作为抗菌剂和抗病毒剂的芳硫基化合物 本发明涉及特征为芳硫基衍生物，更具体地说，为芳基硫醇和芳基二硫化物的化合物。上述化合物可用作抗菌剂和抗病毒剂。上述化合物可特别用于抑制逆转录病毒如人类免疫缺乏病毒1和2(HIV1和HIV2)，Simian免疫缺乏病毒(SIV)，Rous肉瘤病毒和人类T-淋巴营性病毒1和2的生长和复制。这些化合物可用于治疗细菌感染和病毒感染。
长期以来采用有效的制剂如喹喏酮、青霉素和头孢菌素治疗细菌感染，但是越来越多的细菌对常规的制剂产生耐药性，因此需要新药来治疗耐药的菌株。
不同于细菌感染，对于治疗病毒疾病没有很多的制剂。但是很多的病毒感染侵害人体许多年，某些病毒由于其严重性和可用治疗手段的局限性，只是在最近才引起注意。已知的最重要的病毒感染就是获得性免疫缺乏综合症(AIDS)。
AIDS是一种世界性的严重疾病。AIDS感染在近几年内急剧增加。预计在不久的将来报道的例数也会持续急剧增加。因此，应当努力开发治疗AIDS的药物和疫苗。
AIDS病毒在1983年首次发现。已知它有几个名字和首字母略词。它是第三个被了解的T-淋巴细胞病毒(HTLV-III)，并且它具有在免疫系统细胞内进行复制，造成深层细胞分解的能力。AIDS是一种逆转录病毒，即在复制过程中采用逆转录酶的病毒。这一具体的逆转录病毒也被称为淋巴结病-相关病毒(LAV)，AIDS-相关病毒(ARV)和最近被称为人类免疫缺乏病毒(HIV)。迄今为止，HIV被区分为两个不同的类型，即HIV-1和HIV-2。通常用首字母略词HIV指AIDS病毒。
已知HIV对CD4+辅助/诱导物T细胞具有深层细胞毒性作用，因而可严重地破坏免疫系统。HIV感染也可引起神经坏死并最终导致感染个体的死亡。
为了满足对有效抗逆转录病毒特别是HIV病毒的制剂的需要，发展了病毒的化疗领域。治疗剂有许多方式表现抗逆转录病毒活性。例如，HIV需要至少5中病毒蛋白用于复制：逆转录酶(RT)，蛋白酶(PR)，反式激活蛋白蛋白质(TAT)，整合酶(IN)和病毒体-蛋白质表达的调节子(REV)。另外有几种结构蛋白在HIV复制和细胞向HIV细胞的转移中起了重要的作用。这些结构蛋白包括CD4结合蛋白GP120，壳包核酸蛋白NCp7和融合蛋白GP41。因此，理论上病毒复制可通过结合或抑制病毒复制循环有关的任何一个或所有地蛋白进行抑制。
已知大量的抗逆转录病毒剂如AZT，ddC，TIBO等可抑制RT。也存在着通过抑制蛋白TAT功能而抑制反式激活作用的抗病毒剂。
近期研究的在治疗AIDS方面有用的方法是发展了作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的合成肽。已知逆转录病毒(包括HIV)，通过引导宿主多蛋白质的合成表达其遗传物质。多蛋白质是前体分子，它通过蛋白酶解产生必要的病毒酶和结构蛋白。病毒编码的蛋白酶被包含在多蛋白质中并负责解离多蛋白质以产生成熟的病毒蛋白。病毒复制需要蛋白酶是已知的，所以这也是开发AIDS药物的一个治疗目标。这些努力获得了超过50种有效的蛋白酶抑制剂。其中一些已经列入临床试验中。
进行的其它的主要努力是通过识别阻断病毒受体的化学实体抑制病毒进入靶细胞。近期发现对病毒融合蛋白可采用这种方法。此外，发现壳包核酸蛋白NCp7可作为主要病毒蛋白质被识别并报道了它的抑制。
本发明的目的是提供一系列新的有机分子，它们在抗AIDS剂的指示试验中显示出色的抗病毒活性。本发明的还一个目的是提供具有抗细菌活性的化合物。本发明还提供了治疗病毒和细菌感染的药物组合物，以及提供了治疗上述感染的方法。
本发明涉及具有抗菌和抗病毒活性的芳硫基化合物。更具体的，本发明提供式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中
n是1或2；
X表示或SO2NR4Z；
当n是1时，Y表示氢或SZ，和当n是2时，Y表示一单键；
Z表示氢，卤素，C1-C6烷基，CO C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(CR5R6)m-，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；
A表示具有5或6个环原子的单环，或表示具有9-12个环原子的双环，所说的环原子选自碳原子和至多3个任意选自O，S和N的杂原子；
R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，O-C1-C6烷基，C3-C6环烷基，羟基，硝基，氰基，苯基-(CR5R6)m-，Het-(CR5R6)m-，NR3R4，NR3COR4，CO2R3，CONR3R4，S(O)mR3，S(O)mNR3R4，COR3或彼此连接形成氧代基团(＝O)或亚甲二氧基(-O-CH2-O-)；
m是0，1或2
R3和R4独立地表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基-(CR5R6)m-或Het-(CR5R6)m-；
R5和R6独立地表示氢，C1-C6烷基，羟基，COOH，氨基，CONR3R4或氰基；其中上述的烷基、环烷基、苯基和Het基可任选地被1-3个选自卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基、硝基、NR3R4，NR3COR4，CO2R3，，CONR3R4，S(O)mR3，PO4(R3)3，S(O)mNR3R4，COR3，其中m，R3和R4的定义如上；
优选的式I芳硫基化合物是其中A为具有6个环原子单环，其中的1个或2个环原子是任意选自O，S和N的杂原子，理想的是N。特别优选的是下式化合物：
进一步优选的化合物是其中n是2或Y是一个键的化合物。这样的化合物如下式所示：其中A，R1，R2和X的定义如上。
另一组优选的化合物是其中X是的式I化合物，其中Z表示卤素如氯。所述的化合物具有下面的通式：并且可特别用作合成其它本发明化合物的中间体。
最优选的本发明抗逆转录病毒剂是下式化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中R1，R2，A，R4和Z的定义如上。在这组化合物中，最优选的化合物是A为苯基、吡啶基或嘧啶基的化合物，例如特别优选的一组式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中X是其中R4是氢和Z是烷基取代的羧基或苯基-(CR5R6)m-，其中苯基被S(O)mNR3R4取代。特别优选的式I化合物：Z是下式基团：和被1或2个羧基取代的C1-C6烷基例如：另一组特别优选的是式Ia化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中
n是1或2；
当n是1时，Y表示氢，和当n是2时，Y表示一单键；
R1和R2各自独立地表示氢，卤素，C1-C6烷基，羟基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，硝基，或NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
Z表示氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，其中所说的烷基和环烷基可含有1至2个选自羟基、卤素、硝基、NR3R4和羧基的取代基；或
Z表示：其中R3和R4的定义如上。
优选的一组化合物是式II所示的硫芳基甲酰胺：其中R1，R2，R4，A和Z的定义如上。
特别优选的是下式化合物：另一组优选的化合物是式III的二硫代二芳基甲酰胺：其中R1，R2，R4，A和Z的定义如上。
特别优选的是下式化合物：
最优选的的化合物是其中Z为羧基取代烷基(例如C1-C6烷基CO2R3)或其中R3是氢，通式中的R4优选表示氢的上述通式化合物。
本发明也提供了含有式I化合物以及可药用稀释剂，赋形剂或载体的药物组合物。特别优选的制剂采用其中A是苯基的化合物，具体是式Ia化合物其中R1，R2，R4，A和Z的定义如上，和n是2和Y是一个键。
也提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向需要治疗的主体施用抗细菌有效量的式I化合物。本发明另一方面涉及治疗病毒感染包括AIDS的方法，所述的方法包括向需要治疗的主体施用抗病毒有效量的式I化合物。优选的方法是采用其中A为苯基的化合物。
术语“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链脂族基团。其实例包括甲基，乙基，异丁基，正戊基和异己基。
术语“O-C1-C6烷基”表示通过氧原子相连的上述烷基，其实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。典型的“C3-C6环烷基”包括环丙基，环戊基，环己基等。
“Het”表示具有4-10个原子的环或双环，其中1-4个原子选自O，S或N。Het包括非芳香基如吗啉代和吡咯烷子基。优选的Het含有1-2个杂原子的5-或6-员单环芳香环。杂环包括双环如苯并呋喃，异噻唑酮，吲哚等。Het表示的典型基团包括：其它典型的优选的杂环基包括嘧啶、哒嗪、吡嗪、恶唑、吡唑、噻唑等。
如前所述，包括在R1，R2，R3，R4和R5定义范围内的烷基、环烷基、苯基和杂环基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素，羟基，氰基，硝基，NR3COR4，CO2R3，NR3R4，CONR3R4，S(O)mR3，PO4(R3)3，S(O)mNR3R4和COR3，其中m，R3和R4的定义如上。因此，典型的取代烷基包括氯甲基、3-溴丙基、三氟甲基、4-羟基己基、1-羧基-2-甲基丁基、3-甲基硫代丁基、4-甲基磺酰基丁基、二甲基氨基甲基、2，3-二溴丁基、2-氨基-3-氯-4-羧基丁基、3-乙酰氨基丙基、2-乙酰基乙基、2-甲氧基羰基-乙基、1，1-二乙酰基丙基等。
优选的取代的烷基是含有1，2或3个选自卤素、羟基和羧基的取代基的烷基基团。上述优选的基团包括1-溴-2-羟基丙基，1，1-二甲基-3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-氟甲基-3-羧基丁基、1-羧基-2-甲基丁基、1-羧基-3-甲基丁基、1，2，3-三羟基戊基等。
典型的取代的环烷基包括2-氟环丙基、2，2-二溴环丙基、2-羧基环丁基、2-氨基磺酰基环戊基、2-氨基-3-羧基环戊基和3-异丙基亚磺酰基环己基。
在上面的通式中R1和R2是卤素，它包括氟，氯，溴和碘。R1，R2和Z可包括苯基-(CR5R6)m-，其中苯基可未取代或被选自下述基团的取代基取代：卤素，羟基，氰基，硝基，NR3R4，NR3COR4，CO2R3，CONR3R4，S(O)mR3，S(O)mNR3R4和COR3。典型的NR3R4取代基包括氨基、甲基氨基、二甲氨基、乙基-异己基氨基、环丙基氨基、N-乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、苄基氨基和3-氯苄基氨基。
NR3COR4所定义的典型的取代基包括环丙基羰基氨基、N-异丁基-N-环己基羰基氨基等。CO2R3所定义的典型的基团：当R3是氢时包括游离羧基，和包括酯基如C1-C6烷基酯，苄基酯，环丁基酯等。CONR3R4所定义的酰胺取代基包括甲酰胺，N-甲基-甲酰胺和N，N-二乙基甲酰胺。典型的S(O)mR3取代基包括甲硫基，乙基亚磺酰基，环丙基磺酰基等。磺酰氨基取代基包括N-甲基磺酰氨基，N，N-二甲基磺酰氨基等。由上述取代基取代的典型的苯基-(CR5R6)m-取代基包括：典型的Het-(CR5R6)m-包括：
在本发明式I化合物中，A可为单环或多环。优选的A环是6员单环，其中任选地含有1或2个选自O，S和N的杂原子(最优选氮原子)。A定义的典型的环系包括下述优选的结构，其中当n是1时Y表示氢，和当n是2时Y表示一个键。如上所述，本发明优选的内容包括式IIa的硫代苯甲酰胺：在此范围内的典型化合物在下表中列出：R1 R2 R4 Z5-OH H H H4-NO2 3-CH3 H CH33-NH2 6-异丙基 H 环丙基6-氟 3-氯 -CH3 2-甲基环己基5-异丁氧基， H -Et 3-羧基戊基4-甲基氨基3-乙基 H 3-氨基丙基5-乙酰氨基H -iPr 4-氨基磺酰基苯基4-羧基 H H 4-二甲氨基磺酰基苯基4-羧基 H H 2-二甲氨基磺酰基苯基本发明另一部分优选的内容是式IIIa的二硫代二苯甲酰胺：典型的实施例如下所述：R1 R2 R4 Z3-溴 H H H4-硝基 6-氯 H H5-氨基 3-甲基 -CH3 3-甲基戊基5-甲酰氨基3-硝基 H 3-羧基戊基5-乙酰氨基H H H6-乙氧基 4-氟 H 环丁基3-异丁基 H -Et 甲氧羰基甲基3-异丁基 H H 3-二甲氨基磺酰基苯基特别优选的本发明化合物是式II和式III化合物，其中Z是下式基团：上述化合物的实例包括下述：R1 R2 R4 ZH H H 乙酰基3-异丁基 H H 甲基4-碘 H H 正己基4-硝基 H 甲基 乙基4-氨基 6-氯 甲基 正己基5-丁酰基氨基 3-甲基 H乙酰基6-乙基 H H 甲酰基3-异丙氧基6-氨基 甲基 丙酰基
有机化学领域的熟练技术人员可通过一系列熟悉的合成步骤制备本发明的芳硫基化合物。典型的，采用氧化剂如过氧化氢或碘，可将硫醇取代的芳基羧酸或磺酸转化为二硫代二芳基羧酸或磺酸。在肽偶合试剂如碳化二亚胺(DCC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)存在下，通常在彼此不反应的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，使二硫代二芳基羧酸和磺酸直接与胺反应得到本发明的二硫代二芳基甲酰胺和磺酰胺。上述反应通过下面的反应路线说明：其中R1，R2，A，R4和Z的定义如上。
甲酰胺和磺酰胺可分别通过胺与相应的酰卤反应制备。通过与氯化试剂如亚硫酰氯或草酰氯反应，很容易将二硫代二芳基羧酸和磺酸转化为相应的酰卤，例如酰氯。通过与胺反应，例如按下述反应路线进行反应，所得的酰氯很容易转化为本发明的二硫代二芳基酰胺其中R1，R2，A，R4和Z的定义如上。
酰胺的生成反应通常是使2摩尔当量的ZNHR4与1摩尔当量的二硫代二芳酰氯反应进行。通常将反应物溶于共溶剂如二氯甲烷、丙酮、甲苯等中，并且当反应在约0-100℃温度下进行时，反应通常是在2-6小时内完成的。如果需要，可加入温和的碱如三乙胺或吡啶作为酸清除剂。通过除去溶剂很容易分离产物，如果需要，通常通过重结晶等纯化产物。
根据下述反应路线，通过与还原剂如1，4-二硫苏糖醇反应，很容易将前面制备的二硫代二芳酰胺转化为硫代芳酰胺。其中R1，R2和R4和Z的定义如上。典型的水解反应是在共溶剂如乙醇或丙酮中进行，以及当在约5℃-50℃反应时，通常在0.5-2小时内完成。通过除去溶剂和重结晶产物很容易分离产物硫醇。
制备本发明二硫代二芳基酰胺的另一个方法包括：按下述的反应路线，使2-卤代芳基酰胺与硫元素和亚磺酸钠反应：典型的反应是在共溶剂如甲醇或乙醇中进行的，并且当反应在约25-100℃温度下进行时，反应通常是在1-2小时内完成的。通过除去反应溶剂和用诸如异丙醇等的溶剂重结晶很容易分离产物二硫代二芳基酰胺。
二硫代二芳基酮和肟(即其中X分别是和的式I化合物)很容易通过下述方法制备：首先使芳基硫醇与强碱如正丁基锂反应得到ortho lithio芳基硫醇，使尿酸盐中间体与N-烷基-N-烷氧基酰胺反应。上述反应按下述的反应路线进行：
通常在非反应性的有机溶剂如二乙醚、四氢呋喃或己烷中，在低温约-40℃至0℃下，使芳基硫醇与约2摩尔当量的正丁基锂反应。尿酸基芳基硫醇与N-烷基-N-烷氧基酰胺(例如N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺)反应形成取代的芳基酮。芳基酮可与羟胺反应形成相应的肟，或通过与约等摩尔量的偶氮二羧酸二乙酯将其转化为相应的二硫代二芳基酮，该反应通常是在非反应性溶剂如二氯甲烷中进行的。通过与羟胺反应很容易将下式二硫代二芳基酮化合物转化为相应的胺：该反应通常是在有机溶剂如乙醇等中进行的。如果需要，采用碱如吡啶或三乙胺作为酸清除剂。
在上述反应中，如果R1和R2取代基本身是活性的，例如如果R1是OH，COOH或NH2，取代基本身可按本领域已知的技术进行保护以防止不必要的副反应。例如，将活性基团转化为可保护取代基不进行不必要副反应的，并且可随之除去再得到原来的取代基的衍生物。可用的取代基采用本领域公知的多种取代基。例如典型的羟基取代基包括可加合到羟基上和可随后除去的取代基。这样的基团包括酰基如甲酰基和乙酰基以及苄基，三甲基甲硅烷基等。氨基也需要保护，典型的氨基保护基包括乙酰基、新戊酰基和叔丁氧基羰基(BOC)以及芳烷基如对硝基苄基等。羧基通常转化为酯如叔丁基酯和2，2，2-三氯乙基酯，如果需要，例如，在酸如盐酸或三氟乙酸存在下水解很容易除去上述保护基。这些典型的保护基的实例参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green和P.Wuts，John Wiley&Sons，1991。
如上所述，特别优选的一组化合物是其中X是和Z是被至少1个羧基取代的烷基的化合物。制备上述化合物的特别优选的方法是使二硫代二芳酰卤与氨基酸反应。可采用的典型的氨基酸是作为蛋白质基本组成的α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷胺酰胺等。典型的合成步骤如下所述：其中R1和R2的定义如上，和alk表示可被下述基团取代的低级烷基残基：羧基、羟基、氨基、甲酰氨基等。典型的在反应中将羧基转化为酯基进行保护，例如叔丁基酯或苄基酯等，这些基团在反应后很容易水解得到游离的酸。
式I的不对称化合物即下式化合物可按下面的反应路线，通过式HS-Z1的硫醇与异噻唑酮的反应制备：其中R1和R2，A和Z的定义如上，和Z1是Z定义基团之一，但上述产物的Z和Z1不必是同样的基团。例如可按下述具体反应进行：通常，异噻唑酮与硫醇的反应是在共溶剂如甲醇、甲苯、二甲苯中，通过混合约等摩尔量的反应物，并在约30℃-约100℃加热所得混合物8-24小时进行的。通过除去溶剂分离产物并可通过结晶或色谱法进一步纯化。在上述反应中采用的异噻唑酮通过本发明的二硫代二芳基酰胺与氧化剂(例如氯或溴)，或卤代羰基亚磺酰基卤反应很容易制备，例如按下述反应路线进行：
上述一些反应得到异构体混合物。例如一些化合物含有一或多个不对称碳原子，因此可存在立体异构体。如果需要，通过本领域熟练技术人员公知的方法可以分离混合物，得到纯的异构体，这些方法如分级蒸馏、结晶和/或色谱法。或者，某些异构体可通过立体有择合成制备，例如通过采用光活性的α-氨基酸(例如L-亮氨酸或L-天冬氨酸)与二硫代二芳酰基卤反应。
某些本发明化合物可形成盐或溶剂化物。例如其中R1和R2是氨基的化合物可与无机酸或有机酸反应形成酸加成盐。通常采用的典型的酸包括盐酸，硫酸，乙酸，丙二酸，对甲苯磺酸等。含有酸性基的化合物，例如当Z含有游离羧基时，可与有机碱或无机碱反应以生成盐。典型的碱包括氢氧化钠、三乙胺、吡啶、碳酸钾等。
当从溶剂如水、乙醇、异丙醇等中结晶本发明化合物时往往形成溶剂化物。
本发明化合物的合成通过下述具体的实施例进一步说明。这些实施例并不在任何方面限制本发明的范围。在这些实施例中采用的起始原料很容易从市场获得，或者通过科学文献报道的方法很容易制备，例如Bell P.，J.Am.Chem.Soc.，1942：2905中描述了一系列可采用的苯甲酰胺。M.L.Carmellino，et al.，Eur.J.Med.Chem.，1994；29：743-751报道的方法提供了可采用的氟化-硫代苯甲酸衍生物。O.Francis Bennett，et al.，OrganicPrep.and Proced.Int.，1974；6(6)：287-293报道的方法提供了一系列烷氧基-硫代苯甲酸衍生物。T.Vitali，et al.，II Farmaco Ed.Sc.，1968；23：468-476报道的方法提供了可采用的烷基-硫代-苯甲酸衍生物。
制备例A2，2’-二硫代二苯甲酰氯
加热回流2，2’-二硫代苯甲酸(25g，81.6mmol)于350ml亚硫酰氯中的混合物18小时。将所得的溶液冷却到约30℃并除去过量的亚硫酰氯。固体粗产物在己烷中成浆并通过过滤回收标题化合物得到21.2g。该化合物不需进一步纯化即可使。mp150-151℃。
NMR(CDCl3)：δ8.4(m，2H)，7.7(d，2H)，7.5(m，2H)，
7.3-7.4(m，2H).
制备例B2，2’-二硫代二[3-氟苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[3-氟苯甲酸](0.4g，1.0mmol)和亚磺酰氯(10ml)混合物进行反应，得到0.3g2，2’-二硫代二[3-氟苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例C2，2’-二硫代二[4-氟苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[4-氟苯甲酸](5.0g，14.6mmol)和亚磺酰氯混合物进行反应，得到4.1g2，2’-二硫代二[4-氟苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例D2，2’-二硫代二[5-氟苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[5-氟苯甲酸](5.0g，14.6mmol)和亚磺酰氯(40ml)混合物进行反应，得到4.9g2，2’-二硫代二[5-氟苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例E2，2’-二硫代二[3-甲氧基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[3-甲氧基苯甲酸](2.0g，5.0mmol)和亚磺酰氯(30ml)混合物进行反应，得到1.9g2，2’-二硫代二[3-甲氧基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例F2，2’-二硫代二[4-甲氧基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[4-甲氧基苯甲酸](2.2g，6.6mmol)和亚磺酰氯(20ml)混合物进行反应，得到2.1g2，2’-二硫代二[4-甲氧基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例G2，2’-二硫代二[5-甲氧基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[5-甲氧基苯甲酸](0.8g，2.0mmol)和亚磺酰氯(10ml)混合物进行反应，得到0.8g2，2’-二硫代二[5-甲氧基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例H2，2’-二硫代二[3-甲基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[3-甲基苯甲酸](2.9g，8.6mmol)和亚磺酰氯(40ml)混合物进行反应，得到2.6g2，2’-二硫代二[3-甲基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例I2，2’-二硫代二[4-甲基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[4-甲基苯甲酸](3.8g，11.9mmol)和亚磺酰氯(50ml)混合物进行反应，得到3.6g2，2’-二硫代二[4-甲基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例J2，2’-二硫代二[5-甲基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[5-甲基苯甲酸](0.6g，1.8mmol)和亚磺酰氯(10ml)混合物进行反应，得到0.3g2，2’-二硫代二[5-甲基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例K2，2’-二硫代二[6-甲基苯甲酰氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[6-甲基苯甲酸](0.6g，1.8mmol)和亚磺酰氯(10ml)混合物进行反应，得到0.3g2，2’-二硫代二[6-甲基苯甲酰氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例L2，2’-二硫代二[3-吡啶基羰基氯]
根据制备例A所述的步骤，使2，2，-二硫代二[3-吡啶基羧酸](1.5g，4.8mmol)和亚磺酰氯(20ml)混合物进行反应，得到1.3g2，2’-二硫代二[3-吡啶基羰基氯]，该化合物不需进一步纯化即可使用。
制备例M4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺
将60ml甲醇和60ml四氢呋喃冷却到0℃并滴加入3.9g(30.0mmol)氯羰基亚磺酰氯处理，在室温搅拌所得的混合物20分钟并用9.0g(29.2mmol)的2-硫代-N-(4-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(实施例6)处理。在室温搅拌反应0.5小时在18小时内使其达到室温。用200ml乙醚稀释悬浮液，搅拌1小时并通过过滤除去固体。用乙醚洗涤后，真空干燥固体得到7.8g标题化合物。浓缩母液并用乙醚研制残留物得到另外的2.2g。两种馏份的mp均为283-285℃。
制备例N[S-(R*，R*)]-3-甲基-2-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)戊酸
滴加入2.4g(15.0mmol)液溴处理室温下的5.3g(10.0mmol)的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-羧基-2-甲基丁基氨基甲酰氧基)苯基二硫烷基苯甲酰基氨基]-3-甲基戊酸(按实施例5的一般方法制备)于200ml二氯甲烷中的悬浮液，在室温搅拌所得的反应混合物2小时并真空除去溶剂。用二氯甲烷研制残留物，也真空蒸除过量的溴。使残留物在二氯甲烷/5％碳酸氢钠(各200ml)之间分配。分离水层，用二氯甲烷洗涤，并用PH1.5的6.0M盐酸酸化。用二氯甲烷(2×75ml)提取后，用水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发得到4.8g的标题化合物，mp5--52℃。
制备例O2-巯基二苯甲酮
在室温下向N，N，N’，N’-四亚甲基二胺(4.4g，0.038mol)和苯硫酚(2g，0.018mol)的环己烷(40ml)溶液中滴加入正丁基锂(24ml，0.038mol)，在氮气气氛中搅拌所得的悬浮液16小时，接着滴加入N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.3g，0.019mol)。搅拌20分钟后，将反应混合物加到冷盐酸水溶液(1N)中。使产物在乙酸乙酯和酸性溶液之间分配。分离各层并用盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩滤液。使得到的液体通过硅胶色谱纯化(75％己烷/25％乙酸乙酯)得到2.3g标题化合物，为黏性黄色液体。NMR(CDCl3)δ7.8-7.2(m，9H)，4.2(s，1H)ppm
制备例P2-巯基-5-氯-苯磺酰胺
向34g(0.15mmol)2，5-二氯-苯磺酰胺的200mlDMF溶液中加入16.0g(0.28mol)亚硫酸氢钠。回流混合物18小时，然后冷却，浓缩并通过过滤收集固体。将固体溶于热水中，PH调至4.0并过滤沉淀。干燥所得的物质得到10.1g标题化合物，mp142-144℃。
制备例Q2-氯-5-硝基苯甲酰胺
在24℃使2-氯-5-硝基苯甲酸(15.0g，74.0mmol)于200ml二氯甲烷中的混合物与草酰氯(16.2ml，18.6mmol)和催化量的二甲基甲酰胺反应。3小时后，真空除去溶剂，将残留物溶于200ml新制二氯甲烷中。将溶液冷却到0℃，向溶液中鼓入氨气5分钟，此时溶液出现沉淀。通过过滤收集产物得到6.8g2-氯-5-硝基苯甲酰胺，mp174-175℃。NMR(DMSO-d6)：δ8.2(m，2H)，8.2(s，1 H)，7.8-7.9(m，2H)ppm
实施例12，2’-二硫代二-4’-[氨磺酰基N-苯甲酰苯胺](一般方法)
将2，2’-二硫代二苯甲酰氯(5.0g，14.0mmol)的50ml二氯甲烷溶液滴加入冷却到0℃的4-(氨基磺酰基)苯胺(6.2g，36.0mmol)的125ml吡啶溶液中，在0℃搅拌混合物18小时并通过过滤除去所得的固体，用1N盐酸/水洗涤并真空干燥得到7.6g粗产物。将所得的粗产物悬浮于50ml二甲基甲酰胺/60ml乙醇中，过滤并通过加入10ml 4％碳酸氢钠水溶液从滤液中沉淀。通过过滤收集产物，用乙醇和水洗涤得到4.3g标题化合物。mp311-312℃。NMR(DMSO-d6)：δ10.9(s，2H)，7.7-8.0(m，12H)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H)，7.3(s，4H)。
实施例22，2’-二硫代-N-[4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基]苯甲酰胺
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(2.2g，6.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和4-[(甲基氨基)磺酰基]苯胺(3.0g，16.0mmol)的20ml吡啶溶液制备的。用二甲基甲酰胺，乙醇和4％碳酸氢钠水溶液重结晶得到1.9g的标题化合物，mp245-247℃；
NMR(DMSO-d6)：δ10.9(s，2H)，7.9(m，4H)，7.7-7.8
(m，8H)，7.5(m，2H)，7.3-7.4(m，6H)，2.4(m，6H).
实施例32，2’-二硫代-N-[4-[[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(1.3g，3.0mmol)的30ml二氯甲烷溶液和4-[[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯胺的30ml吡啶溶液制备的。用二甲基甲酰胺，乙醇和水重结晶得到0.7g的标题化合物，mp146-148℃；
NMR(DMSO-d6)：δ10.9(s，2H)，7.9(d，4H)，7.7-7.8
(m，8H)，7.5(m，4H)，7.4(m，2H)，3.2(m，2H)，0.9
(d，12H).
实施例42，2’-二硫代-N-[4-[(乙酰基氨基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(3.0g，8.0mmol)的30ml二氯甲烷溶液和4-[[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]苯胺(5.6g，26.0mmol)的100ml吡啶溶液制备的。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，采用氯仿/甲醇(1∶1v/v)作为流动相。展开纯馏份，真空浓缩得到固体，然后用乙醇/水(1∶1v/v)重结晶得到0.5g 2，2’-二硫代-N-[4-[(乙酰基氨基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺，mp180-182℃；
NMR(DMSO-d6)：δ12.0(b.2H)，11.0(s，2H)，7.8-8.0
(m，16H)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H)，1.9(s，6H).
实施例52-[[2-[(1-羧基-2-甲基丁基氨基甲酰氧基)苯基二硫烷基]-苯甲酰基]-氨基-3-甲基戊酸
使外消旋异亮氨酸(26.2g，0.2mol)在100ml无水乙醇中成浆并用钠(4.6g，0.2mol)的100ml乙醇溶液处理，然后冷却到-50℃。分批加入2，2’-二硫代二苯甲酰氯(17.2g，0.5mol)并搅拌溶液18小时。真空除去溶剂并将固体溶于水中和过滤除去不溶的物质。加入1N盐酸至最终PH＝3使所需的化合物从滤液中沉淀出来并通过过滤收集。然后将产物溶于碳酸氢钠水溶液中，用活性炭处理，过滤并加入1N盐酸至PH＝3进行沉淀。再次重复上述步骤得到8.9g标题化合物。用60％含水乙醇重结晶化合物得到1.3g标题化合物，mp216-218℃。
NMR(DMSO-d6)：δ12.7(s，2H)，8.6-8.8(m，2H)，7.6
(m，4H)，7.4(m，2H)，7.3(m，2H)，4.3-4.6(m，2H)，2.0
(m，2H)，1.5(m，2H)，1.3(m，1H)，0.9(m，12H).
实施例62-硫代-N-(4-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺
将2，2’-二硫代二(4’-氨磺酰基)N-苯甲酰苯胺(0.1g，0.2mmol)溶于4ml二甲基甲酰胺和1.6ml2.7％NaH2PO4中。加入二硫苏糖醇(0.1g，0.7mmol)，并搅拌混合物0.5小时。加入甲酸(10ml 10％水溶液)以沉淀产物，通过过滤收集，用水和二乙醚洗涤得到72mg2-硫代-N-(4-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺，mp230-231℃。
NMR(DMSO-d6)：δ10.7(s，1H)，7.9-7.7(m，4H)，7.6
(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.3-7.2(m，3H).
实施例72，2’-二硫代二-5-硝基苯甲酰胺
在90ml乙醇中加热回流2-氯-5-硝基苯甲酰胺(6.8g，33.0mmol)并用Na2S·9H2O(2.6g，20.5mmol)和硫(0.7g，20.5mmol)分批处理。加热回流混合物1小时，然后冷却到室温直到固体生成。通过过滤除去固体得到2.6g标题化合物，mp266-269℃。
NMR(DMSO-d6)：δ8.7(s，2H)，8.7(s，2H)，8.3(m，
2H)，8.0(s，2H)，7.8(m，2H).
实施例82，2’-二硫代二-5-氨基苯甲酰胺
将实施例7制备的2，2’-二硫代二-5-硝基苯甲酰胺(2.6g，7.0mmol)分批加到回流中的还原铁(8.7g)的65ml水的桨液中(其中含有0.1ml乙酸)，加热回流所得的桨液2小时，然后冷却到室温。通过加入14ml 1N氢氧化钠和过滤将桨液调至强碱性(PH＝10)。将乙酸加到溶液中使得PH＝7。在将氧气鼓入溶液时，加入乙酸保持PH＝6-7。固体逐渐形成并过滤得到1.1g 2，2’-二硫代二-5-氨基苯甲酰胺，mp188-190℃；
NMR(DMSO-d6)：7.7(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，6.5-6.6
(m，4H)，5.3(s，4H).
实施例92，2’-二硫代二(5-乙酰基氨基)苯甲酰胺
在蒸汽浴下将实施例8制备的2，2’-5-氨基苯甲酰胺(1.1g，3.4mmol)溶于6ml冰乙酸中并用乙酸酐(0.7ml，7.2mmol)处理。冷却后溶液中析出沉淀，加入4ml冰乙酸和0.1ml乙酸酐，加热回流混合物10分钟。将混合物冷却到室温，通过过滤回收粗产物和用二甲基甲酰胺∶二甲亚砜∶水(30∶30∶40v/v/v)混合物重结晶，得到0.8g2，2’-二硫代二(5-乙酰基氨基)苯甲酰胺，mp301-303℃；
NMR(DMSO-d6)：δ10.1(s，2H)，8.0(s，2H)，7.8(s，
2H)，7.5(s，6H)，2.0(s，6H).
实施例105-乙酰基氨基-2-硫代苯甲酰胺
将实施例9制备的2，2’-二硫代二(5-乙酰基氨基)苯甲酰胺(80mg，0.2mmol)部分地溶于3ml二甲基甲酰胺和1.5ml 2.7％NaH2PO4。加入二硫苏糖醇(0.1g，0.7mmol)后得到均匀溶液，经过20分钟后，加入10ml乙酸。真空除去溶剂，残留物在水中形成浆状物，通过滤除去固体得到22mg标题化合物，mp148-149℃；
NMR(DMSO-d6)：δ10.0(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(s，
1H)，7.5(m，2H)，7.3(d，1H)，5.2(s，1H)，2.0(s，3H).
实施例112，2’-二硫代二[3’-氨磺酰基N-苯甲酰苯胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(3.0g，8.0mmol)的30ml二氯甲烷溶液和3-(氨基磺酰基)-苯胺(3.7g，21.0mmol)的50ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水重结晶得到4.2g标题化合物，mp222-225℃
实施例122，2’-二硫代二[N-[[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺]
将4-(氨基乙基)苯磺酰胺盐酸盐水合物(6.5g，29mmol)的100ml吡啶与N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(13.4ml，83.0mmol)一起搅拌直到生成均匀的溶液，将所得的溶液冷却到0℃-5℃并滴加入2，2’-二硫代二苯甲酰氯(4.0g，16.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液。搅拌所得的溶液18小时并真空除去二氯甲烷。加入水使粗产物沉淀并通过过滤收集所得的固体。用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶粗产物得到3.3g的标题化合物，mp267-269℃。
实施例132，2’-二硫代二-N[(4’-[(环丙基氨基)-磺酰基苯基]苯甲酰胺)]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(1.3g，3.7mmol)的10ml二氯甲烷溶液和4-(环丙基-氨基磺酰基)-苯胺(2.0g，9.4mmol)的30ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到1.0g标题化合物，mp242-245℃。
实施例142，2’-二硫代二-N[(4’-[(甲氧基氨基)-磺酰基苯基]苯甲酰胺)]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(1.6g，4.7mmol)的30ml二氯甲烷溶液和4-(甲氧基-氨基磺酰基)-苯胺(2.0g，9.9mmol)的80ml二氯甲烷和0.8ml吡啶的溶液制备的。粗产物用水和甲醇洗涤得到2.4g标题化合物，mp225-228℃。
实施例152，2’-二硫代二[N-[4-[(2-嘧啶基氨基)磺酰基]苯基]-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二苯甲酰氯(3.0g，8.7mmol)的30ml二氯甲烷溶液和4-氨基-N-(2-嘧啶基)苯磺酰胺(5.3g，21.7mmol)的100ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到3.9g标题化合物，mp280℃。
实施例162，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氟-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-氟苯甲酰氯](2.0g，5.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(2.2g，13.0mmol)的吡啶(30ml)溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到2.6g标题化合物，mp309-310℃。
实施例172，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[5-氟苯甲酰氯](2.0g，5.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(2.1g，11.6mmol)的吡啶(20ml)溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到2.1.7g标题化合物，mp＞300℃。
实施例182，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[3-甲氧基苯甲酰氯](0.9g，2.2mmol)的8ml二氯甲烷溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(1.0g，5.8mmol)的15ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到0.3g标题化合物，mp188-189℃。
实施例192，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-甲氧基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-甲氧基苯甲酰氯](1.1g，2.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(1.1g，6.8mmol)的吡啶(15ml)溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到0.8g标题化合物，mp315-316℃。
实施例202，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-甲氧基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[5-甲氧基苯甲酰氯](0.2g，0.4mmol)的8ml二氯甲烷溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(0.2g，1.2mmol)的10ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到0.1g标题化合物，mp242-243℃。
实施例212，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-甲基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[3-甲基苯甲酰氯](0.8g，2.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(1.0g，5.8mmol)的15ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到0.7g标题化合物，mp308-309℃。
实施例222，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-甲基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-甲基苯甲酰氯](2.0g，5.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(3.4g，19.9mmol)的吡啶(40ml)溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到2.1g标题化合物，mp319-320℃。
实施例232，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-甲基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[5-甲基苯甲酰氯](2.0g，5.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(2.3g，13.3mmol)的吡啶(30ml)溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到1.8g标题化合物，mp307℃。
实施例242，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-6-甲基-苯甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[6-甲基苯甲酰氯](1.0g，2.6mmol)的10ml二氯甲烷溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(1.2g，6.7mmol)的15ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物，然后用二甲亚砜和水重结晶得到42mg标题化合物，mp273-275℃。
实施例252，2’-二硫代二[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-吡啶-甲酰胺]
该化合物是按照实施例1的一般方法，采用2，2’二硫代二[3-吡啶甲酰氯](0.6g，1.6mmol)的10ml二氯甲烷溶液和4-(氨基磺酰基)-苯胺(0.7g，4.1mmol)的15ml吡啶溶液制备的。粗产物用二甲基甲酰胺，乙醇和水的混合物重结晶得到0.1g标题化合物，mp280℃
实施例26[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丁基氨基甲酰基)-6-氟-苯基二硫烷基]-3-氟-苯甲酰基氨基]-3-甲基-戊酸叔丁基酯(一般方法)
在0-5℃将2，2’二硫代二[3-吡啶甲酰氯](0.4g，1.0mmol)的10ml二氯甲烷溶液滴加到L-异亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(1.0g，4.4mmol)和N-甲基吗啉(0.5ml，4.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液中，搅拌所得的溶液18小时然后温热到室温，用5％柠檬酸，8％NaHCO3和盐水提取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗产物通过色谱纯化(硅胶：己烷/乙酸乙酯)。展开纯的馏份并真空浓缩得到0.6g标题化合物。
实施例27[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-5-氟-苯基二硫烷基]-4-氟-苯甲酰基氨基]-3-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-氟苯甲酰氯](2.0g，5.7mmol)的20ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(2.8g，12.6mmol)和N-甲基吗啉(3.0ml，27.0mmol)的60ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到3.1g的标题化合物。
实施例28[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-4-氟-苯基二硫烷基]-5-氟-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[5-氟苯甲酰氯](2.0g，5.2mmol)的20ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(2.5g，11.4mmol)和N-甲基吗啉(1.4ml，12.5mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.8g的标题化合物。
实施例29[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-6-甲氧基-苯基二硫烷基]-3-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[3-甲氧基苯甲酰氯](2.1g，5.4mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(2.7g，13.6mmol)的30ml吡啶溶液制备的。用粗产物通过色谱纯化(硅胶：己烷/乙酸乙酯)。展开纯的馏份并真空浓缩得到0.5g标题化合物。
实施例30[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯基二硫烷基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-甲氧基苯甲酰氯](1.1g，2.7mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(1.5g，6.8mmol)和N-甲基吗啉(1.6ml，14.0mmol)的25ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.2g的标题化合物。
实施例31[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基二硫烷基]-5-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[5-甲氧基苯甲酰氯](3.2g，8.1mmol)的30ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(4.2g，18.8mmol)和N-甲基吗啉(4.5ml，40.0mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到2.4g的标题化合物。
实施例32[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-6-甲基-苯基二硫烷基]-3-甲基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[3-甲基苯甲酰氯](0.8g，2.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(1.2g，5.8mmol)的15ml吡啶溶液制备的。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶：己烷/乙酸乙酯)，展开纯的馏份并真空浓缩得到0.9g标题化合物。
实施例33[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-5-甲基-苯基二硫烷基]-4-甲基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[4-甲基苯甲酰氯](1.8g，7.8mmol)的20ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(4..0g，17.9mmol)和N-甲基吗啉(4.6ml，41.0mmol)的60ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.9g的标题化合物。
实施例34[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-6-甲基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[6-甲基苯甲酰氯](1.8g，7.8mmol)的20ml二氯甲烷溶液和L-亮氨酸叔丁基酯单盐酸盐(4..0g，17.9mmol)和N-甲基吗啉(4.6ml，41mmol)的60ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.9g的标题化合物。
实施例35[S-(R*，R*)]-{2-[2-(1，2-二叔丁氧基羰基-乙基-氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-琥珀酸二叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](1.1g，3.2mmol)的15ml二氯甲烷溶液和L-天冬氨酸二叔丁基酯单盐酸盐(2.0g，7.1mmol)和N-甲基吗啉(1.6ml，14.5mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.1g的标题化合物。
实施例36[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1，3-二叔丁氧基羰基-丙基-氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-戊二酸二叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](1.1g，3.2mmol)的15ml二氯甲烷溶液和L-谷氨酸二叔丁基酯单盐酸盐(2.0g，6.7mmol)和N-甲基吗啉(1.5ml，13.6mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到0.8g的标题化合物。
实施例37[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1，4-二叔丁氧基羰基-丁基-氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-己二酸二叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](1.1g，3.2mmol)的15ml二氯甲烷溶液和L-2-氨基己二酸二叔丁基酯单盐酸盐(2.0g，7.3mmol)和N-甲基吗啉(1.7ml，15.4mmol)的40ml二氯甲烷溶液制备的。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶：己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)，展开纯的馏份并真空浓缩得到1.1g标题化合物。
实施例38[R-(R*，R*)]-(2-{2-[(叔丁氧基羰基-苯基-甲基)氨基甲酰氧基]-苯基二硫烷基}-苯甲酰基氨基)-苯基-乙酸叔丁基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](0.4g，1.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-苯基甘氨酸-叔丁基酯(0.6g，2.9mmol)和三乙胺(0.4ml，3.1mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶：己烷/乙酸乙酯)，展开纯的馏份并真空浓缩得到0.2g标题化合物。
实施例39N，N’-[二硫代二(2，1-亚苯基羰基)]二L-丝氨酸二[O-(1，1-二甲基乙基)二(1，1’-二甲基乙基)酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](1.5g，4.4mmol)的20ml二氯甲烷溶液和L-丝氨酸-O-叔丁基醚叔丁基酯单盐酸盐(2.5g，9.8mmol)和N-甲基吗啉(2.2ml，20.2mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。用乙酸乙酯重结晶粗产物得到1.5g的标题化合物。
实施例40N，N-[二硫代二[2，1-亚苯基羰基亚氨基]-4，1-亚苯基-磺酰基]二L-丙氨酸二1，1-二甲基乙基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](0.9g，2.6mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-2-(4-氨基-苯磺酰基氨基)-丙酸1，1’-二甲基乙基酯(M.N.Divayan，et al.，Khim.Farm.，1982；16：769)(1.5g，5.0mmol)和三乙胺(0.8ml，5.5mmol)的30ml二氯甲烷溶液制备的。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶：己烷/乙酸乙酯)，展开纯的馏份并真空浓缩得到0.4g标题化合物。
实施例41N，N-[二硫代二[2，1-亚苯基羰基亚氨基]-4，1-亚苯基-羰基亚氨基]二L-丙氨酸二1，1-二甲基乙基酯
该化合物是按照实施例26的一般方法，采用2，2’二硫代二[苯甲酰氯](1.0g，2.6mmol)的12ml二氯甲烷溶液和L-2-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-丙酸1，1’-二甲基乙基酯(P.A.Reddy，et al.，Org.Prep.Proc.Int.，1990；22：117)(2.0g，7.3mmol)和N-甲基吗啉(0.7ml，6.0mmol)的25ml二氯甲烷溶液制备的。从反应混合物中沉淀产物，并通过过滤回收得到0.8g的标题化合物。
实施例42L，L-2-[(2-{2-[(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基)甲基-氨基甲酰基]苯基二硫烷基}-苯甲酰基-甲基氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯
使用2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](1.2g，3.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和L-N-甲基-亮氨酸叔丁酯(1.5g，7.5mmol)与三乙胺(1.2ml，8.2mmol)的30ml二氯甲烷溶液，按照实施例26中所述的方法制备此化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：己烷/乙酸乙酯)，收集纯馏分并真空浓缩得到1.1g标题化合物。
实施例434，4‘-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基)二丁酸二(1，1-二甲基乙基)酯
使用2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](2.0g，5.7mmol)的25ml二氯甲烷溶液和4-氨基丁-1，1-二甲基乙基酯(0.6g，2.9mmol)(J.Xie等，J.Med，Chem.，1989，32：1497)与N-甲基吗啉(1.3ml，11.4mmol)的60ml二氯甲烷溶液，按照实施例26中所述的方法制备此化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：己烷/四氢呋喃)，收集纯馏分并真空浓缩得到0.5g标题化合物。
实施例44[S-(R*，R*)]2-{5-乙酰氨基-2-[4-乙酰氨基-2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-4-甲基戊酸叔丁酯(一般方法)
将2，2‘-二硫代双(5-乙酰氨基苯甲酸)(0.3g，0.5mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液用1，3-二环己基碳化二亚胺(0.3g，1.2mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.2g，1.2mmol)的30ml二氯甲烷溶液处理，搅拌1.5小时。然后，将混合物用L-亮氨酸叔丁酯一氢氯化物(0.4g，1.7mmol)处理，在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯，过滤。用0.5N HCl，8.0％NaHCO3，水萃取乙酸乙酯溶液并用硫酸镁干燥。真空浓缩滤液。粗产物固体由二氯甲烷重结晶得到0.2g标题化合物。
实施例45[S-(R*，R*)]2-{5-乙酰氨基-2-[4-乙酰氨基-2-(1-叔丁氧羰基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-3-甲基戊酸叔丁酯
使用2，2‘-二硫代双[5-N-乙酰氨基苯甲酸](0.8g，2.0mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液，1，3-二环己基碳化二亚胺(0.9g，0.43mmol)与1-羟基苯并三唑水合物(0.7g，4.3mmol)的50ml二氯甲烷溶液，以及L-亮氨酸叔丁酯一水合物(1.1g，5.0mmol)，按照实施例44中所述的方法制备此化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：己烷/乙酸乙酯)，收集纯馏分并真空浓缩得到0.8g标题化合物。
实施例46[S-(R*R*)]2，2‘-二硫代双[N-(2-羟基-1-苯基乙基)]苯甲酰胺(一般方法)
将(R)-2-氨基-2-苯乙醇(1.0g，7.4mmol)于50ml二氯甲烷中的浆液与N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.4ml，21.1mmol)一起搅拌直到成为均相溶液。把溶液冷却至0℃至5℃，加入2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](1.0g，2.9mmol)的20ml二氯甲烷溶液，搅拌该溶液2小时，加入1ml 50％乙酸溶液使粗产物由溶液中沉淀出来。过滤收集此固体，用1N HCl和水洗涤，由二甲基甲酰胺/水重结晶得到1.2g标题化合物，mp235-236℃。
实施例47[S-(R*，R*)] 2，2‘-二硫代双[N-(1-羟甲基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺
用(R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(1.2g，10.7mmol)、N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.2ml，8.6mmol)、50ml二氯甲烷和2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](1.5g，4.3mmol)的20ml二氯甲烷溶液，按照实施例46中所述的方法制备此化合物。粗产物用二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.6g标题化合物，mp195-196℃。
实施例48L，L-2-{2-[2-(1-羧基-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)苯基二硫烷基]-苯甲酰氨基}-3，3-二甲基丁酸
用2-氨基-3，3-二甲基丁酸(1.5g，11.0mmol)、N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(11.1ml，69mmol)、100ml二氯甲烷和2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](1.6g，4.5mmol)的20ml二氯甲烷溶液，按照实施例46中所述的方法制备此化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：二氯甲烷/乙醇)，收集纯馏分并真空浓缩得到24.0g标题化合物，mp132-135℃。
实施例492-[2-(2-{2-[1-(1-羧基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}-苯甲酰氨基)-4-甲基-戊酰氨基]丙酸，其另一名称为(N-[2-[[2-[[1-[[(1-羧乙基)氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨羰基]苯基]二硫基]-苯甲酰基])L-Leu-L-Ala
用L-亮氨酸-L-丙氨酸水合物(1.0g，4.9mmol)、N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.4ml，21mmol)、50ml二氯甲烷和2，2‘-二硫代-双[苯甲酰氯](0.5g，2.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液，按照实施例46中所述的方法制备此化合物。粗产物用二甲基甲酰胺/乙醇/水重结晶得到0.5g标题化合物，mp234-235℃。
实施例50[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-6-氟苯基二硫烷基]-3-氟-苯甲酰氨基}-3-甲基-戊酸(一般方法)
在0℃下，向[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-6-氟苯基二硫烷基]-3-氟-苯甲酰氨基]-3-甲基-戊酸叔丁酯(0.6g，0.8mmol)和茴香醚(1ml)的10ml二氯甲烷溶液中滴加10ml三氟乙酸，将混合物温热至室温。4小时后，加入5ml甲苯，真空除去溶剂，粗产物由甲醇/水重结晶得到0.2g标题化合物，mp188-190℃。
实施例51[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-氟苯基二硫烷基]-4-氟-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例27得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-氟苯基二硫烷基]-4-氟-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(3.1g，4.5mmol)、30ml二氯甲烷、30ml三氟乙酸，和3.0ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由二甲基甲酰胺/甲醇/水重结晶得到1.6g标题化合物，mp261-262℃。
实施例52[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氟苯基二硫烷基]-5-氟-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例28得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-氟苯基二硫烷基]-5-氟-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(2.1g，3.0mmol)、25ml二氯甲烷、25ml三氟乙酸，和2.5ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/水重结晶得到0.3g标题化合物，mp246-247℃。
实施例53[S-(R*，R*)]-2-氨基甲酰基)-6-甲氧基-苯基二硫烷基]-2-甲氧基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例29得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-6-甲氧基-苯基二硫烷基]-3-甲氧基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(0.6g，0.7mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物溶于含碳酸氢钠(90.0mg，1.1mmol)的20ml水中，用乙酸乙酯萃取，加入稀盐酸至pH＝2。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂得到0.3g标题化合物，mp131-132℃。
实施例54[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯基二硫烷基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例30得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-甲氧基-苯基二硫烷基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(1.2g，17.0mmol)、10ml二氯甲烷、10ml三氟乙酸，和1ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/水重结晶得到0.8g标题化合物，mp230-231℃。
实施例55[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基二硫烷基]-5-甲氧基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例31得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基二硫烷基]-5-甲氧基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(2.4g，3.4mmol)、25ml二氯甲烷、25ml三氟乙酸，和2.5ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/水重结晶得到0.7g标题化合物，mp168-169℃。
实施例56[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-6-甲基-苯基二硫烷基]-3-甲基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例32得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-6-甲基-苯基二硫烷基]-3-甲基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(0.9g，1.30mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.4g标题化合物，mp210-211℃。
实施例57[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-甲基-苯基二硫烷基]-4-甲基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例33得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-5-甲基-苯基二硫烷基]-4-甲基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(1.9g，2.8mmol)、20ml二氯甲烷、20ml三氟乙酸，和2.0ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/水重结晶得到1.4g标题化合物，mp216-218℃。
实施例58[S-(R*，R*)]-2-{2-[2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基二硫烷基]6-甲基-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例34得到的[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-6-甲基-苯甲酰氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(1.3g，1.9mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由乙醇/水重结晶得到0.6g标题化合物，mp233-235℃。
实施例59L，L-2-[(2-{2-[(1-羧基-3-甲基-丁基)-甲基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰基)-甲基氨基]-4-甲基-戊酸
用实施例42得到的L，L-2-[(2-{2-[(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基)-甲基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰基)-甲基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯(1.1g，1.7mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/水重结晶得到0.4g标题化合物，mp120℃。
实施例60[S-(R*，R*)]-2-{5乙酰氨基-2-[4-乙酰氨基-2-(1-羧基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸
用实施例44得到的[S-(R*，R*)]-2-{5乙酰氨基-2-[4-乙酰氨基-2-(1-叔丁氧羰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]-苯甲酰氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯(0.2g，0.2mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.1g标题化合物，mp241-242℃。
实施例61N，N‘-[二硫代双[[5-(乙氨基)-2，1-亚苯基]羰基]]双L-异亮氨酸
用实施例45的[S-(R*，R*)]2-{5-乙酰氨基-2-[4-乙酰氨基-2-(1-叔丁氧羰基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)苯基二硫烷基]-苯甲酰基氨基}-3-甲基戊酸叔丁酯(0.8g，1.1mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述的方法制备此化合物。产物用己烷/乙醚洗涤得到0.6g标题化合物，mp97-100℃。
实施例62L，L-2-{2-[(1，2-羧基-乙基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]琥珀酸
用实施例35得到的[S-(R*，R*)]-{2-[2-(1，2-二叔丁氧羰基-乙基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]-琥珀酸叔丁酯(1.1g，1.4mmol)、10ml二氯甲烷、10ml三氟乙酸，和1.0ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由丙酮/乙酸乙酯重结晶得到0.4g标题化合物，mp177-178℃。
实施例63L，L-2-{2-[(1，3-羧基-丙基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]戊二酸
用实施例36得到的[S-(R*，R*)]-{2-[2-(1，3-二叔丁氧羰基-丙基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]-戊二酸叔丁酯(0.8g，1.0mmol)、10ml二氯甲烷、10ml三氟乙酸，和1.0ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物溶于含碳酸氢钠的20ml水中，用乙酸乙酯萃取，加入稀盐酸至pH＝2，过滤回收得到的固体得到0.3g标题化合物，mp205-206℃。
实施例64[S-(R*，R*)]-2-{2-[(1，4-羧基-丁基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]己二酸
用实施例37得到的[S-(R*，R*)]-{2-[2-(1，4-二叔丁氧羰基-丁基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基]-己二酸叔丁酯(1.1g，1.4mmol)、10ml二氯甲烷、10ml三氟乙酸，和1ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由甲醇/二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.6g标题化合物，mp259-260℃。
实施例654，4‘-[二硫代双[(2，1-亚苯基 羰基亚氨基)]二丁酸
用实施例43的4，4-[二硫代双[(2，1-亚苯基 羰基亚氨基)]二丁酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.5g，0.9mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述的方法制备此化合物。粗产物由甲醇/二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.6g标题化合物，mp165-166℃。
实施例66L，L-2-[4-(2-{2-[4-(1-羧基-乙基氨磺酰基)苯基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰氨基)苯磺酰氨基]丙酸
用实施例40得到的N，N-[二硫代双[2，1-亚苯基羰基亚氨基]-4，1-亚苯基磺酰基]双L-丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯(0.4g，0.4mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由乙醇/水重结晶得到0.2g标题化合物，mp227-229℃。
实施例67[S-(R*，R*)]-2-[4-(2-{2-[4-(1-羧基-乙基氨基甲酰基)-苯基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰氨基)苯甲酰氨基]丙酸
用实施例41得到的N，N-[二硫代双[2，1-亚苯基羰基亚氨基]-4，1-亚苯基羰基亚氨基]双L-丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯(0.8g，1.0mmol)、10ml二氯甲烷、10ml三氟乙酸，和1ml茴香醚，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.3g标题化合物，mp265℃。
实施例68[S-(R*，R*)]-2-{2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰氨基)苯乙酸
用实施例38得到的[S-(R*，R*)]-(2-{2-[(叔丁氧羰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰氨基)苯乙酸叔丁酯(0.2g，0.3mmol)、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物与乙醚/己烷一起搅拌并过滤得到73.0g标题化合物，mp231-232℃。
实施例69[S-(R*，R*)]-3-叔丁氧基-2-{2-[2-(2-叔丁氧基-1-羧基-乙基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基}丙酸
实施例39得到的N，N-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]-二-L-丝氨酸-二[O(1，1-二甲基乙基)]二(1，1-二甲基乙基)酯(1.0g，1.4mmol)的30ml甲醇溶液用8ml 1N NaOH处理，搅拌18小时。真空除去甲醇，残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。以缓慢的氧气流通过水层，同时加入稀盐酸保持pH＝6-7。在形成二硫化物的反应完成(2-18小时)后，加入稀盐酸保持pH＝3。过滤收集产物，用水洗涤，干燥和用乙酸乙酯重结晶得到0.4g标题化合物，mp206-207℃。
实施例702，2’-二硫代双[5-甲氧基-苯甲酰胺](一般方法)
在0℃-5℃，用2，2’-二硫代双[5-甲氧基-苯甲酰氯](0.3g，0.6mmol)的8ml二氯甲烷溶液处理氨在吡啶(15ml)中的饱和溶液，将该溶液搅拌4小时，减压除去溶剂，残余物用稀盐酸研磨。、10ml二氯甲烷，和10ml三氟乙酸，按照实施例50所述方法制备此化合物。粗产物由二甲基甲酰胺和稀碳酸氢钠溶液重结晶得到91mg标题化合物，mp188-189℃。
实施例712，2’-二硫代双[5-甲氧基-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双[5-甲氧基-苯甲酰氯](0.9g，2.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和15ml氨饱和的吡啶，按照实施例70所述的方法制备次化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：二氯甲烷/乙腈)，收集纯馏分并真空浓缩得到91.0mg标题化合物，mp188-189℃。
实施例722，2’-二硫代双[3-甲基-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双[3-甲基-苯甲酰氯](0.9g，2.3mmol)的10ml二氯甲烷溶液和30ml氨饱和的吡啶，按照实施例70所述的方法制备次化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶：二氯甲烷/四氢呋喃)，收集纯馏分并真空浓缩得到72.0mg标题化合物，mp189-190℃。
实施例732，2’-二硫代双[5-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-苯甲酰胺](一般方法)
回流下将2，2’-二硫代双-5-氨基甲氧基-苯甲酰胺(0.7g，2.1mmol)溶于36ml新戊酸，并与新戊酸酐(1.1ml，5.3mmol)反应。使该溶液再回流1小时，冷却至40℃，加入乙醚。过滤收集粗产物，由二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.4g标题化合物，mp288-289℃。
实施例742，2’-二硫代双[5-[(三氟乙酰基)氨基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双-5-氨基-苯甲酰胺(0.7g，2.1mmol)、三氟乙酸(4mL)，和三氟乙酸酐(0.7mL，5.2mmol)，按照实施例73的方法制备次化合物。粗产物由二甲基甲酰胺/水重结晶得到0.1g标题化合物，mp262-263℃。
实施例752，2’-二硫代双[5-(苯甲酰氨基)-苯甲酰胺]
在0℃-5℃，将2，2’-二硫代双-5-氨基-苯甲酰胺(0.5g，1.5mmol)的30ml二甲基甲酰胺和20ml四氢呋喃中的溶液与苯甲酰氯(0.3g，3.3mmol)反应，搅拌该溶液3小时。在反应物中加水，过滤分离产物，由二甲基甲酰胺/四氢呋喃/水重结晶得到0.1g标题化合物，mp273-274℃。
实施例763，3’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基)]二丙酸
在乙醇钠(13.7g，200.0mmol)的100ml乙醇溶液中加入3-氨基丙酸(30.0g，300.0mmol)的乙醇溶液，把混合物冷却至0-5℃，使得到的浆液与2，2’-二硫代双苯甲酰氯(17.2g，50.1mmol)反应，使反应物温热至室温。过滤回收粗产物，干燥，再溶于水。溶液用活性炭处理，过滤，和浓缩。加入HCL使pH＝3。过滤回收得到的固体，由乙醇/水重结晶得到12.0g标题化合物，mp201-203℃。
实施例772，2’-二硫代双[N-[4-（1，1-二甲基乙基)苯基]-苯甲酰胺](一般方法)
在23℃，将2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.20g，3.50mmol)的25ml二氯甲烷溶液加入4-叔丁基苯胺(1.04g，6.99mmol)的8ml吡啶溶液，在23℃，氮气氛中搅拌反应混合物18小时。浓缩混合物，残余物用5％HCl水溶液研磨，过滤收集得到的固体并用水洗涤得到粗产物。粗产物由乙醚-乙醇重结晶得到0.24g标题化合物，mp135-138℃。
实施例782，2’-二硫代双[N-(3-甲基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和间甲苯胺(1.24g，11.6mmol)的10ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙醚-乙酸乙酯重结晶得到1.18g标题化合物，mp193-195℃。
实施例792，2’-二硫代双[N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(2.39g，11.6mmol)的19ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙酸乙酯重结晶得到0.25g标题化合物，mp167-169℃。
实施例802，2’-二硫代双[N-(3-溴苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和3-溴苯胺(1.98g，11.6mmol)的16ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙酸乙酯-己烷重结晶得到1.99g标题化合物，mp194-196℃。
实施例812，2’-二硫代双[N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和3，5二(三氟甲基)苯胺(2.66g，11.6mmol)的21ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙酸乙酯-己烷(1∶9)重结晶得到0.34g标题化合物，mp213-214℃。
实施例822，2’-二硫代双[N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和2-氨基-5-氯-三氟甲苯(2.30g，11.6mmol)的18ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙酸乙酯-己烷重结晶得到0.59g标题化合物，mp129-131℃。
实施例832，2’-二硫代双[N-(3，4-二氯苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.04g，3.03mmol)的25ml二氯甲烷溶液和3，4-二氯苯胺(0.982g，6.06mmol)的8ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物由乙酸乙酯-己烷重结晶得到0.184g标题化合物，mp230-233℃。
实施例842，2’-二硫代双[N-(2，4-二氯苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和2，4-二氯苯胺(1.89g，11.7mmol)的15ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯、乙醇和甲醇(1∶1∶1)的热混合物研磨，过滤得到0.64g标题化合物，mp227-228℃。
实施例852，2’-二硫代双[N-(3，4-二甲基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.12g，3.26mmol)的25ml二氯甲烷溶液和3，4-二甲基苯胺(0.79g，6.52mmol)的8ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯研磨，过滤后得到0.28g标题化合物，mp224-227℃。
实施例862，2’-二硫代双[N-(3，5-二氯苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol))的50ml二氯甲烷溶液和3，5-二氯苯胺(1.87g，11.7mmol)的15ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物先用乙醇，再用乙醚重结晶得到0.78g标题化合物，mp235-236℃。
实施例872，2’-二硫代双[N-(4-氟苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.00g，2.92mmol)的20ml二氯甲烷溶液和4-氟苯胺(0.657g，5.91mmol)的5ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙醇-乙酸乙酯混合物研磨，过滤，用乙醇-DMF重结晶得到0.14g标题化合物，mp242-244℃。
实施例882，2’-二硫代双[N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和3-氨基三氟甲苯(1.87g，11.6mmol)的15ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物先用乙醇，再用乙醚重结晶得到0.519g标题化合物，mp167-168℃。
实施例892，2’-二硫代双[N-(2-甲氧基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和o-茴香胺(1.42g，11.5mmol)的10ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物先用乙醇-乙酸乙酯，再用乙腈-DMF重结晶得到0.634g标题化合物，mp154-155℃。
实施例903，3’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基)二-2-硫代苯甲酸二甲酯(一般方法)
在23℃，将2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液加入3-氨基2-噻吩-羧酸甲酯(1.82g，11.6mmol)的14ml吡啶溶液，在23℃，氮气氛中搅拌反应混合物18小时。过滤收集形成的沉淀，然后用5％ HCl水溶液研磨，用水洗涤得到粗产物。粗产物先用乙醇，再用乙腈-DMF重结晶得到2.0g标题化合物，mp250-252℃。
实施例912，2’-二硫代双[N-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.12g，3.26mmol)的25ml二氯甲烷溶液和4-氨基三氟甲苯(1.05g，6.53mmol)的8ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用水-DMF重结晶得到0.47g标题化合物，mp272-275℃。
实施例922，2’-二硫代双[N-(5-溴-2-嘧啶基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和2-氨基-5-溴嘧啶(2.03g，11.7mmol)的16ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯和乙醇的热混合物研磨，过滤，和先用DMF，再用乙腈-DMF重结晶得到0.40g标题化合物，mp249-253℃。
实施例932，2’-二硫代双[N-(4氰基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-氨基苄腈(1.38g，11.7mmol)的11ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯和乙醇的热混合物(1∶1)研磨，过滤，和用乙醇-DMF-水重结晶得到0.370g标题化合物，mp239-241℃。
实施例942，2’-二硫代双[N-[4-(甲磺酰基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-氨基苯基甲基砜(2.00g，11.7mmol)的16ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙腈-DMF重结晶得到2.0g标题化合物，mp236-238℃。
实施例952，2’-二硫代双[N-(6-氯-4-嘧啶基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-氨基-6-氯嘧啶(1.51g，11.7mmol)的12ml吡啶溶液，按照实施例90所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯和乙醇的热混合物研磨，过滤，和先用DMF，再用乙腈-DMF重结晶得到0.38g标题化合物，mp254-256℃。
实施例962，2’-二硫代双[N-(4-碘苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-碘苯胺(2.54g，11.6mmol)的20ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用水-DMF重结晶得到1.48标题化合物，mp268-271℃。
实施例972，2’-二硫代双[N-(2-甲基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和o-甲苯胺(1.25g，11.7mmol)的10ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯和乙醇的热混合物研磨，和用乙腈-DMF重结晶得到0.11g标题化合物，mp224-225℃(分解)。
实施例982，2’-二硫代双[N-(2-甲基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和o-甲苯胺(1.25g，11.7mmol)的10ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙酸乙酯和乙醇的热混合物研磨，和用乙腈-DMF重结晶得到0.11g标题化合物，mp224-225℃(分解)。
实施例992，2’-二硫代双[N-4-嘧啶基苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(3.00g，8.74mmol)的75ml二氯甲烷溶液和4-氨基嘧啶(1.66g，1.75mmol)的14ml吡啶溶液，按照实施例90所述的方法制备此化合物。粗产物用乙腈和DMF的热混合物研磨，过滤，和用水-DMF重结晶得到0.08g标题化合物，mp234-235℃(分解)。
实施例1002，2’-二硫代双[N-(2-氯苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-氨基-6-氯嘧啶(2.39g，11.6mmol)的19ml吡啶溶液，按照实施例90所述的方法制备此化合物。粗产物先用乙醇-丙酮，再用乙腈-DMF重结晶得到0.37g标题化合物，mp247-249℃。
实施例1012，2’-二硫代双[N-(3-硝基苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和3-硝基苯胺(1.10g，11.6mmol)的13ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物先用乙醇-乙醚重结晶一次，再用乙腈-DMF-水重结晶二次得到0.79g标题化合物，mp＞270℃。
实施例1022，2’-二硫代双[N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和2-氨基苯磺酰胺(2.00g，11.6mmol)的16ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。在氮气氛中，反应混合物于23℃搅拌6天。粗产物用乙腈重结晶得到0.70g标题化合物，mp150-151℃。
实施例1032，2’-二硫代双[N-[2-(1-甲基乙基)苯基]苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和2-异丙基苯胺(1.60g，11.6mmol)的13ml吡啶溶液，按照实施例90所述的方法制备此化合物。粗产物用乙腈-DMF重结晶二次得到0.45g标题化合物，mp＞235-237℃。
实施例1042，2’-二硫代双[N-(3-碘苯基)-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(3.00g，8.74mmol)的75ml二氯甲烷溶液和3-碘苯胺(3.82g，17.5mmol)的17ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用热乙醇研磨，过滤，和先用水-DMF，再用乙酸乙酯-乙醚重结晶得到0.45标题化合物，mp184-186℃(分解)。
实施例105[4-(2-{2-[4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯基氨基甲酰基]-苯基二硫烷基}苯甲酰氨基)苯基]磷酸二乙酯
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液和4-氨基苄基磷酸二乙酯(1.60g，11.6mmol)的23ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。在氮气氛中，反应混合物于23℃搅拌3天。粗产物用乙腈-DMF重结晶得到2.60标题化合物，mp237-238℃(分解)。
实施例1064，4’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基)二苯甲酸(一般方法)
在4-氨基苯甲酸(2.90g，11.6mmol)于20ml吡啶的悬浮液中加入N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(4.25g，22.9mmol)，搅拌混合物直到所有的固体溶解，然后加入2，2’-二硫代双苯甲酰氯(2.00g，5.83mmol)的50ml二氯甲烷溶液。在氮气氛中，将得到的反应混合物于23℃搅拌18天。然后浓缩混合物，残余物用5％盐酸水溶液研磨，过滤收集得到的固体并用水洗涤得到粗产物。粗产物用乙腈-DMF重结晶两次，再用热乙腈研磨，过滤后得到0.075标题化合物，mp＞285℃(分解)。
实施例1072，2’-二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基)二苯甲酸
用2-氨基苯甲酸(2.40g，17.5mmol)于24ml吡啶中的悬浮液、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(6.33g，43.6mmol)和2，2’-二硫代双苯甲酰氯(3.00g，8.74mmol)的754ml二氯甲烷溶液，按照实施例106所述的方法制备此化合物。在氮气氛中，将反应混合物于23℃搅拌4天。粗产物用乙腈研磨，过滤收集形成的固体，以及用乙腈-DMF重结晶得到0.90标题化合物，mp＞242-245℃(分解)。
实施例108(4-{2-[2-(4-羧甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酰氨基}苯基)乙酸
用4-氨基苯乙酸(1.80g，11.6mmol)于16ml吡啶中的悬浮液、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(4.18g，28.8mmol)和2，2’-二硫代双苯甲酰氯(3.00g，8.74mmol)的754ml二氯甲烷溶液，按照实施例106所述的方法制备此化合物。在氮气氛中，将反应混合物于23℃搅拌2天。粗产物用乙腈研磨，过滤收集形成的固体，用乙腈-DMF-水重结晶，用甲醇研磨，过滤后得到0.47标题化合物，mp257-260℃。
实施例1092，2’-二硫代双[N-(4-氨基硝基苯基)-苯甲酰胺]二氢氯化物
在2，2’-二硫代双[N-(4-硝基苯基)-苯甲酰胺](0.309g，0.565mmol)的75ml甲醇溶液中加入Ra-Ni(0.3g)，在氮气氛中，将得到的反应混合物于23℃搅拌30小时。过滤除去催化剂，滤液与10ml浓盐酸溶液混合，然后真空浓缩。在总体积减少到10ml以下时形成固体，过滤收集此固体，用乙腈研磨，过滤后得到0.124g标题化合物，mp＞260℃。
实施例1102，2’-二硫代双[N-[4-(氨基羰基)苯基]-苯甲酰胺]
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(4.00g，11.73mmol)的100ml二氯甲烷溶液和4-氨基苯甲酰胺(3.20g，23.5mmol)的26ml吡啶溶液，按照实施例77所述的方法制备此化合物。粗产物用乙腈和DMF的热混合物研磨，过滤，用乙醇-水-DMF重结晶，用乙腈和DMF的热混合物研磨和过滤得到0.563g标题化合物，mp＞270℃。
实施例1112，2’-二硫代双[N-2-(二甲氨基)乙基苯甲酰胺]
在0℃下，将2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液滴加到N，N-二甲基亚乙基二胺(0.8g，7.0mmol)和三乙胺(1.2ml，9.0mmol)于20ml二氯甲烷的溶液中。混合物于室温搅拌40小时，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到0.9g油性固体。将该固体再溶于氯仿，干燥和浓缩得到0.82标题化合物油。NMR(CDCl3)：δ8.02(d，2H)，7.56(m，4H)，7.39(t，4H)，4.06(t，4H)，2.74(t，4H)，2.40(s，12H).
实施例112{2-[2-(吗啉-4-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮
在0℃下，将2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液滴加到吗啉(0.64g，7.0mmol)和三乙胺(1.2ml，9.0mmol)于20ml二氯甲烷的溶液中。混合物于室温搅拌16小时，然后用1N HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到1.12g泡末泡末状固体，mp103-110℃。NMR(CDCl3)：δ7.68(m，2H)，7.32(m，6H)，3.79(bs，8H)，3.61(bs，4H)，3.25(bs，4H).
实施例113{2-[2-(硫代吗啉-4-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-硫代吗啉-4-基-甲酮
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液和硫代吗啉(0.75g，7.0mmol)与三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物，得到1.08g泡末状标题化合物，mp90-92℃。NMR(CDCl3)：δ7.70(dd，2H)，7.36(m，2H)，7.28(m，2H)，7.19(m，2H)，4.06(bs，4H)，3.52(bs，4H)，2.76(bs，4H)，2.55(bs，4H).
实施例1144，4’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二，二(1，1-二甲基乙基)酯-1-哌嗪羧酸
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液和哌嗪羧酸叔丁酯(1.4g，7.5mmol)、三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物。粗产物经色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH 97/3)得到1.08g标题化合物固体，mp96-99℃。NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.32(m，4H)，7.20(m，2H)，3.78(bs，4H)，3.54(bs，4H)，3.38(bs，4H)，3.23(bs，4H)，1.48(s，18H).
实施例1152，2’-二硫代双(环丙基苯甲酰胺)
把2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的20ml二氯甲烷溶液滴加到环丙胺(0.52g，7.5mmol)和三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液中，立刻形成固体，搅拌混合物3小时，然后过滤，干燥固体得到0.65g标题化合物，mp257-259℃。NMR(DMSO-d6)：δ8.62(d，2H)，7.61(t，4H)，7.44(t，2H)，7.29(t，2H)，2.87(m，2H)，0.73(m，4H)，0.61(m，4H).
实施例116{2-[2-(哌嗪-1-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐
把由实施例114得到的4，4’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二，二(1，1-二甲基乙基)酯-1-哌嗪羧酸(0.61g，0.95mmol)的30ml二氯甲烷溶液冷却至0℃并用氯化氢气体处理，立即形成固体，搅拌混合物2小时，然后过滤，干燥固体得到0.45g标题化合物，mp＞250℃。NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs，4H)，7.66(d，2H)，7.51(dd，2H)，7.42(m，4H)，3.84(m，4H)，3.41(m，4H)，3.20(m，4H)，3.08(m，4H).
实施例117{2-[2-(吡咯烷-1-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-吡咯烷-1-基-甲酮
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和吡咯烷(0.63g，7.5mmol)与三乙胺(1.2ml，9mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物，得到0.75g泡末状标题化合物，mp62-63℃。NMR(CDCl3)：δ7.65(d，2H)，7.28(m，2H)，7.21(m，4H)，3.63(t，4H)，3.19(t，4H)，1.92(q，4H)，1.83(q，4H).
实施例118{3-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-(3-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和3-羟基吡咯烷(0.93g，7.5mmol)与三乙胺(2.3ml，16mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物。粗产物经色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH 95/5)得到0.21g泡末状标题化合物，mp168-172℃。NMR(CDCl3)：δ7.70(dd，2H)，7.36-7.19(m，6H)，4.51(bs，2H)，4.36(bs，2H)，3.67(m，2H)，3.41-3.15(m，6H)，1.91(m，4H).
实施例119{2-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基羰基)-苯基二硫烷基]-苯基}-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和3-羟基甲基吡咯烷(0.76g，7.5mmol)与三乙胺(1.2ml，9mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物，得到0.65g泡末状标题化合物，mp169-171℃。NMR(CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.36(m，2H)，7.30(m，4H)，3.60(m，8H)，3.20(m，4H)，2.42(m，2H)，2.03(m，2H)，1.72(m，4H).
实施例1201，1’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二-4-哌啶羧酸
将异哌啶甲酸(4-哌啶甲酸)(0.76g，6mmol)、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺和3滴在室温下搅拌2小时，在过滤的2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入此悬浮液。18小时后除去溶剂，残余物用1N盐酸研磨，滗析出酸，把残余物溶于乙腈。静置24小时后形成沉淀，收集并干燥固体得到0.56g标题化合物，mp＞250℃。NMR(DMSO)：δ12.37(bs，2H)，7.65(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.34(m，4H)，4.33(d，2H)，3.26(m，4H)，2.98(m，4H)，1.92(d，2H)，1，70(d，2H)，1.50(m，4H).
实施例121[S-(R*，R*)]-1H-吡咯烷-2-羧酸，1，1‘-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二，二(1，1-二甲基乙基)酯
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和脯氨酸叔丁酯(1.08g，6.3mmol)、N-甲基吗啉(0.99ml，9.0mmol)的15ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物。在色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH 98/2)后分离出1.59g标题化合物固体，mp60-64℃。NMR(CDCl3)：δ7.70(m，2H)，7.33(m，4H)，7.24(m，2H)，4.57(m，1H)，4.07(m，1H)，3.79(m，2H)，3.48(m，2H)，3.31(m，2H)，2.29(m，1H)，1.99(m，3H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H).
实施例122[S-(R*，R*)]-1，1’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二-1H-吡咯烷-2-羧酸
将由实施例121得到的[S-(R*，R*)]-1H-吡咯烷-2-羧酸，1，1’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)]二，二(1，1-二甲基乙基)酯(1.36g，2.2mmol)的5ml二氯甲烷溶液用5ml三氟乙酸处理，搅拌混合物18小时，浓缩成油，用乙醚和水研磨，将糊状残余物溶于甲醇，用硫酸镁干燥和浓缩成固体。此固体用二氯甲烷研磨，过滤，蒸发滤液得到0.78g泡末状标题化合物，mp89-90℃(分解)。NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.43-7.20(m，6H)，4.76(m，2H)，3.28(m，4H)，2.39(m，2H)，2.18(m，2H)，2.10-1.85(m，4H).
实施例123[S-(R*，R*)]-N，N’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)-1，3-吡咯烷基]二-氨基甲酸，二(1，1-二甲基乙基)酯
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和BOC-3-氨基-1H-吡咯烷(1.4g，7.7mmol)、三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例112所述的方法制备此化合物。搅拌混合物18小时，色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH 95/5)后得到0.51g泡末状标题化合物，mp115-118℃。NMR(CDCl3)：δ7.73(m，2H)，7.36(m，2H)，7.25(m，4H)，5.15(bs，2H)，4.23(m，2H)，3.90-3.12(m，8H)，2.18(m，2H)，1.86(m，2H)，1.47(s，18H).
实施例1244，4’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基亚甲基)]二苯甲酸
将4-氨基苯甲酸(0.95g，6.3mmol)在5ml 1，1，1，3，3，3，-六甲基二硅氮烷溶液中回流2小时，得到一溶液。冷却此溶液，浓缩，溶于15ml二氯甲烷，并将其过滤到2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液中。18小时后残余物用热乙醇研磨和过滤，干燥固体得到0.60g标题化合物，mp＞250℃。NMR(DMSO)：δ12.85(bs，2H)，9.24(t，2H)，7.87(m，4H)，7.68(d，2H)，7.60(d，2H)，7.43(m，6H)，7.27(t，2H)，4.51(d，4H).
实施例1252，2’-二硫代双(N-乙酰基-N-甲基)苯甲酰胺
将N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.4ml，15mmol)和吡啶(0.1ml)加入到2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液中。搅拌此溶液18小时，浓缩成油。油状残余物用1n盐酸，然后色谱纯化(SiO2，CHCl3)得到0.41g标题化合物油。NMR(CDCl3)：δ7.68(dd，2H)，7.38(m，2H)，7.29(m，4H)，3.06(s，6H)，2.36(s，6H).
实施例126N，N’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)二[6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-正亮氨酸]二(1，1-二甲基乙基)酯
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和N-BOC-赖氨酸-叔丁酯(2.24g，6.6mmol)、N-甲基吗啉(1.65ml，15mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例111所述的方法制备此化合物。该化合物用色谱纯化(SiO2，CHCl3/MeOH 95/5)后得到2.25g泡末状标题化合物，mp81-83℃。NMR(CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.52(d，2H)，7.32(t，2H)，7.18(t，2H)，6.73(bs，2H)，4.63(m，4H)，3.07(m，4H)，1.93(m，2H)，1076(m，2H)，1.45(s，18H).
实施例127N，N’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)二-L-精氨酸]二(1，1-二甲基乙基)酯
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液和精氨酸-叔丁酯氢氯化物(1.48g，6.6mmol)、N-甲基吗啉(1.65ml，15mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例111所述的方法制备此化合物。收集并用乙醚洗涤形成的沉淀，用沸腾的异丙醇处理此固体，热过滤后得到1.15g标题化合物。NMR(DMSO)：δ8.91(d，2H)，7.63(d，2H)，7.46(m，4H)，7.31(t，2H)，6.98(bs，2H)，4.60(m，2H)，2.70(m，2H)，2.57(m，2H)，1.41(s，18H).
实施例128N，N’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)二-L-精氨酸]
用由实施例127得到的N，N‘-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基)二-L-精氨酸]二(1，1-二甲基乙基)酯(1.31g，2.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液15ml三氟乙酸，按照实施例122所述的方法制备此化合物。残余物用乙醇和1N盐酸研磨得到0.74g标题化合物，mp 208-211℃。NMR(DMSO)：δ12.74(bs，2H)，8.85(d，2H)，7.67(dd，2H)，7.48(t，2H)，7.43(bs，2H)，7.31(t，2H)，6.98(bs，2H)，4.72(q，2H)，2.72(dd，2H)，2.60(dd，2H).
实施例1294，4’-[二硫代双(2，1-亚苯基羰基亚氨基亚甲基)]二-反式环己烷羧酸
用4-氨基反式环己烷羧酸(1.0g，6.3mmol)和2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液，按照实施例124所述的方法制备此化合物。由乙醇结晶得到0.66g标题化合物固体，mp230-232℃。NMR(DMSO)：δ12.01(s，2H)，8.62(t，2H)，7.61(d，2H)，7.42(t，2H)，7.29(t，2H)，3.12(m，4H)，2.14(t，2H)，1.91(d，4H)，1.82(d，4H)，1.52(m，2H)，1.26(q，4H)，1.00(q，4H.
实施例1302，2’-二硫代双[N-(2-噻吩基甲基)]苯甲酰胺
将过滤的2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)的15ml二氯甲烷溶液N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.4ml，15mmol)和吡啶(0.1ml)加入到和2-氨基甲基噻吩(0.68g，6.6mmol)与三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液中，10分钟后形成沉淀，搅拌此溶液18小时并过滤。此固体用二氯甲烷洗涤并干燥，得到0.84g标题化合物固体，mp177-178℃。NMR(DMSO)：δ9.30(m，2H)，7.64(m，4H)，7.40(m，4H)，7.29(t，2H)，7.05(m，2H)，6.98(m，2H)，4.63(m，4H).
实施例1312，2’-二硫代双[N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺
用2，2’-二硫代双苯甲酰氯(1.0g，3.0mmol)和2-氨基吗啉(0.87g，6.6mmol)与三乙胺(1.2ml，9.0mmol)的20ml二氯甲烷的溶液，按照实施例111所述方法制备此化合物。混合物经色谱纯化(SiO2)得到65mg标题化合物。
实施例1322-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丙酸
将0.46g(1.5mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺于15ml甲醇和15ml四氢呋喃的混合物中的悬浮液用0.16g(1.5mmol)硫代乙酸处理，反应混合物于50℃加热3小时和在室温18小时。通过玻璃纤维板过滤得到的溶液使之澄清，真空蒸发滤液。残余物用乙醚研磨，过滤移出固体，用乙醚洗涤后真空干燥得到0.58g标题化合物，mp268-270℃。
实施例1332-乙酰氨基-3-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丙酸甲酯
将20ml甲醇和20ml四氢呋喃的溶液冷却至0℃，向其中滴加1.31g(10mmol)氯代羰基亚磺酰氯进行处理。反应混合物于0℃搅拌15分钟。加入3.0g(9.7mmol)2-硫代-N-(4-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺，混合物于0℃搅拌0.5小时和在室温4小时。得到的溶液用1.63g(10mmol)N-乙酰基-L半胱氨酸处理并在60℃加热0.5小时。真空除去溶剂，残余物用叔研磨，过滤移出固体，用水洗涤后真空干燥得到4.3g标题化合物，mp138-140℃。
实施例1342-乙酰氨基-3-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丙酸
用0.8g(2.4mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺和0.39g(2.4mmol)N-乙酰基-N-半胱氨酸，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚洗涤后真空干燥得到0.92g标题化合物，mp218-220℃。
实施例135{2-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丙酰氨基}乙酸
用0.46g(1.5mmol)0.8g(2.4mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺和0.25g(1.5mmol)2-巯基丙酰基甘氨酸，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚洗涤后真空干燥得到0.65g标题化合物，mp254-256℃。
实施例1362-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酸
用0.46g(1.5mmol)0.8g(2.4mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在15ml甲醇和15ml四氢呋喃的混合物中的悬浮液和0.23g(1.5mmol)硫代水杨酸，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚洗涤后真空干燥得到0.66g标题化合物，mp276-278℃。
实施例1372-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]苯甲酸甲酯
用0.46g(1.5mmol)0.8g(2.4mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在15ml甲醇和15ml四氢呋喃的混合物中的悬浮液和0.27g(1.6mmol)硫代水杨酸甲酯，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤后真空干燥得到0.66g标题化合物，mp288-290℃。
实施例1382-氨基-3-甲基-3-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丁酸
用0.46g(1.5mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在15ml甲醇和15ml四氢呋喃混合物中的悬浮液和0.3g(1.6mmol)D(-)-青霉胺氢氯化物，按照实施例132所述的方法制备此化合物。把粗产物溶于2-丙醇(20ml)，加入80ml乙醚使之沉淀。过滤移出沉淀物，溶于30ml水，通过玻璃纤维板过滤，冷冻干燥得到0.35g标题化合物，mp115-118℃。
实施例1392-氨基-3-甲基-3-[2-(4-氨磺酰基苯基氨基甲酰基)-苯基二硫烷基]丁酸，甲酯
用0.61g(2.0mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在10ml甲醇和10ml四氢呋喃混合物中的悬浮液和0.44g(2.2mmol)D(-)-青霉胺甲酯氢氯化物，按照实施例132所述的方法制备此化合物。把粗产物溶于2-丙醇(20ml)，加入100ml乙醚使之沉淀。过滤移出沉淀物，溶于水，通过玻璃纤维板过滤，冷冻干燥得到0.54g标题化合物，mp140-142℃。
实施例1402-(2，3-二羟基丙基二硫烷基)-N-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺
用0.46g(1.5mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在15ml甲醇和15ml四氢呋喃混合物中的悬浮液和2，3-二羟基-1-丙硫醇，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚洗涤和真空干燥得到0.61g标题化合物，mp＞260℃。
实施例1412-[2-(乙酰基甲氨基)-1-苯丙基二硫烷基)-N-(4-氨磺酰基)苯甲酰胺
用0.46g(1.5mmol)的4-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)苯磺酰胺在15ml甲醇和15ml四氢呋喃混合物中的悬浮液和0.34g(1.5mmol)N-(2-巯基-1-甲基-2-苯乙基)-N-甲基乙酰胺，按照实施例132所述的方法制备此化合物。产物用乙醚洗涤和真空干燥得到0.74g标题化合物，mp240-242℃。
实施例1422，2’-二硫代双[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]甲基]苯甲酰胺
将1.86g(10mmol)N-甲基磺胺的25ml四氢呋喃溶液用1.01g(10mmol)n-甲基吗啉处理并冷却至0℃。得到的溶液通过快速滴加1.72g(5.0mmol)2，2’-二硫代双苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液进行处理，保持温度为0℃，在0℃搅拌反应2小时，然后在室温反应18小时。真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用1.0M盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。残余物于二氯甲烷中加热4小时，过滤除去固体，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到1.94g标题化合物固体，mp243-245℃。
实施例1432-[2-(2-乙酰氨基)-2-羧基乙基二硫烷基)苯甲酰胺基]-3-甲基-戊酸
将0.58g(2.2mmol)[S-(R*，R*)]-3-甲基-(3-氧代-3H-苯并[d]异噻唑-2-基)戊酸的20ml甲醇溶液用0.36g(2.2mmol)N-乙酰基-L-半胱氨酸处理，在室温搅拌反应18小时。真空除去溶剂，yw用100ml 60℃的水研磨，滗析出水，把固体溶解在50ml乙酸乙酯中，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发得到标题化合物，为白色泡末，mp85-90℃。
实施例1442，2’-二硫代双[N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺
按照Bartlett(R.G.，L.E.Hart和E.W.McClelland，J.Chem.Soc.，1939：760)的方法制备此化合物。
实施例1452，2’-二硫代双[N-[4-(氨基磺酰基)苯基]]苯磺酰胺
按照Gialdi，Farmaco Ed.Sci.1959，14：751的方法，在0℃下和氮气氛中，向4-氨基磺酰基苯胺(1.1g，6.4mmol)的吡啶(15ml)溶液加入2，2’-二硫代双苯甲酰氯1.0g(2.4mmol)的溶液，使得到的橙色溶液在49小时内升至室温。然后将此溶液在乙酸乙酯和水之间分配，乙酸乙酯溶液用水和盐水充分洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱纯化(70％乙酸乙酯∶30％己烷)得到0.65g固体，此固体被少量4-氨基磺酰基苯胺所污染，重结晶此物料得到0.36g标题化合物白色固体，mp167-175℃(分解)。NMR(DMSO-d6)：δ11.4(s，2H)，8.05(m，2H)，7.7(m，4H)，7.6(m，2H)，7.2-7.4(m，12H)ppm.
实施例1462，2’-二硫代双[N-(4-硝基苯基)]苯磺酰胺
按照实施例145的一般方法用4-硝基苯胺制备此化合物，mp＞220℃。NMR(DMSO-d6)：δ11.9(s，2H)，8.1(m，4H)，8.05(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3-7.5(m，8H)ppm.
实施例1472，2’-二硫代双[N-(4-甲氧基苯基)]苯磺酰胺
按照实施例145的一般方法用4-甲氧基苯胺制备此化合物，mp150-160℃。NMR(DMSO-d6)：δ10.4(s，2H)，7.85(m，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.0(m，4H)，6.8(m，4H)，3.65(s，6H)ppm.
实施例1482，2’-二硫代双[5-氯]苯磺酰胺
在5.1g(22.9mmol)向2-巯基-5-氯-苯磺酰胺的100ml乙酸溶液中加入1.2ml溴，搅拌混合物3小时。过滤收集形成的固体，先用冷乙酸，再用乙醚洗涤，粗产物用丙酮重结晶得到2.46g标题化合物，mp184-285℃。
实施例149[2-(2-苯甲酰基-苯基二硫烷基)-苯基]-苯基-甲酮
在2-巯基-二苯甲酮(2.3g，7.4mmol)的乙醚(10ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.65g，3.7mmol)在室温下搅拌该溶液5分钟，然后用苯(40ml)稀释并回流16小时。冷却并真空浓缩该溶液留下黄色液体。粗产物用硅胶色谱纯化(75％己烷/25％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.8g，50％)，为黄色泡末。NMR(CDCl3)：δ7.9(d，2H)，7.8(d，4H)，7.6(t，2H)，7.5-7.3(m，8H)，7.2(t，2H)ppm.
实施例150{2-[2-(羟基亚氨基-苯基甲基)-苯基二硫烷基)-苯基]-℃苯基-甲酮
用乙醇(5ml)和无水吡啶(5ml)稀释[2-(2-苯甲酰基-苯基二硫烷基)苯基]苯基-甲酮(0.55g，1.2mmol)，加入盐酸羟胺(1g，1.2mmol)，将此溶液回流90分钟。将此溶液冷却，倾入冷的盐酸水溶液(1N)。加入乙酸乙酯，分层，有机部分哟感盐水洗涤，用硫酸镁干燥，和过滤，浓缩滤液至干，残余物用75％己烷/255乙酸乙酯研磨得到标题化合物(0.19g，32％)白色固体，mp191-193℃。NMR(CDCl3)：δ7.6(d，2H)，7.4(d，4H)，7.3-7.1(m，10H)，7.0(d，2H)ppm.
已经发现本发明化合物具有抗菌剂和抗病毒剂活性，因此，这些化合物可用作药物和工业消毒剂。
本发明化合物可导致锌由HIV-1的病毒离子蛋白(NCp7)中排出。在所有的反转录病毒中NC蛋白是高度可保存的(South T.，Blake P.，等人，Biochemistry，1990；29：7)，以及对病毒感染是必要的(Aldovini A.和Young R.，J.Virology，1990；64：1920和Gorelick R.，Nigida S.，J.Virology，1990；29：3207)。正常情况下上述的锌在NC蛋白之内有1或2个锌指纹。在HIV-1的情况下存在2个锌指纹(Summers M.，SouthT.等人，Biochemistry，1990；29：329)而且特异性地包括在控制RNA组装的病毒RNA的PSI位点上。对此组装的干扰会导致非感染性病毒离子的形成(Dannull J.，Surovoy A.，EMBO，1994；13：1525)。以前已经指出引起锌排出的这些化合物在多细胞链中具有潜在的抗-HIV活性和抗所有反转录病毒的活性(Rice W.，Schaffer C.，Nature，1993；361：473)。
荧光分析(fluorescence-based assay)的发展已可以监测锌从纯化的HIV-1 NCp7中排出。由于在溶液中键合了锌离子荧光团，N-(6-甲氧基-8-喹啉基-对甲苯磺酰胺(TSQ)就会增加荧光信号。将含有2个锌指纹和2个锌离子的NCp7蛋白与能引起锌离子排放的药物一起进行培养，然后使释放出来的锌与TSQ螯合并检测相对于对照组荧光值的增加。试验按如下方法进行：在26℃用90分钟时间在2.8μM NCp7和47μMTSQ于20μl pH7.4的缓冲溶液的溶液中加入10μM化合物，测定荧光值(激发355nm，发射400nm)对时间的关系。对照组是在试验条件下不含药物的NCp7，和含有药物的apo NCp7(无锌)。以实测的荧光值除以理论上全部锌都排放的荧光值(5.6μM)×100计算出锌排放的百分数％。
进行电离质谱分析，用在pH6的乙酸铵缓冲溶液中的40μM NCp7，并加入320μM 2-[[2-[(1-羧基-2-甲基丁基氨基甲酰基)苯基二硫烷基]苄氧基]氨基]-3-甲基戊酸(实施例5)的乙腈溶液，2分钟后，相应于apoNCp7(丢掉2个锌的)的质谱峰出现在6366(18％)。此外，相应于NCp7+266+Zn的质谱峰出现在6698(100％)。次峰表示有1个锌的NCp7，并且是以共价键连接于精确的相应于实施例5的分子量(MW)的一半的分子量226的化合物，此化合物排出了锌并且在锌指纹的半胱氨酸和实施例5的二硫化物的一半之间形成共价键。新的二硫化物相应于下式：
本发明用于确定芳基硫化物化合物抗病毒活性的试验体系是本领域已知的并且是为达到此目的常规使用的。例如，用于评价化合物抗HIV病毒活性的试验是Weislow O S.，J.Natl.Cancer Inst.1989；81：577-586中描述的美国国家癌症研究所所使用的方法，本文引用作为参考。
设计一种方法用于检测作用于在病毒再生的任何阶段的试剂。该试验主要包括用HIV杀死T4淋巴细胞。将少量的HIV加入到细胞中，至少需要二个完整的病毒生殖周期以得到所需的细胞杀死。与病毒离子相互作用的药物、细胞，或受病毒活性干扰的病毒基因产物会保护细胞不会发生细胞溶解。该体系以几种特性自动适应大量的试验药物，并且通常设计成可检测抗-HIV活性。但是，退化或在培养条件下迅速代谢的化合物在此筛选中显示不出活性。
用于评价本发明化合物的另一种试验体系称为HIV H9试验。HIVH9细胞试验可测定抑制HIV-1病毒复制所需的抑制剂浓度。在此体系中，通过多个生命周期循环显示出病毒的生长。任何对复制动力学的抑制都会导致病毒生长的乘积性减少，其结果是，此试验是测定化合物抑制HIV-1病毒复制能力的灵敏手段。
在0.01 MOI中，用HIV分批感染H9 T-细胞链，吸收2小时后，洗涤细胞，将其再悬浮于RPMI-1640/10％小牛胎儿血清，并且在96孔滴定板上接种达5×10-3细胞/孔。为进行细胞毒性试验，再制备一个重复的未感染H9细胞的板。用二甲亚砜把药物按1/3.6进行一系列稀释，以8倍浓度转移到介质中，然后加入到培养液中，重复3次。最后的二甲亚砜浓度为0.002(0.2％)。
用RT试验测定病毒的生长，和在感染后7天用XTT试验测定细胞毒性。RT试验按Borroto-Esoda和Boone，J.Virol.，1991；65：1952-1959试验的改进方法进行，用Molicular Dynamics Phosphoimager withImagequant software定量。XTT试验按Roehm等人，J.Immuno.Methods.，1991；142：257-265的改进方法进行，用带有Softmax software的molicular Divices Thermomax plate reader定量。
数据被电子化的转化于Microsoft Excell展布纸上以便进行分析。由未处理的对照组计算出等于抑制病毒生长50％-90％的RT试验值。能产生此数值所需的抑制剂浓度(IC50和IC90)是从具有RT活性的两侧的数据点内推得到的。由未处理的对照组计算出等于50％细胞毒性的XTT试验值。能产生此数值所需的抑制剂浓度是从具有XTT活性的两侧的数据点内推得到的。
用于评价抗病毒活性的另一种试验体系称为CEM细胞试验。
在病毒与细胞之比大约为0.05的条件下使T4淋巴细胞(CEM细胞系)与HIV接触，同时在96孔微量滴定板上进行非感染对照组细胞试验。
把试验药物溶于二甲亚砜(除非另有说明)，然后在细胞培养介质中稀释1∶200。在加入到等体积介质之前再制备稀释液(半-log10)，所述介质中含有感染的或非感染的细胞。
将培养液在37℃于5％二氧化碳气氛中孵化6或7天。把四唑翁盐，XTT，加入到各孔之中，培育培养液以存活的细胞使甲色展开(J.National Cancer Institute，1989；81：577-586)。以分光光度法分析每一个孔以对甲的生长定量，此外，用显微镜观察测定存活的细胞以确定保护活性。
在同一板上将药物试验感染病毒细胞与药物处理非感染细胞相比较，和与其他适当的对照(未处理感染的，和未处理未感染的细胞，含有药物而没有细胞的，等等)相比较。把数据进行归纳并与同时进行的其他试验相比较以确定活性。
下表1表明在上述锌排出试验中本发明的几种化合物的评价数据。
表1.在HIV-1病毒离子蛋白NCp7的锌指纹中的锌排出实施例化合物 相对于对照组锌的排出％EDTAa 10参照化合物b 0
1 20
3 73
4 87
5 87
9 77
12 27
15 72
18 67
25 73
56 73
60 65
62 73
68 89
70 74
74 59
75 52
76 82
84 50
94 62
113 67
132 70
133 53
134 77
135 40
139 70
142 84
145 65
148 92
150 36
a在24小时内EDTA排出10％的锌，本发明化合物所有的排出数据是在90分钟内得到的。
b此化合物是4，4‘-二硫代双-4‘-氨磺酰基苯基苯胺，如实施例1用4，4‘-二硫代二苯甲酰氯和4-氨磺酰基苯胺制备。
下表2表明本发明的几种化合物在H9和CEM细胞试验中的评价数据。由这些数据说明本发明化合物对在两种试验体系中进行评价的HIV病毒是有效的。
表2 抗HIV-1活性实施例化 H9细胞试验 CEM细胞试验合物编号 EC50a EC50b EC50a EC50b
(μM) (μM) (μM) (μM)参考化合物c ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 1 0.7 36 2.9 ＞120 4 4.8 27 5 1.4 62 10.5 105 6 2.5 28 5.2 ＞100 9 1.70 ＞100 5.2 ＞120 10 5.40 ＞100 12 0.59 2.1 15 2 22 16 2.5 66 19 2.4 ＞100 23 4.3 ＞100 48 18 ＞100 51 8.4 64
54 6.9 75
57 6.0 71
68 25 ＞100
73 5.0 70
74 6.3 67
75 5.3 59
76 6.2 ＞100
102 1.7 68
106 1.8 22
108 5.9 61
132 2.8 ＞100
133 6.7 69
134 6.9 ＞100
135 5.8 ＞100
137 8.6 65
138 6.3 66
139 6.9 ＞100
142 17 ＞100
148 12 30
a保护细胞不发生病毒细胞致病作用的有效浓度。
b药物单独抑制细胞生长的抑制浓度。
c4，4‘-二硫代双-4‘-(氨磺酰基苯基苯胺)
用上述试验方法还可以评价本发明化合物对其它各种HIV菌株和细胞系的活性。另外还评价了本发明化合物对HIV菌株的临床分离菌的活性。表3表明了这些试验的结果，也表明了对已知抗HIV剂ddI(二脱氧肌苷)AZT的活性。由数据可确定本发明化合物是潜在的抗病毒剂，对多种HIV菌株，包括对已知治疗如AZT有抗药性的菌株具有良好的活性。
表3 对其它HIV菌株和细胞系的活性细胞系 病毒 EC50(μM)
实施例1 实施例4 实施例9 ddI AZT(nM)CEM HIV-1RF 2.3 1.5 0.4 -- 0.6CEM HIV-1IIIb 2.8 5.2 0.4 -- 4.5
(4.6)MT-2 HIV-1IIIb 2.6 -- 9.4 6.0 --MT-2 HIV-1A17 0.6 -- -- 4.6 --MT-4 HIV-16R 1.9 1.9 -- -- ＞1000MT-4 HIV-1A17 0.6 8.9 2.4 -- 114CEM HIV-1N119 2.2 4.6 2.3 -- 44.4CEM HIV-2ROD 2.6 3.0 1.0 -- 1.41CEM SIV 14.6 3.4 2.1 -- 245AA5 HIV-1IIIb 0.9 -- 3.5 -- --临床分离物PBL HIV-1VIHU 3.6 -- 5.2 -- --PBL HIV-1WEIO 3.5 5.2 7.5 -- 3.0PBL HIV-1BAKI 0.3 -- 1.8 -- --
(0.25)PBL HIV-1WOME 4.0 -- 5.7 -- --
本发明化合物对很大范围的反转录病毒有抗菌作用，因而有广泛的应用。本发明中适于治疗的病毒的实例包括C型和D型的反转录病毒，HTLV-2，FLV，SIV，MLV，BIV，马感染病毒，贫血症病毒，鸟的肉瘤病毒，等等。
此外，本发明化合物还用作广谱抗菌剂。下表4说明了本发明化合物典型的抗菌活性。用Heifetz，等人在Antimicrobiol Agents andChemotherapy，1974，Vol.6.124中所述的微量滴定技术测定最小抑制浓度。数据说明本发明化合物具有广谱抗菌活性，对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌都具有活性。相应地，本发明化合物可用于治疗和预防动物和人的细菌性疾病，它们也可以用作工业消毒剂，例如，在洗澡间和公共场所抑制细菌生长。
表4抗菌活性实施例化合物 Gram(-) Gram(+)编号 E.coli E.coli B.subtilis Stah.aureus Strep.pyogenes
MC4100 B90 RBI RBI c-2034 128 32 128 256 646 64 32 128 128 64
在本发明的另一实施方案中，本发明化合物可制成适合用于例如木材、金属、陶瓷等等表面的组合物，和制成适用于动物，包括人的组合物，制成治疗和预防细菌和病毒引起的疾病的组合物。化合物可制成适用于任何途径，如口服、胃肠外、局部和直肠使用的制剂。对于口服施用而言，例如，可以将本发明化合物与惰性稀释剂和与可吸收可食用的载体混合，或者可将其装入硬或软壳的明胶胶囊，或者可压制成片剂，或者直接掺入可食用的食物。对于口服治疗施用而言，可将本发明化合物与赋形剂混合并以可摄食的片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片，等等形式使用。这些组合物和制剂应含有至少1％重量的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分含量可以变化，可以在55-80％重量单位之间变化。用于治疗组合物的活性化合物的量应该达到治疗有效量。本发明优选的组合物和制剂制成含有大约5到1000mg活性化合物的口服剂量单位，理想的是大约25到大约750mg。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有常规的药物赋形剂如粘合剂、甜味剂等。典型的粘合剂包括胶体黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉和明胶，以及可作为赋形剂的如磷酸二钙。典型的崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等。通常使用的润滑剂是硬脂酸镁。典型的甜味剂是蔗糖、乳糖，或糖精，以及香味剂如薄荷、冬青油，或可以用樱桃香料。当单位剂量形式是胶囊时，除了含有上述类型的材料以外还可以含有液体载体。有多种其它材料可作为包衣材料使用或者用于剂量单位的其它改进物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用壳、糖包衣，或用两者包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料，以及例如樱桃或橘子香味的香料。当然，在制备任何单位剂量形式时使用的任何材料都应该是药学纯的，并且在使用量时应该是基本无毒的。
本发明的芳基硫代化合物也可以制成局部用药的形式，例如斑贴、油膏、乳膏、软膏，等。通常用于增加经皮途径吸收的试剂也可以使用。还可以把化合物与石蜡和其类似物制成常规的直肠用药形式。
本发明化合物还可以经胃肠外或腹膜内用药。也可以在甘油、液体聚乙二醇，和其混合物，和在油中制成分散剂。在正常的储存和使用条件下，这些制剂中可含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药剂形式包括无菌水溶液(其中是水溶性的)或分散剂，以及用于现场制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉剂。在所有情况下，这些形式都必须是无菌的，而且流动的程度是容易注射的。在制备和储存条件下必须是稳定的，并且要保持不受微生物如细菌和真菌污染。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇，等)，它们适当的化合物，以及植物油。要保持适当的流动性，可通过使用例如用卵磷脂包复；在分散剂的情况下可通过保持所需的颗柱大小，以及通过使用表面活性剂。用多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙汞硫代水杨酸钠，等等可以预防微生物的作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在组合物中使用延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铵和明胶，可以制成延迟吸收的注射组合物。
将所需量的活性化合物和各种其它上文列举的组分掺入到适当溶剂中可制成无菌注射溶液，如果需要，接着进行无菌过滤。通常，把无菌活性组分掺入无菌载体可制备分散剂，所述载体包括碱性分散介质和上文列举的所需其它组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它可生成活性组分的粉末，加上任何前述无菌过滤的溶液中其它所需的组分。
本文中所用的“药学上可接受的载体”包括所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂，等等。对于药物活性物质而言这些介质和试剂的使用是本技术领域已知的。除了某些与活性组分不相容的常规介质或试剂以外都可以用于治疗组合物。在组合物中还可以掺入补充的活性组分。特别优选的是组合物含有本发明化合物和一种或多种其它抗病毒剂，例如AZT(迭氮胸苷)，ddI(二脱氧肌苷)，三氮唑核苷，阿糖腺苷，无环鸟苷，gaveiclovir，等。
以单位剂量形式制成胃肠外组合物是特别好的，因为容易施用和剂量有均一性。本文使用的单位剂量形式是指适于给接受治疗的哺乳动物一次用药剂量的不连续的物理单位；每一单位含有与所需的药用载体结合的预定量的活性物质，所述用量是通过计算能产生要求的治疗效果的数量。本发明新的单位剂量形式的说明直接依赖于(a)活性物质独有的特征和要求达到的特定效果，和(b)化学领域中固有的限制，将活性化合物细胞用于治疗带有疾病症状生命体的疾病，其中机体健康被这里详述的破坏了。
如在上文所公开的，将基本的活性组分以常规和有效量与适当到药学上可接受的载体配制成单位剂量形式。单位剂量形式可以含有，例如基本的活性化合物，其数量范围由大约5到大约1000mg，其中大约25到大约750mg是优选的。如用比例来表示，所含有的活性化合物相对于载体通常为大约10-750mg/ml。在含有补充活性组分的情况下，参照所述成份的所用剂量和给药方式来决定该剂量形式。典型的单位剂量形式每天用药一到四次，或另外根据所治疗的疾病的程度来决定。
下面的实施例进一步说明了本发明的制剂。
实施例151用下面的组分制备软明胶胶囊：
量
(mg/胶囊)实施例1化合物 250.0丁基化的羟基茴香醚B.P. 0.05分馏的椰子油B.P. 70.0
320.05
将上述组分混合并装入软明胶胶囊，壳体的组分是明胶和甘油。此胶囊可每天给药一次到四次。
实施例152
用下面的组分制备片剂：实施例5化合物 500mg微晶纤维素 200mg羧甲基淀粉钠 20mg硬脂酸镁 4mg丁基化的羟基茴香醚B.P. 0.002mg
混合上述组分至均匀，压制成口服用药的片剂。对于治疗细菌和病毒感染而言，每天给药1至4片。
实施例153按下面说明制备气雾剂：实施例4化合物 100mg丙二醇 20mg二氯四氟乙烷(推进剂14) 600mg二氯四氟甲烷(推进剂12) 500mg
在-20℃混合上述组分并将它们装入配备有计量装置的密封罐。
实施例154
按下面说明制备溶液：实施例化合物6 5mg水 1L1N HCL 20ml
将各组分混合以形成溶液，为了防止和减少细菌生长，可用溶液洗涤洗澡间。
本发明的另一实施方案是治疗，预防和消灭细菌感染的方法。该方法包括对需要处理的主体或表面施用抗菌有效量和抗病毒有效量的本发明化合物。例如，为了防止、控制和消灭细菌和病毒的生长可在洗澡间和公共场所应用式I化合物。该化合物可用于动物，特别是人，以治疗和预防细菌和病毒感染。如上文所述，有效量的活性化合物提出是每剂量单位大约5至大约1000mg，理想的是大约25至大约750mg。
在施用量范围为每天大约1.0至大约100mg/Kg体重时，治疗组合物的活性组分和本发明化合物显示出良好的抗反转录病毒活性。对最佳效果的优选剂量范围是每天大约2.0至大约50mg/Kg体重，使用此剂量单位可使大约70kg体重的主体在24小时内用药总量达到大约0.2至大约3.0g活性化合物。为达到最佳治疗效果可以调整此剂量范围，，优选每天用药四次，每次用药大约250至大约750mg。例如，每天可以多次剂量施用，或者根据治疗情况的严重程度给出的医嘱按比例减小剂量。取得本发明化合物明显的优点是本发明化合物可以常规方式用药，例如可以口服，静脉内(是水溶性的)，肌内，或皮下途径用药。
可将活性化合物制剂成含水溶液和悬浮剂用于洗涤表面如木材、钢材、陶瓷等的表面以减少和控制细菌和病毒的生长。
本发明化合物可与其它的活性试剂结合使用。例如，处理反转录病毒感染的优选方法是施用本发明化合物，同时施用其它一种或多种抗病毒剂。活性试剂可以单个剂量单位一起使用，或者分别使用。可以使用的典型抗病毒剂包括无环鸟苷，AZT(迭氮胸苷，zidovudine)，三氮唑核苷，阿糖腺苷，gaveiclovir，二脱氧肌苷(ddI)，等。