本发明涉及医药领域内应用的，特别是预防和治疗肝脏疾病有用的新型N-取代的酰胺衍生物及其制备方法。 由于病毒、乙醇、营养不良、肝循环障碍等种种原因可使肝脏受到急性或慢性损伤，引起脂肪肝、黄疸、肝硬变等肝脏疾病。最近报道了慢肝灵Malotilate等治疗这些肝疾病的药物。但到目前为止包括食物疗法等的对症治疗，及类固醇剂，免疫赋活剂等药物疗法在内还没见到有效的治疗方法及治疗药物。
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足提供一种对上述的肝疾患，特别是对迁延性或慢性肝炎治疗用的新药及其制备方法，以避免类固醇药物，免疫赋活剂等药物疗法存在的严重的副作用。
本发明者为解决上述问题，开发了治疗肝疾病的药物，合成了多种N-取代的酰胺衍生物并研究了它们的效果。结果表明，在实验肝损伤模型上本发明化合物显示出抑制肝损伤的作用，从而完成了本发明。
本发明以下面结构式表示N-取代的酰胺衍生物
式中A表示，R1表示氢原子或1-3碳原子的烷基、R2表示碳原子数为1-6个的烷基。
本发明中的烷基有直链状和分枝状。例如有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
本发明有代表性的化合物如下：
N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺
N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺
N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-己酰胺
N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-丁酰胺
N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-己酰胺
N-甲基-N-（β-羟基-3，4-亚甲二氧基苯乙基）乙酰胺
本发明化合物及举例化合物都可以用下面反应合成。（反应式中R1及R2与前述同义，X及X1表示卤族原子）。
即：
方法1：（式Ⅱ）的胺与（式Ⅲ）的酰卤化合物在有机溶媒中反应，得到（式Ⅳ）酰胺化物。本反应中的有机溶媒有氯仿、二氯甲烷等卤代烷和乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类溶媒。反应温度是-10℃至溶媒地沸点温度，最好是0℃至室温。反应1个小时即完成。
此外，在无溶媒或有机溶媒中，在碱存在下，（式Ⅳ）的酰胺与二卤甲烷反应，得到（式Ⅴ）所示的本发明化合物。在本反应中加入碘化钾更好。本反应中的二卤甲烷是二氯甲烷、二溴甲烷等。有机溶媒是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。反应温度为室温至溶媒的沸点温度。反应时间由原料在硅胶薄层层析上消失的时间决定。
方法2：（式Ⅵ）的α-卤代苯乙酮化合物与（式Ⅶ）的胺在溶媒中反应，得到（式Ⅷ）的氨基化物。本反应中用的溶媒除甲醇、乙醇等醇类溶媒，乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚系溶媒外，还有丙酮、苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。反应温度为-10℃至溶媒的沸点温度，最好在0℃至室温之间。反应瞬时完成，搅拌0.5-2小时更好。
此外，用一般的酰化方法可使得到的（式Ⅷ）的氨基化合物生成（式Ⅴ）所示的本发明化合物。通常的酰化方法有：在碱存在下，醋酸酐、丙酸酐，丁
酸酐等酸酐作为酰化剂的方法;乙酰氯、丙酰溴、己酰氯等酰的卤化物作为酰化剂的方法;醋酸乙酯、丙酸乙酯、酪丁酸甲酯等作为缩合剂的方法;在缩合剂（二环己基碳化二亚胺，偶氮二羧酸二乙酯）存在下，与醋酸，丙酸、酪酸等羧酸衍生物缩合的方法。在本反应中使用的溶媒有吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。另外，本反应所用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、吡啶、三乙胺等。反应温度，反应时间等与通常的酰化方法相同。
方法3：使（式Ⅵ）的α-卤代苯乙酮化合物在溶媒中与六亚甲基四胺反应，形成（式Ⅸ）的季铵盐。本反应中用的溶媒以氯仿、二氯甲烷等卤代烷为好。
其次，（式Ⅸ）的季铵盐，在甲醇、乙醇等醇类溶媒中用盐酸等分解季铵盐后，用与方法2同样的酰化方法可制成（式Ⅴ）的本发明化合物（R1＝H）。
方法4：前面提到的（式Ⅴ）的本发明化合物，经用硼氢化钠还原可得到（式Ⅰ）的的本发明化合物。本反应用的溶媒以甲醇、乙醇等醇类溶媒或乙醚、四氢呋喃等醚类溶媒为好。
发明的效果：本发明化合物在四氯化碳或D-半乳糖胺诱发的实验性肝损伤模型上对血清GPT活性有明显抑制作用。因此，本发明化合物对预防、治疗慢性肝炎、肝硬变等肝疾病极为有用。
为此目的，本发明化合物可以经口给药，或经静注，肌注皮下，皮内等非口服途径给药。口服给药时，可做成片剂、胶囊剂、颗粒剂，丸剂等剂型，这些剂型用已知的方法都可制剂化。例如，在甘露糖醇，玉米淀粉赋型剂中，用羟基丙基纤维素为结合剂可作成颗粒剂。或在赋型剂中用结晶纤维素、乳糖，在崩解剂中用羧甲基纤维素钠盐，在结合剂中用聚乙烯吡啶烷酮，在滑润剂中用硬脂酸镁都可作成片剂。非口服情况下，可作成注射剂，软膏等剂型，可用通常的方法制剂化。
本发明化合物给病人的投药量要根据化合物的种类，给药途径，病情等有所变动，最好在0.5-10毫克/千克/日的范围。
以下是试验例：
试验例1 对四氯化碳诱发的急性肝损伤的作用
用ICR系雄性小鼠（6周龄，体重约30克），每10只1组供实验用。实施例1得到的化合物用5%阿拉伯胶溶液悬浮调制成各浓度的被试药液，以5%阿拉伯胶溶液给药组做对照。被试药及5%阿拉伯胶溶液各以10ml/千克剂量口服给药。18小时后在乙醚麻醉下取血，离心分离后测血清GPT值。对照药是Malotiate。结果见表1。
表1.对四氯化碳诱发的急性肝损伤的作用组投入量（mg/kg)GPT(IU/l)*抑制率（％）对照组－5945±598－A10301002634±380636±24539±35689100B10301004291±10121778±310148±40287198
A＝实施例1得到的化合物
B＝Malotilate（慢肝灵）
＊＝mean±S.E
试验例2 对D-半乳糖胺诱发的急性肝损伤的作用
用Wister雄性大鼠（8周龄，体重约200克），每组6只，供实验用。实施例1得到的化合物用5%阿拉伯胶溶液制成各浓度的被试药液，以5%阿拉伯胶溶液作对照。被试药、5%阿拉伯胶溶液各以5ml/千克体重经口服给药。18小时后，用乙醚麻醉动物，取血，离心后测血清GPT值。对照药物是Malotilate。结果如表2所示。
表2.对D－半乳糖胺诱发的急性肝损伤的作用组投入量（mg/kg)GPT(IU/l)*抑制率（％）对照组－20606±1750－A3010030015972±28107440±7574415±153922.564.178.8B3010030019240±118311190±77715557±16696.445.624.6
A＝实施例1得到的化合物
B＝Malotilate（慢肝灵）
＊＝mean±S.E
下面举实施例详细说明本发明。
实施例1 N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺的合成
取33克肾上腺素酮盐酸盐（0.15mol）悬浮于30ml氯仿中，在氮气流下冷却到0-2℃，不断搅拌，加入2N氢氧化钠水溶液225ml。再继续将2N氢氧化钠水溶液75ml及乙酰氯13.5ml（0.19mol）的氯仿（150ml）溶液，分别以2.5ml及5ml交替滴至反应液中，全部滴入后继续搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时。除去氯仿层，在水层中加入4N盐酸75ml至PH为2，加入硫酸铵到饱和，过滤析出物，水洗，干燥后，用水重结晶，得到27.63克 N-乙酰肾上腺素酮。m.p.175-176℃。
其次，在无水碳酸钾98克（0.7mol）中加入150ml N，N-二甲基甲酰胺及335ml二氯甲烷，在氮气下加热回流，搅拌滴入22.32克（0.1mol）上面制得的N-乙酰肾上腺素酮的N，N-二甲基甲酰胺150ml溶液，用硅胶薄层层析检查，待原料点消失，回流放置一夜，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残渣用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水、0.25%氢氧化钠水溶液、饱和食盐水顺次洗净后干燥。去除溶媒，残渣上硅胶柱层析（展开溶媒：二氯甲烷∶异丙醇＝100∶1）。合并每点的成份后浓缩，残渣以95%乙醇∶水＝1∶1.5重结晶，得到14.24克的标题化合物。
m.p.99-100℃
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
2.04，2.24（2s，3H），3.05，3.16（2s，3H），
4.76，4.86（2s，2H），6.16，6.18（2s，2H），
6.92-7.76（m，3H）
MS（m/e）;
235（M+），44（base）
用与实施例1相同的方法，得到N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-己酰胺。
m.p.69-70℃
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
0.94（t，3H），1.34（m，4H），1.70（m，2H），
2.40（m，2H），3.04，3.14（2s，3H），4.76，4.82（2s，2H），
6.14（s，2H），6.94（m，1H），7.64（m，2H）
MS（m/e）;
291（M+），44（base）
实施例2 N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺的合成
65.6克（0.27mol）的α-溴代-3，4-亚甲二氧基苯乙酮溶于530ml乙醇中，在5℃滴入40%的甲胺水溶液160ml。然后，加入85.3克吡啶（1.08mol），在5℃滴入82.6克（0.81mol）醋酸酐，然后徐徐回至室温并放置一夜。除去乙醇，残渣中加入冰水，用二氯甲烷抽提。二氯甲烷层经水洗、干燥、浓缩，得到粘稠的油状物经硅胶柱层析（展开溶剂：醋酸乙酯），得到27.0克标题化合物。
m.p.99-101℃（用n-己烷-醋酸乙酯重结晶）
实施例3 N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺的合成
7.01克六亚甲基四胺（0.05mol）溶于80ml氯仿中，冰浴，滴入12.16克（0.05mol）的α-溴代-3，4-亚甲二氧基苯乙酮的氯仿（70ml）溶液，析出白色固体。放置24小时后，过滤析出固体，以氯仿洗净，得到18.46克季铵盐。
m.p.159-159.5℃（分解）
将上述的铵盐徐徐加到乙醇150ml和浓盐酸15ml的混合液中，45-50℃搅拌10分钟时析出颗粒状固体。放置一夜后，过滤析出固体并以乙醇洗净，得到伯铵盐17克。
将上述的伯铵盐3.5克（相当于0.01mol）溶于水中，5℃冷却，加入10ml（0.1mol）醋酸酐，徐徐加入无水碳酸氢钠20克（0.24mol），在室温搅拌3小时。过滤析出固体，以二氯甲烷抽取滤液。过滤的固体和抽提液合并，用4N盐酸，5%碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水顺次洗净后，干燥。去掉溶媒，所得到的固体用50%乙醇重结晶，得到1.6克标题化合物。
m.p.152-153.5℃
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
2.14（s，3H），4.72，4.78（2s，2H），6.16（S，2H），
6.62（br，1H），6.97-7.70（m，3H）
MS（m/e）;
221（M+），149（base）
根据与实施例3相同的方法得到下面的化合物：
N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-丁酰胺
m.p.107-108℃（乙醇-水重结晶）
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
1.01（t，3H），1.77（m，2H），2.32，2.34（2t，2H），
4.74，4.78（2s，2H），6.16（S，2H），6.62（br，1H），
6.98-7.70（m，3H）
MS（m/e）;
249（M+），149（base）
N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）-n-丙酰胺
mp 110.5-112℃（乙醇-水重结晶）
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
0.93（t，3H），1.38（m，4H），1.70（m，2H），
2.35（t，2H），4.76（d，2H），6.16（s，2H），
6.62（br，1H），6.98-7.70（m，3H）
MS（m/e）;
277（M+），149（base）
实施例4 N-（β-羟基-3，4-亚甲二氧基苯乙基）-N-甲基乙酰胺的合成
N-甲基-N-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰甲基）乙酰胺0.47克（0.002mol）溶于20ml乙醇中，冰浴，徐徐加入硼氢化钠0.227克（0.006mol），搅拌1.5小时。滤去不溶物，滤液浓缩，残渣溶于水中，加食盐到饱和，以二氯甲烷抽提。抽提液用饱和食盐水洗净后，干燥，浓缩后得到的固体以醋酸乙酯重结晶，得到0.41克标题化合物。
m.p.111-112℃
NMR（CDCl3）δ（ppm）;
2.16（s，3H），2.98（s，3H），3.66（m，3H），
4.94（q，1H），6.04（s，2H），6.90（s，2H），
6.98（s，1H）
MS（m/e）;
237（M+），44（base）