RXR拮抗剂。
具体地，所述的葡萄糖重吸收抑制剂是式V的化合物：
其中
Ar是芳基或杂芳基；
OX是被选择性保护的羟基；
Y是氢或烷基；和
Z是其中吡喃葡萄糖基，其中它的一个或多个羟基可以被一个或多个选自α-D-吡喃葡萄糖基、烷酰基、烷氧基羰基和取代的烷基的基团选择性取代。
优选，Z是β-D-吡喃葡萄糖基。
一组优选的式V化合物是式I的化合物，其中取代基如美国专利NO 6048842所述，特别是权利要求2至10。
一组优选的式V化合物是式II的化合物，其中取代基如美国专利NO 5830873所述，特别是权利要求2至8和13和16。
一组优选的式V化合物是式III的化合物，其中取代基如美国专利NO 5767094所述，特别是权利要求2、3、8和9。
一组优选的式V化合物是式IV的化合物，其中取代基如美国专利NO5731292和5424406所述，特别是美国专利NO的权利要求4-135731292和美国专利NO 5424406的权利要求6-13和15-18。
优选地，所述的葡萄糖重吸收抑制剂选自T-1095和T-1095A。
T-1095A在肾脏中是SGLT的选择性和有效抑制剂。T-1095是前药且在肝脏内转化为其活性形式T-1095A。已经证实T-1095的口服给药通过在IDDM和NIDDM的啮齿动物模型中增强葡萄糖的排泄作用从而抑制升高的血糖水平。用T-1095处理3个周至6个月可以减少糖尿病啮齿动物模型中的饮食和禁食血糖水平和HbAlc(链尿霉素(STZ)诱发的糖尿病大鼠，黄色KK小鼠，db/对比小鼠，Zucker糖尿病脂肪大鼠和GK大鼠)。此外，在黄色KK小鼠和其他糖尿病小鼠模型中减轻了高胰岛素血症、高甘油三酯血症，和微蛋白尿的恶化。口服葡萄糖耐受试验和高胰岛素血症euglycemic钳研究的结果揭示出葡萄糖耐受性的改善和胰岛素抗性的减轻。在用T-1095处理过程中观察到没有体重增加、尿道感染、血浆电解质失衡、食物摄取改变、急性低血糖休克和肾脏病变的迹象。碳酸酯的存在可以提供SGLT选择性。对于肠内SGLT-1，T-1095A是比T-1095更好的底物。该前药体内水解生成T-1096A，它也是在肾脏中抑制SGLT-1的更好底物。
T-1095或T-1095A可以用一个或多个羟基或二醇保护基保护，例如上述部分A所述的那些。
为了应用到药物中，式I、II、III、IV或V的化合物的盐是指无毒“药学可接受盐”。然而，其他盐可以用于制备本发明的化合物或制备其药学可接受盐。代表性有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、队甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性碱性/阳离子盐包括，但不限于，苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌。式I、II、III、IV或V的化合物或其药学可接受盐，可以包括其分子内盐，或其溶剂化物或水合物。
F.给药、制剂和剂量
所述化合物、组合物和联合形式在治疗葡萄糖和脂质代谢疾病中的效用可以按照所属领域熟知的方法测定(参见下列参考文献)，和美国专利No5424406、5731292、5767094、5830873和6048842，其在此引入作为参考。所述的化合物可以通过任何常规给药途径给药，包括，但不限于，静脉内、口服、皮下、肌肉内、皮内和非肠道给药。优选地，制剂用于口服给药。
本发明还提供含有一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种RXR调节剂以及药物可接受载体的药物组合物。
产品的剂量对于每个成年人来说在1-1000mg/天的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0 25.0，50.00，100，150，200，250或500mg活性成分的片剂形式提供给被治疗患者用于症状调整。所述的化合物以每天1-2次的方案给药。然而，剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性和所用化合物改变。可以利用每天给药或周期后给药。优选这些组合物是单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、灭菌非肠道溶液或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自注射装置或栓剂；用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或喷入给药。或者，所述的组合物可以以适合每周给药一次或每月给药一次的形式存在；譬如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可以用来为肌肉内注射提供延效型制剂。微粒制备固体组合物例如片剂，将主要的一种或多种活性成分与药物载体，例如常规制片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其他药物稀释剂如水，混合，形成含有一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种RXR调节剂或其药学可接受盐的均匀混合物的固体预形成组合物。当提及这些预形成组合物为均匀时，是指一种或多种活性成分均匀分散在整个组合物中使该组合物可以容易地细分为等效剂型如片剂、丸剂和胶囊。这种固体预形成组合物随后细分为含有0.1-约500mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或者化合得到具有长效作用优点的剂型。譬如，片剂或丸剂可以含有内部剂型和外部剂型组分，后者采取包封在前者外的形式。两种组分可以被肠溶层分开，肠溶层发挥抵抗胃内崩解的作用并且使内部组分完整通过进入到十二指肠内或者延迟释放。许多材料可以用于所述的肠溶层或包衣，例如含有多种聚合酸的材料，此外材料例如是紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
本发明的新组合物可以掺混来经口服或注射给药的液体形式包括，水溶液，适当矫味的糖浆剂，水或油混悬液，和含有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似药学载体。适合于水混悬液的分散或助悬剂，包括合成和天然树胶例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。适当矫味的悬浮或分散剂的液体形式还可以含有合成和天然树胶，例如，黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。为了非肠道给药，需要灭菌混悬剂和溶液。当需要静脉内给药时采用一般含有适当防腐剂的等渗制剂。
可取地，本发明的一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和一种或多种RXR调节剂的联合形式可以以一个日剂量给药，或者全天剂量可以分为每天2、3或4次给药。此外，本发明一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂和/或一种或多种RXR调节剂可以以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内载体，或利用所属领域技术人员熟知的透皮贴剂来给药。为了以透皮给药体系的形式给药，显然，在整个给药方案中给药剂量应是连续而不是间断的。
譬如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与口服、非毒性药学可接受惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当希望或需要时，适当的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂也可以掺混在混合物中。适当的粘合剂包括，不限于，淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
其中本发明涉及联合形式的给药，所述的化合物可以同时、依次或以单一药物组合物联合给药。当所述的化合物分开给药时，各给药化合物每天的剂量数，可能不一定相同，例如当一种化合物可能具有较大的作用持续时间时，并且因此，给药次数较少。
所属领域技术人员可以很容易判断出最佳给药剂量，并且随着使用的化合物、制剂的强度、给药方式和疾病状况的进展而变化。此外，与被治疗特定患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，由此需要调整剂量。
本发明的新组合物还可以以脂质体给药体系的形式给药，例如小单层囊、大单层囊，和多层囊。脂质体可以由多种脂质形成，包括但不限于两亲性脂质例如磷脂酰胆碱、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰胆碱联、心磷脂、磷脂酰丝氨酸类、磷脂酰甘油类、磷脂酸类、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基丙烯铵类、二酰基二甲基丙烷铵类，和硬脂胺、天然脂质如甘油三酯，和它们的联合形式。它们可以含有胆甾醇或可以是不含有胆甾醇的。
对于式V、VI和其他公开的结构式，显然本发明组合物中的一些化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称碳原子。本发明在其范围内包括该化合物的立体化学纯异构体及其外消旋体。立体化学纯异构体可以通过采用现有已知原理来获得。非对映异构体可以通过物理分离法分离，例如分级解决和色谱技术，并且对映异构体可以通过用光学活性酸或碱选择性结晶非对映异构盐或通过手性色谱经将彼此分开。纯立体异构体还可以由适当的立体化学纯起始原料合成制备，或者利用立体特异性反应制备。
本发明组合物中的一些化合物可以具有多种独立异构体，例如反式和顺式，和多种α和β连接(在图平面所下方和上方)。此外，当制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，可以通过常规技术分离这些异构体，例如制备色谱。所述的化合物可以制备为单一立体异构体或者外消旋体成为一些可能立体异构体的混合物。通过合成或拆分可以得到非外消旋形式。所述的混合物可以，例如，通过标准技术拆分为其组分对映异构体，例如通过成盐形成非对映异构体对。所述的化合物还可以通过与手性辅剂共价连接、随后色谱分离和/或结晶分离，并且除去手性辅剂来拆分。或者，所述的化合物可以利用手性色谱拆分。除非另外说明，本发明的范围概括了所有异构体或立体异构体本身，以及顺式和反式异构体的混合物，非对映异构体的混合物和对映异构体(旋光异构体)的外消旋混合物。
所述葡萄糖重吸收抑制剂与RXR调节剂联合给药在治疗糖尿病、X综合征或相关症状或并发症中的治疗作用可以通过所属领域的已知方法来证明。SGLT抑制剂和RXR激动剂的联合治疗的下列实例用于举例说明但不限定本发明。
实施例1
对血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、血浆游离脂肪酸、肝重量和体重的影响
为了测试T-1095与RXR激动剂联合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周龄/Jackson Labs，ME)每天用载体(0.5％甲基纤维素)，RXR激动剂如MX-6054(0.1-10mpk(mg/kg))，T-1095(100mpk)，或MX-6054加T-1095处理11天。小鼠(n＝8只动物/组)经口饲管以10ml/kg体重的体积接受试验化合物或载体。在第1天，给药之前记录体重，并且在第4、8和11天记录体重。末次给药18小时后，称重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通过后眼窦穿孔将小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管内。此后分析血浆样本的葡萄糖、胰岛素、甘油三酯，和游离脂肪酸。取出肝脏，称重并冷冻。
SGLT抑制剂和RXR激动剂具有截然不同的作用机理。当与T-1095联合给药时在RXR激动剂如MX-6054的较低浓度下可以观察到改进的血糖控制，通过测量血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆游离脂肪酸，或血浆甘油三酯，或其联合形式。所以，RXR激动剂如MX-6054对上述参数的影响在剂量-反应曲线中的左移可以非常明显。此外，在与SGLT抑制剂一起给药时用RXR激动剂治疗后观察到的体重增加不明显，因为通过减小体重或体重增加证实了SGLT抑制剂对葡萄糖的尿排泄和机体失去卡路里的促进作用。另外，由于SGLT抑制剂促进适度的利尿，用RXR拮抗剂治疗后常观察到的水肿(和水肿性体重增加)可以被减轻或不再存在。减少RXR激动剂如MX-6054获得功效所需要的量可以改善副作用性能。被减轻的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、体重增加、心脏重量增加、水肿、心肌肥大、肝脏肥大、低血糖和肝中毒，或其任何联合形式的病症。
实施例2
对血浆葡萄糖、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、血浆游离脂肪酸、肝重量和体重的影响
为了测试T-1095与RXR激动剂联合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周龄/Jackson Labs，ME)每天用载体(0.5％甲基纤维素)，RXR激动剂如MX-6054(10mpk)，T-1095(3、10、30，或100mpk)，或MX-6054加T-1095处理11天。小鼠(n＝8只动物/组)经口饲管以10ml/kg体重的体积接受试验化合物或载体。在第1天，给药之前记录体重，并且在第4、8和11天记录体重。末次给药18小时后，称重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通过后眼窦穿孔将小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管内。此后分析血浆样本的葡萄糖、胰岛素、甘油三酯，和游离脂肪酸。取出肝脏，称重并冷冻。
SGLT抑制剂和RXR激动剂具有截然不同的作用机理。当与SGLT抑制剂联合给药时用RXR激动剂处理后观察到的体重增加不明显，因为通过减少体重或体重增加证实了SGLT抑制剂对葡萄糖的尿排泄和机体失去卡路里的促进作用。另外，由于SGLT抑制剂促进适度的利尿，用RXR拮抗剂治疗后常观察到的水肿(和水肿性体重增加)可以被减轻或不再存在。减少RXR激动剂如MX-6054获得功效所需要的量可以改善副作用性能。被减轻的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、体重增加、心脏重量增加、水肿、心肌肥大、肝脏肥大、低血糖和肝中毒，或其任何联合形式的病症。
实施例3
对血浆葡萄糖、HbAlc、血细胞比容、血浆胰岛素、血浆甘油三酯、血浆游离脂肪酸、总胆固醇、HDL、血浆药物水平、肝重量、心脏重量、脂肪含量和体重的影响
为了测试T-1095与RXR激动剂联合的作用，雄性ZDF大鼠(6周龄GMI)每天用载体(0.5％甲基纤维素)，RXR激动剂如MX-6054(0.1mpk-10mpk)，T-1095(3-100mpk)，或MX-6054加T-1095处理28天。大鼠(n＝8只动物/组)经口饲管以2ml/kg体重的体积接受试验化合物或载体。在第1天，给药之前记录体重，并且在研究期间每周记录两次。末次给药之前的当天，使动物禁食。末次给药后1小时，称重大鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通过后眼窦穿孔将大鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管内。随后大鼠接受葡萄糖刺激(2g/kg p.o)并且置于代谢笼内收集尿(4小时)。随后处死动物并取出附睾脂肪垫、肝脏和心脏，称重并冷冻以进行组织检验。此后分析血浆样本的葡萄糖、HbAlc、胰岛素、血细胞比容、血浆药物水平、总胆固醇、HDL、游离脂肪酸和甘油三酯，测量尿体积和尿糖、蛋白质、摩尔渗透压浓度、电解质(Na、K、Cl)、BUN、肌酸酐。
SGLT抑制剂和RXR激动剂具有截然不同的作用机理。当与T-1095联合给药时在RXR激动剂的较低浓度下可以观察到改进的血糖控制，通过测量血浆葡萄糖、HbAlc、血浆胰岛素，或血浆甘油三酯，或其联合形式。所以，在与SGLT抑制剂一起给药时RXR激动剂对上述参数的影响在剂量-反应曲线中的左移可以非常明显。此外，用RXR激动剂治疗后观察到的体重增加不明显，因为通过减小体重或体重增加证实了SGLT抑制剂对葡萄糖的尿排泄和机体失去卡路里的促进作用。另外，由于SGLT抑制剂促进适度的利尿，用RXR拮抗剂治疗后常观察到的水肿(和水肿性体重增加)可以被减轻或不再存在。这可以通过减小了RXR激动剂诱发的心脏重量增加加以证实。减少RXR激动剂获得功效所需要的量可以改善副作用性能。被减轻的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、体重增加、心脏重量增加、水肿、心肌肥大、肝脏肥大、低血糖和肝中毒，或其任何联合形式的病症。
实施例4
对血浆葡萄糖、HbAlc血细胞比容、血浆胰岛素、游离脂肪酸、血浆甘油三酯、血浆药物水平、肝重量、心脏重量和体重的影响为了测试T-1095与RXR激动剂联合的作用，雌性db/db小鼠(6-7周龄/Jackson Labs，ME)每天用载体(0.5％甲基纤维素)，RXR激动剂如MX-6054(0.1mpk-10mpk)，T-1095(3-100mpk)，或MX-6054加T-1095处理28天。小鼠(n＝8只动物/组)经口饲管以10ml/kg体重的体积接受试验化合物或载体。在第1天，给药之前记录体重，并且在研究期间每周记录两次。末次给药之前的当天，使动物禁食。末次给药后1小时，称重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通过后眼窦穿孔将小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管内。随后使小鼠禁食过夜并在接受葡萄糖刺激(2g/kg p.o)之前用尾夹放血。杂刺激后30、60、120和180分钟时收集血液。此后处死动物并取出肝脏和心脏，称重并冷冻以进行组织检验。此后分析血浆样本的葡萄糖、HbAlc、胰岛素、血细胞比容、药物水平、游离脂肪酸和甘油三酯。
SGLT抑制剂和RXR激动剂具有截然不同的作用机理。当与T-1095联合给药时在RXR激动剂的较低浓度下可以观察到改进的血糖控制，通过测量血浆葡萄糖、HbAlc、血浆胰岛素，或血浆甘油三酯，或其联合形式。所以，在与SGLT抑制剂一起给药时RXR激动剂对上述参数的影响在剂量-反应曲线中的左移可以非常明显。此外，当与SGLT抑制剂一起给药时用RXR激动剂治疗后观察到的体重增加不明显，因为通过减小体重或体重增加证实了SGLT抑制剂对葡萄糖的尿排泄和机体失去卡路里的促进作用。另外，由于SGLT抑制剂促进适度的利尿，用RXR拮抗剂治疗后常观察到的水肿(和水肿性体重增加)可以被减轻或不再存在。这可以通过减小了RXR激动剂诱发的心脏重量增加加以证实。减少RXR激动剂获得功效所需要的量可以改善副作用性能。被减轻的副作用可以包括例如脂肪肝、肝重量增高、体重增加、心脏重量增加、水肿、心肌肥大、肝脏肥大、低血糖和肝中毒，或其任何联合形式的病症。
实施例5
对血浆葡萄糖、血浆甘油三酯、肝重量、心脏重量和体重的影响
为了测试T-1095与RXR激动剂联合的作用，雌性db/db小鼠(7周龄/Jackson Labs，ME)每天用载体(0.5％甲基纤维素)，RXR激动剂如MX-6054((0.1mpk-10mpk)，T-1095(100mpk)，或MX-6054加T-1095处理11天。小鼠(n＝8只动物/组)经口饲管以10ml/kg体重的体积接受试验化合物或载体。在第1天，给药之前记录体重，并且在第4、8和11天记录体重。末次给药后2小时(第11天)，称重小鼠并用CO2/O2(70∶30)麻醉。通过后眼窦穿孔将小鼠放血至位于冰上的2mL肝素化聚丙烯管内。取出肝脏，称重并冷冻。
利用Trinder试剂(Sigma Diagnostics)和GPO-Trinder(SigmaDiagnostics)分析血浆样本的葡萄糖和甘油三酯。
表2：在7-8周龄雌性db/db小鼠中口服给药11天的MX-6054+/-T-1095(100mg/kg)的作用。对血浆葡萄糖和甘油三酯水平的影响 处理 葡萄糖(mg/dL) ±SEM 甘油三酯 (mg/dL) ±SEM 载体对照 368±68 248±35 0，1mpk MX-6054 357±46 260±24 0，3mpk MX-6054 342±41 262±25 1mpk MX-6054 406±57 259±28 3mpk MX 6054 255±42 206±24 10mpk MX-6054 224±13* 189±11 0.1mpk MX-6054+100mpk T-1095 193±12** 240±24 0.3mpk MX-6054+100mpk T-1095 228±12* 220±38 1mpk MX-6054+100mpk T-1095 226±21* 206±29 3mpk MX-6054+100mpk T-1095 228±18 213±13 10mpk MX-8054+100mpk T-1095 185±16** 141±8* 100mpk T-1095 201±9* 196±11
*p＜0.05相对于载体对照。**p＜0.01相对于载体对照
取出肝脏和心脏，称重和冷冻。结果如表3所示。
表3.在6-7周龄雌性db/db小鼠中口服给药35天的MX-6054+/-T-1095的作用。对体重和肝脏重量的影响 载体对照 -0.7±1.3 1.91±0.1 0.1mpk MX-6054 -0.7±0.7 1.76±0.11 0.3mpk MX-6054 0.2±0.4 1.93±0.08 1mpk MX-6054 0.6+0.6 1.98±0.09 3mpk MX-6054 -0.8±1.3 1.89±0.09 10mpk MX-6054 2.5±1.1 2.38±0.16* 0.1mpk MX-6054+100mpk T-1095 -0.8±1.3 1.71±0.05 0.3mpk MX-6054+100mpk T-1095 -1.6±0.4 1.67±0.05 1mpk MX-8054+100mpk T-1095 -1.0±0.9 1.74±0.13 3mpk MX-6054+100mpk T-1095 -0.3+0.9 1.89±0.11 10mpk MX-6054+100mpk T-1095 -2.4±0.7# 1.99±0.08# 100mpk T-1095 0.7±0.3 1.64±0.07
*p＜0.05相对于载体，#p＜0.001相对于10mpk单独的MX-6054，
##p＜0.01相对于10mpk单独的MX-6054
SGLT抑制剂和RXR激动剂具有截然不同的作用机理。当与T-1095联合给药时在RXR激动剂的较低浓度下可以观察到改进的血糖控制，通过测量血浆葡萄糖。具有地，RXR激动剂对血浆葡萄糖的影响在剂量-反应曲线中观察到左移。
上述研究证明，T-1095与RXR调节剂联合的口服给药改善了糖尿病的标志状况，包括血糖，和甘油三酯水平。
此外，当与SGLT抑制剂一起给药时用最高浓度的RXR激动剂治疗后观察到的体重增加不明显，这非常可能归因于SGLT抑制剂促进葡萄糖的尿排泄和机体失去卡路里的性能。用MX-6054治疗还使肝脏重量明显增加，这可通过联合给予T-1095来预防。因此，还可以意外改善的不良副作用例如体重增加、肝重量增高、脂肪肝、肝脏肥大、肝中毒和低血糖或其任何联合形式的病症。
上述实施例可以证明T-1095与RXR调节剂联合的口服给药改善了糖尿病的其他标志状况，包括糖基化血红蛋白(Hgb AlC)水平。特别是，与一种或多种RXR调节剂单独给药相比，T-1095与一种或多种RXR调节剂联合的口服给药可以减少体重或体重增加以及肝重量或肝重量增加。
所以，为了治疗糖尿病，特别是II型糖尿病，或X综合征，可以使用式I、II、III、IV或V的化合物与一种或多种RXR调节剂、优选那些提高胰岛素敏感性的RXR激动剂，包括每天施用1次或2次在约25-1000mg范围内的重复口服剂量的式I化合物和合用有效量的重复剂量的一种或多种糖尿病治疗药。所属领域技术人员基于标准剂量指南很容易判断在此所述的RXR调节剂的合用有效量。特别是，所述的联合给药可以有效在对象中实现体重、体重增加、肝重量或肝重量增加的降低。
此外，该方法包括(a)给对象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制剂；和(b)给该对象施用合用有效量的RXR调节剂，可以用来降低需要其的对象中的体重、体重增加，或肝重量，其中联合给药可以采取任意顺序和提供预期治疗作用的联用有效量。
另外，该方法包括(a)给对象施用合用有效量的葡萄糖重吸收抑制剂；和(b)给该对象施用合用有效量的RXR调节剂，可以用来降低患有糖尿病或X综合征，或其有关症状或并发症的对象中的体重、体重增加，肝治疗或肝重量增加，其中联合给药可以采取任意顺序和提供预期治疗作用的联用有效量。
所属领域技术人员可以很容易地判断最佳给药剂量，并且改变具体使用的化合物、给药方式、制剂的强度和疾病的进步。此外，与被治疗的特定患者有关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并存疾病，致使有必要调整剂量。
虽然上述说明教导了本发明的原则，并且实施例是举例说明的目的，应理解本发明的实践包括所有属于本发明权利要求书及其等同范围内的常规变化方案、适应性方案和/或改进方案。
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