说明书烯属化合物的异构化
本发明涉及一种制备具有至少两个双键的烯属不饱和盐1的方法，该盐1就一个双键而言具有Z构型且就另一个或至少一个另外的双键而言具有E构型。本发明进一步包括由本发明方法制备的盐1的宽范围的不同用途。
[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐1是制备9Z-类胡萝卜素和9Z-类视黄醇的有价值合成单元。例如，9Z-β-胡萝卜素是生物合成具有不同信号传输作用的各种植物激素的中间体，这些植物激素未来在作物保护中具有有益应用。突出的实例是carlactone(Science 335(2012)1348)。9Z-视黄酸是生理上重要的化合物(Nature 355(1992)359)，其也可以用作治疗各种皮肤疾病(WO-A1-99/09 969)，如手湿疹和卡波济肉瘤的药物活性成分。
在工业上可以使用的制备9Z-视黄酸的合成第一次描述于1994年(EP-A1-0 659 739)。在该文献中所公开的方法中，使用C15-三芳基盐混合物的母液，其以富集形式包含所述盐的2Z,4E-异构体1，并且使这以Wittig反应与β-甲酰基巴豆酸酯反应。
然而，除了2Z,4E异构体1外，在母液并且可以说是在富集的母液中存在其他异构体，这包括C15-三芳基盐的2E,4E异构体(也称为全-E异构体或全-反式异构体)、2Z,4Z异构体和2E,4Z异构体。此外，对于9Z-视黄酸合成，仅使用该母液或该富集母液，它们二者根据定义通过C15-三芳基盐的异构体混合物的结晶方法得到或在该结晶方法中得到。因此，在相应结晶方法中作为结晶固体得到的C15-三芳基盐的异构体同样不能用于进一步转化成9Z-视黄酸。
该盐制备引起C15-三芳基硫酸氢盐的不希望异构体—不能用于进一步加工而得到9Z-视黄酸—的程度由该'739文献的实施例1明确。
首先，如已经说明的那样，晶体再也不能用作有价值产物，因为仅使用该母液。这得到91.8g油，在除去转而沉淀的晶体之后由该油得到42.2g富集油，其包含28.03g(65.8重量％)式1的(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐和8.01g(19重量％)通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐。可见由前面的从母液得到的91.8g油仅得到28.03g 2Z,4E-异构体，对应于产率为30.5重量％。因此，在前面的从母液得到的91.8g油中几乎70重量％的油仍未被利用。
若所得式1的C15-三芳基盐的重量不是仅仅基于由该母液得到的该油，而是考虑由该母液得到的该油和在后处理之前通过结晶由反应混合物取出的晶体的总重量，则该损失有时更高。
该'739文献的实施例2在相应C15-三芳基氯化的转化中显示出类似结果。
与这些结果无关，在WO-A1-2004/089887中也仅使用母液作为(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐，尤其是氯化物的来源(见第2页第16行至第3页第9行)，并且同样由此得到低产率。例如，实施例1表明由200g从母液得到的油仅得到62.06g，对应于基于所用油的量为31.0重量％。因此，几乎70重量％来自前面200g所用油的油在这里也仍未被利用。以相同方式，这里的损失在式I的C15-三芳基盐的重量不是仅仅基于由该母液得到的该油，而是基于由该母液得到的该油和在后处理之前通过结晶由反应混合物取出的晶体的总重量时有时也更大。
甚至在该'739文献递交14年后，已经引用的文献中所用母液仍被用作[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐1的来源。例如，WO-A1-2008/037465的实施例1表明其中300g应该用于该目的且应该进行萃取和结晶。最终得到69g纯度>97％的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐1。这对应于产率基于所用母液量为23％且对于该反应的经济可行性而言不能令人满意。若产率不是仅仅基于所用母液的量而是基于母液和前面得到的晶体量的总重量计算，则这里的产率也在一定程度上更差。
仅由母液且额外地在如下小的产率下得到[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐1使得由9Z-类视黄醇或由Z-或二-Z-类胡萝卜素生产9Z-视黄酸明显更为昂贵。此外，必须丢弃过量的残留未利用母液。
所有现有方法的另一弱点是所用母液的组成仅被不良表征，并且必须大量运转以利用几个百分点地以合适形式在其中存在的(2Z,4E)-C15-三芳基盐。
然而，利用迄今为止存在的专家知识仍没有发现克服这些已经存在许多年的困难的解决方案。
鉴于该缺点，本发明的目的是要消除现有技术的缺点并提供一种与现有技术相比以高产率得到具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐的方法，该盐就一个烯属双键而言具有Z构型且就至少一个其他烯属双键而言具有E构型。具体而言，目的是要提供一种C15-三芳基盐，其中一个烯属双键具有Z构型且至少一个其他烯属双键以E构象存在，尤其是具有结构式或通式1的盐。该方法就其实施而言更简单和快速且可以没有困难地用于工业规模的工厂，但同时廉价且能量有效，并且应产生最小程度的副产物，若可能的话根本没有副产物。任何出现的副产物应具有可以避免其处置或填埋倾倒的性质。本发明的另一目的是要表示由本发明方法制备的化合物的合适用途。
该目的以赫然简单的方式由一种通过异构化通式(2)的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐而制备通式(1)的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的方法实现：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol。
该方法—与那些非常复杂和昂贵的现有技术方法相反—不再利用持续用于其中且具有低浓度的通式1化合物、占据大体积且额外包含如已经提到的那样很少被表征的混合级分的母液。相反，所用反应物为(2E,4E)-C15-三芳基盐，尤其是通式或结构式2的那些。借助该方法，由盐合成的反应混合物得到的晶体，尤其是通式2的那些，第一次也可直接用于制备通式1的化合物，同时化合物1的产率显著提高。这是因为可以用于随后Wittig反应的化合物1的量现在不是仅仅来自由母液得到的那部分，而是来自由母液得到的那部分加上由本发明方法得到的那部分通式1化合物的总和。
本领域熟练技术人员无法预料到通式2的化合物可以被异构化成通式1的那些，因为下一页所示不饱和盐的反应通常尤其在50℃以上的温度下发生。
可见在各种亲核试剂存在下或者在硫酸钠存在下，质子被消除或移走并且随后释放三苯基氧化膦。按照本发明使用的通式2的化合物在这里不应是任何例外且应以前一页所示方式反应。
然而，在试验上发现一些不同，即出人意料地维持了该经验式和(2E,4E)-C15-三芳基盐向(2Z,4E)-C15-三芳基盐的异构化。甚至在130℃、145℃的温度下以及甚至在180℃下，不饱和盐没有发生预期的分解。
若目的是要获得一种非常显著纯净且额外高比例的通式1化合物，则本发明的另一方案设想按照该方法通过异构化通式2的纯净、良好表征的固体[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol。
术语“纯净、良好表征的固体”在本发明上下文中应仅理解为指通过结晶或其他提纯方法提纯的通式2的化合物形式，在特别优选的实施方案中为通式2的化合物的结晶形式。
在另一实施方案中，其目的是高产率的通式1化合物的本发明方法设想通过异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基-盐而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，并通过结晶而由制备该化合物2的反应的反应混合物以及额外通过结晶由根据本发明工艺方案，即异构化得到的反应混合物得到通式2的化合物。
在其中通式2的化合物不由本发明方法完全异构化的该实施方案中，未反应的通式2的化合物再次与新使用的通式2的化合物(通过结晶得到和/或直接由用于制备化合物2的反应的母液得到)合并并且由此提高通式1的化合物的总产率，同时降低未转化的通式2化合物的比例。该再循环未转化的通式2化合物的方法可以连续进行，即以循环方法进行，或者不连续进行。
根据本发明，“连续”或“循环方法”是指将反应溶液或反应混合物连续泵送通过加热的管道，在超出该加热管道的位置不断取出反应混合物并在该加热的管道上游的另一位置不断供应通式2的化合物。
“不连续”在本公开的上下文中是指填充反应容器或反应器，进行本发明的反应，冷却反应混合物，排空反应器或反应容器并再次由最初开始。
术语“烯属双键”在本发明上下文中包括任何在两个碳原子之间双键，其不为芳族或环状碳原子或其他碳杂环的一部分。
术语“具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐”应理解为指任何包含至少两个不被归属于芳族或环状碳环体系或碳杂环的碳-碳双键的盐。
“C15-三芳基盐”在本公开的上下文中为在磷原子上带有3个芳族环和一个由15个碳原子构成的碳基团的烯属不饱和盐。该由15个碳原子构成的碳基团包含至少两个各自呈任何构象的烯属双键。
在“(2E,4E)-C15-三芳基盐”中，在该由15个碳原子构成的碳基团中在2位的双键从磷看具有E构象，且在4位的双键同样具有该E构象。
“(2Z,4E)-C15-三芳基盐”与相应2E,4E异构体的不同在于从磷看在2位的Z-构型双键。
本发明方法适用于许多具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐。例如，可以使用所有其中阴离子X-选自卤离子，磷酸二氢根，磷酸氢根，磷酸根，硝酸根，硫酸氢根，硫酸根，氯酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，C1-C4链烷酸根，尤其是乙酸根，C1-C7磺酸根，尤其是甲磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根的那些种类的盐。因此，没有通过抗衡离子X-或阴离子X-的性质对本发明方法进行限制。
借助耗时的试验发现当X-选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、甲磺酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根时实现了良好产率和合适的反应时间。
本发明C1-C4链烷酸根包括甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、异丁酸根，即相应羧酸的阴离子。C1-C7磺酸根在本发明上下文中包括甲磺酸根，三氟甲磺酸根，苯磺酸根和甲苯磺酸根。
在本发明方法的廉价实施中，异构化为热异构化。尤其是在工业规模上，该方案是重要的，因为在连续工艺方案中以及甚至在不连续工艺方案中，反应混合物的加热或冷却与选择性安装光异构化所需光源并开关它们相比实施起来要容易得多。这些通常为实现起来昂贵且尤其当频繁开关时易出故障的UV光。
本发明异构化在升高的温度下进行。通常将具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐在50-200℃，优选100-180℃，更优选120-180℃的温度下异构化。对该异构化特别优选的温度范围为130-180℃。当在所用温度范围内操作时，以非过量能耗获得切实可行的产率。这尤其在将未反应的通式2化合物送回本发明异构化方法中时也如此。这尤其在如下实施中如此，其中按照本发明通过使[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐在50-200℃，优选100-180℃，更优选120-180℃的温度下反应而由热异构化制备[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐。对于该后一实施方案，还特别优选在130-180℃的温度下操作。
由于C15-三芳基盐以及尤其是权利要求1中所用化合物的氧化敏感性提高，这尤其在50℃或更高温度下观察到，本发明方法在惰性气体下进行且由于成本原因优选在氮气或氩气下进行。
“惰性气体”在本发明上下文中应理解为指缓慢反应且选自化合物氖气、氩气、氪气和氮气中的至少一种的任何气体或气体混合物。
在本发明方法的另一方案中，该异构化在1-100巴，优选5-80巴，更优选8-50巴，最优选10-25巴的压力下进行。在升高的压力下操作允许在较低温度下实施本发明的异构化反应。这降低了所用化合物的热应力且具有产率提高效果。若使用低沸点溶剂，则有利且有时不可避免的是在升高的压力下操作，以便在反应过程中不将溶剂部分或完全转化成蒸气相且因此均延长反应时间并降低(2Z,4E)-C15-三芳基盐的产率。
在短时间内获得高产率的方案，本发明方法在50-200℃的温度和1-100巴的压力，优选100-180℃的温度和8-50巴的压力，最优选120-180℃的温度和10-25巴的压力下进行。
本发明的进一步改良的主题是在溶剂或溶剂混合物中进行异构化。许多以E构象具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐，尤其是大多数(2E,4E)-C15-三芳基盐，不能在本体下转化成液体形式并通过本发明方法反应。同样，不可能使它们以固体形式进行所述方法，因为它们至少部分分解。因此，该类实体仅可在溶剂中由该方法转化。
由于上述原因，本发明的异构化优选以使得通式2的C15-三芳基盐溶解或悬浮于合适溶剂中并加热的方式进行。为了实现非常快速的反应并且同时实现对所述化合物的非常简短热应力，在溶解状态下的异构化为优选操作模式。
特别适合本发明方法的溶剂或溶剂混合物是选自如下的那些：甲苯、二甲苯、二烷、THF、DMF、DMSO、C1-C6醇、C3-C7酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或这些化合物中至少两种的混合物。它们可以借助不同方法，但是容易地再次与由该方法得到的产物分离并确保尽可能好地不得到副产物，或者副产物范围非常窄。已经发现就此而言特别有效的是从甲醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯或这些化合物中的至少两种的混合物中选择溶剂或溶剂混合物。
C1-C6醇在本发明上下文中应理解为指所有包含至少一个且至多6个碳原子的醇。伯、仲和叔醇全部包括在内，与仲醇相比优选伯醇且与叔醇相比又优选仲醇。有效的是，C1-C6醇包括一元、二元和三元醇。这里也已发现一元醇比二元醇具有更好的适合性，而这些又比三元醇具有更好的适合性。C1-C6醇根据本发明包括至少一种选自如下的代表：甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、正丙醇、异丙醇、2-甲氧基-1-丙醇、正丁醇、异丁醇或异丁基或仲丁基醇、叔丁醇或叔丁基醇、正戊醇、2-戊醇、异戊基醇、异戊醇或3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、新戊醇、叔戊醇、正己醇、1,3-二甲基丁醇或戊基甲基醇、双丙酮醇、甲基异丁基甲醇、叔己基醇、环己醇、乙二醇、丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、二甘醇、2-甲基-2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,4-戊二醇、1,3-戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-戊二醇、新戊二醇、1,6-己二醇、1,5-己二醇、1,4-己二醇、1,3-己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、频哪醇或2,3-二甲基-2,3-丁二醇、甘油、1,2,3-丁三醇、1,2,4-丁三醇、1,2,5-己三醇、1,2,6-己三醇、三羟甲基丙烷。
C3-C7酮在本公开的上下文中包括至少一种选自如下的化合物：丙酮、甲基乙基酮或丁酮、甲基正丙基酮、甲基异丙基酮、二乙基酮、γ-丁内酯、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮、甲基-2-吡咯烷酮、二正丙基酮、二异丙基酮、环己酮、乙基正丁基酮、双丙酮醇、丙酮基丙酮、甲基正戊基酮或2-庚酮、甲基异戊基酮、甲基环己酮。以相同方式，术语C3-C7酮也覆盖两种或更多种上述化合物的混合物。
由于成本原因以及额外因为它可以容易地与反应混合物分离，本发明方法在特别优选的实施中设想使用甲醇作为溶剂。
该实施额外通过如下事实改善：本发明异构化在作为溶剂的甲醇中在10-30巴，优选13-20巴，更优选13-16巴下进行。该措施不仅从易于再次除去的廉价溶剂获利，而且阻碍了副产物或降解产物的任何形成，因为在加压下的该反应方案可以在相应更低的温度下操作。结果仅以甚至更小的量发生局部加热以及因此仅以甚至更小的量出现所述副产物或降解产物。
本发明制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的方法的进一步优化通过如下方式成为可能：
在甲醇中在50-200℃的温度和1-100巴的压力，优选100-180℃的温度和8-50巴的压力，最优选120-180℃的温度和10-25巴的压力下异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol。
特殊的具有至少两个各自呈E构象的烯属双键的烯属不饱和盐仅可以以非常耗时的方式并且由根据权利要求1的方法非常逐步地转化。这对包括具有至少两个呈E构象的烯属双键且具有硫酸氢根作为抗衡离子的那些烯属不饱和盐确实如此。然而，对于这些化合物，尤其是对于[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐，当在碱存在下进行异构化时也可以以完全出人意料的方式并且对本领域熟练技术人员而言不可预见地在合理时间内由本发明方法实现高产率。
当对于由该方法进行的异构化以使得由其形成的阴离子基于化合物2为0.1-1摩尔当量，优选0.2-0.7摩尔当量，更优选0.25-0.5摩尔当量的量加入碱时对该反应速率实现最佳值。摩尔当量应理解为指相应于化合物的摩尔量形成的阴离子的摩尔量。在该反应中，所用碱的硫酸盐通常以固体形式得到。
在所公开的方法意义上讲，碱为至少一种选自如下的有机碱：1-氨基-2-丙醇，氨基胍类，精氨酸，苄基胺类，苄基二甲基胺，N,N'-二(2-氨基乙基)-1,2-二氨基乙烷，二(2-氨基乙基)胺类，二(2-氟-2,2-二硝基乙基)胺，1,2-二(二甲基氨基)乙烷，丁基胺类，2-丁基胺类，丁基乙基胺类，甲醇钙，环己基胺类，环戊基胺类，二-2-丁基胺类，1,4-二氨基苯，1,2-二氨基乙烷，1,2-二氨基丙烷，1,3-二氨基丙烷，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，二丁基胺，3-二丁基氨基丙基胺，二乙基胺，3-二乙基氨基丙基胺，二亚乙基三胺，二异丁基胺，二异丙基胺，3,3'二甲氧基-4,4'-二氨基联苯，二甲基胺，2-二甲基氨基乙基胺，N,N-二甲基苯胺及其衍生物，1,3-二甲基丁基胺，2,6-二甲基哌啶及其衍生物，2,2-二甲基丙基胺，1,2-二甲基丙基胺，1,1-二甲基丙基胺，N,N-二甲基丙基胺，二丙基胺，5-乙基-2-甲基吡啶，乙基胺，乙基二甲基胺，乙二胺，1-乙基哌啶，2-乙基哌啶，尿，六亚甲基四胺，组胺，N-2-羟基乙基-1,2-二氨基乙烷，2-羟基乙基胺，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，N-2-羟基乙基二甲基胺，异丁基胺，异戊基胺，异丙基胺，甲醇钾，乙醇钾，丙醇钾，异丙醇钾，二异丙基氨基锂，甲醇锂，乙醇锂，丙醇锂，异丙醇锂，赖氨酸，甲醇镁，蜜氨胺，甲基胺，N-甲基丁基胺，4-甲基吗啉，1-甲基哌啶，2-甲基哌啶，3-甲基哌啶，4-甲基哌啶，2-甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，吗啉及其衍生物，戊基胺，N-苯基羟基胺，哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，丙基胺，吡啶及其衍生物，喹啉及其衍生物，1,2,3,6-四氢吡啶及其衍生物，1,3,4,7-四甲基异吲哚，1,2,4,5-四嗪，硫脲，3,6,9-三氮杂-11-氨基十一烷醇，1,3,5-三嗪，三乙基胺，三甲基胺，2,4,6-三(二甲基氨基甲基)苯酚，三(羟基甲基)甲基胺，乙烯基吡啶类或这些化合物的混合物。
在所公开的该方法上下文中，碱额外为至少一种选自如下的无机碱：氨，氢氧化铵，氢氧化钡，氧化钡，碳酸铅，氢氧化铅，氨基铯，碳酸钙，氢氧化钙，氧化钙，碳酸钾，氢氧化钾，碳酸锂，氢氧化锂，氧化二锂，碳酸镁，氢氧化镁，氧化镁，碳酸钠，氢氧化钠，氧化二钠，氧化银，氢氧化锶，氧化锶或其混合物。
在改进方案中，本发明方法在选自至少一种有机碱和至少一种无机碱的碱存在下进行。
已经发现对于工艺经济有利的是使用那些在它们反应时形成溶剂的碱。因此，在优选的工艺方案中，异构化在选自甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、甲醇钙、甲醇锂的碱存在下进行。
在本发明方法的非常优选方案中，通式1的(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
通过异构化式2'的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐而制备：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，
其中异构化在选自甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、甲醇钙、甲醇锂的碱存在下进行。
已经检查了加入碱的时间是否对反应速率和产率具有影响。事实上，当在本发明方法的进一步进展中异构化在碱存在下进行且后者在异构化开始之前在早期阶段加入时这二者均受积极影响。
在本发明方法的专业化进展中，通式1的(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
通过异构化式2'的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐而制备：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，
其中异构化在碱存在下进行且后者在异构化开始之前在早期阶段加入。
特别资源友好的是用于该方法的上述实施方案的碱选自甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、甲醇钙、甲醇锂。
因为具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐并非在异构化条件下具有无限稳定性，有利的是选择反应器设计以使得它基于固定操作模式，尤其是等温操作模式，并且反应混合物暴露于反应条件准确地限定的停留时间。仅在此时可以避免或者至少在程度上降低所述盐的过早降解或副反应的出现。因此，本发明在另一方案中设想在具有固定温度曲线，尤其是具有等温曲线，以及准确地固定的停留时间的反应器中进行异构化。
“固定温度曲线”就本公开而言是指准确固定在本发明异构化开始时的温度、加热速率、中间温度、温度梯度和恒温持续时间以及本发明异构化方法的终止温度。该准确固定具有提高产率和加速反应的效果。
“等温曲线”就本发明方法而言是指在异构化所要求的整个反应时间—准确地固定的停留时间内将通式2的化合物留置在特定温度下。该温度为选自50-200℃，优选100-180℃，进一步优选120-180℃，更优选130-180℃的上面已经规定范围的值。已经发现这些温度因对其优选而对反应时间的简短以及产率和副产物范围二者均具有积极影响。
术语“准确地固定的停留时间”根据本发明应理解为指通式2的化合物暴露于特定温度或固定温度曲线，即在等温曲线内的时间跨度或持续时间。
在进一步优化产率和反应时间的本发明方法的进一步进展中，异构化在具有固定温度曲线，尤其是具有等温曲线，以及准确地固定的停留时间的反应器中进行，该停留时间为在5-35分钟，优选5-25分钟以及在特别优选的方案中为10-25分钟的时间跨度内的选定值。
因此，考虑上述说明的改进方法设想通过异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，
其中异构化在具有温度为120-180℃，优选130-160℃的等温曲线且为在10-25分钟，优选15-25分钟的时间跨度内的选定值的准确固定的停留时间的反应器中进行。
已经发现该改进方法特别适合转化其中阴离子X-为硫酸氢根的通式2的化合物。当在碱存在下进行异构化时，它可以用硫酸氢根作为阴离子X-以非常省时的方式操作。
在本发明通过异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的方法的另一实施中：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，
该异构化在具有温度为120-180℃，优选130-170℃的等温曲线且为在5-15分钟，优选10-15分钟的时间跨度内的选定值的准确固定的停留时间的反应器中进行。
本发明方法的该实施特别适合其中阴离子X-为氯离子的通式2的化合物。使用10分钟的准确固定的停留时间实现通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的特别良好产率。
本发明方法的另一方案设想通过异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐of
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol，
其中异构化在具有温度为150-190℃，优选160-180℃的等温曲线且为在5-15分钟，优选10-15分钟的时间跨度内的选定值的准确固定的停留时间的反应器中进行。
本发明方法的该方案的特征是特别当通式2的化合物的阴离子X-为甲苯磺酸根阴离子时，它以及时方式给出良好产率。
对本发明方法而言，就产率、降低的副产物范围和反应速率而言有利的是使用固定温度曲线，尤其是等温曲线以及准确固定的停留时间。同时，反应物或反应混合物的快速和均匀混合对此也有贡献。当在本发明的延续中所用反应器为微波反应器或流动管反应器时，这些要求显赫的方式得到满足。
流动管反应器在本发明上下文中为具有入口和出口的容器，反应混合物通过出口和入口连续或不连续泵送。泵送速率可以调节，从而使得反应混合物在该流动反应器中停留准确固定的停留时间。在该停留时间内，加热该流动管反应器以使得在该流动管反应器的体积上恒定分布固定温度曲线、特定温度或所要求的温度范围。因此，反应混合物沿着该流动管反应器经历提高产率的均匀热处理，并且这可以通过尤其是在本发明反应开始时驱动存在于所述反应器中的搅拌器设备而更快速实现。
本发明微波反应器是其中借助微波将反应混合物加热至固定温度曲线、特定温度或所要求的温度范围的容器。通过微波加热给出的优点是该热非常均匀地分布。由于加热由反应空间内部向外进行，与在常规热源的情况下相比可以容易得多地实现反应混合物的均匀混合，在某些情况下由搅拌器驱动。
在由本发明方法进行的异构化导致具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐的混合物，尤其是通式1的化合物和通式2的那些的混合物的情况下，必须将这些化合物相互分离。因此，所述方法的延续涉及在异构化之后除去固定形式的未反应的通式2化合物并分离所得滤液。可以直接在接下来的反应步骤中进一步加工。
通过在异构化之后延长本发明除去和再循环任何未反应的通式2的原料的方法也实现产率的提高。
“在异构化之后”是指反应混合物输送出反应容器或反应器的时间，在反应容器或反应器中反应混合物以固定温度曲线，尤其是等温曲线，或在特定温度或所要求的温度范围存在准确固定的停留时间。
原料为在溶剂存在下或呈无溶剂形式的具有至少两个烯属不饱和双键的烯属不饱和盐，尤其是C15-三芳基盐，非常具体为通式2的(2E,4E)-C15-三芳基盐。所有或主要比例的由该原料覆盖的化合物的环外双键具有全-E或全-反式构象。
术语“除去”任何未反应原料应理解为指所述原料从反应混合物中的任何除去。这包括萃取方法和任何种类的层析分离方法。
已经发现原料，尤其是通式2的化合物，可以作为固体从溶液中分离出来，而那些具有至少两个烯属双键—其中一个具有Z构象且另一个具有E构象—的烯属不饱和盐，尤其是那些具有该构象的C15-三芳基盐，非常特别的是通式1的化合物保留在溶液中。因此，本发明方法在廉价且省时的方案中设想在异构化之后通过结晶除去任何未反应的通式2的原料且将其再循环。
一些具有至少两个烯属双键—均具有E构象—的烯属不饱和盐，尤其是一些这类C15-三芳基盐，特别是一些通式2的(2E,4E)-C15-三芳基盐不仅不能完全转化成具有至少两个烯属双键—其中一个具有Z构象且另一个具有E构象—的相应盐，而且在异构化结束之后不直接从反应混合物中沉淀。该问题由本发明方法考虑，在一个方案中通过在异构化之后从溶剂中除去任何未反应的通式2的原料，将其溶于促进[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐结晶的溶剂或溶剂混合物，优选支化醇，更优选异丙醇中，通过结晶取出并将其再循环。
根据本发明的术语“再循环”应宽泛解释。它是指在分开的设置或分开的设备中将由反应混合物取出的原料送回异构化中。然而，它同样是指循环进行本发明方法，在回路中的某处取出剩余的原料并在另一处将其送回该回路中。
优选通过结晶取出的原料可以以固体形式再次再循环。然而，已经发现这导致反应混合物的更差混合和不均匀性，并伴有产率损失。因此，本发明方法的改进实施设想在异构化之后通过结晶除去任何未反应的通式2的原料，将所得固体再溶解于异构化的溶剂或溶剂混合物中并将其再循环。更具体而言，该改进实施设想在异构化之后从溶剂中除去任何未反应的通式2的原料，将其溶于促进[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐结晶的溶剂或溶剂混合物，优选支化醇，更优选异丙醇中，通过结晶将其取出，将所得固体再溶解于异构化的溶剂或溶剂混合物中并将其再循环。
促进[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐结晶的溶剂或溶剂混合物除了异丙醇外还包括其中已经加有少量烃，优选庚烷的异丙醇。
该类烃选自包含至少5个碳原子且至多10个碳原子的烃。更具体而言，它选自正戊烷、异戊烷和叔戊烷，各自呈其所有异构形式，正己烷和所有己烷异构体，正庚烷和所有庚烷异构体，正辛烷和所有辛烷异构体，正壬烷和所有壬烷异构体，正癸烷和所有癸烷异构体，甲苯，其中烷基包含1-5个碳原子的烷基取代苯以及上述单独化合物中至少两种的混合物。这些单独化合物特别包括戊烷、环戊烷、甲基环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷、正辛烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、4-甲基庚烷、2,2-二甲基己烷、2,3-二甲基己烷、2,4-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、3,3-二甲基己烷、3,4-二甲基己烷、3-乙基己烷、2,2,3-三甲基戊烷、2,2,4-三甲基戊烷(异辛烷)、2,3,3-三甲基戊烷、2,3,4-三甲基戊烷、3-乙基-2-甲基戊烷、3-乙基-3-甲基戊烷、2,2,3,3-四甲基丁烷。
在如上所述除去原料之后，留下的通常是通常呈米色至褐色的油或溶于相应溶剂中的(2Z,4E)-C15-三芳基盐的油，尤其是纯度基于仍存在的杂质大于90％，优选大于95％，更优选大于98％的通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的油。
在特殊改进中，本发明方法设想在异构化之后将存在的溶剂或溶剂混合物交换为醇，优选支化醇，更优选异丙醇，加入在室温下的烃液体，冷却至-30℃至20℃，优选-30℃至10℃的温度，在该温度下保温并除去所得固体。本发明方法的该方案可用于所有该方法中所用具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐。它实施起来廉价和简单并且得到非常纯的(2Z,4E)-C15-三芳基盐。
在另一方案中，本发明方法要求在碱存在下的异构化之后将存在的溶剂或溶剂混合物交换为醇，优选支化醇，更优选异丙醇，用酸酸化至pH为0-2，加入在室温下的烃液体，将该混合物冷却至-30℃至20℃，优选-30℃至10℃的温度，在该温度下保温并除去所得固体。
本发明方法的该方案可用于所有该方法中所用具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐；但它不是绝对必要的，已经发现在那些具有至少两个烯属双键且具有硫酸氢根作为阴离子X-的烯属不饱和盐的情况下，尤其是在(2E,4E)-C15-三芳基硫酸氢盐的情况下，特别是在[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐的情况下它对产率和反应时间是特别有用的。它实施起来也是廉价和简单的并且得到非常纯的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐。
“醇”或“支化醇”就上述工艺改进意义而言是已经如上所述的醇或支化醇。
“交换”被认为是指根据本发明将所用溶剂或溶剂混合物完全用另一溶剂或溶剂混合物替代。
按照本发明使用的酸选自所有可以用其产生0-2的pH的酸。特别优选的代表选自盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸、氯酸、三氟乙酸、甲酸、磺酸。
在室温下的烃液体在本发明上下文中是如上所述那些，尤其是选自如下的那些：戊烷、环戊烷、甲基环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基环己烷、正辛烷、2-甲基庚烷、3-甲基庚烷、4-甲基庚烷、2,2-二甲基己烷、2,3-二甲基己烷、2,4-二甲基己烷、2,5-二甲基己烷、3,3-二甲基己烷、3,4-二甲基己烷、3-乙基己烷、2,2,3-三甲基戊烷、2,2,4-三甲基戊烷(异辛烷)、2,3,3-三甲基戊烷、2,3,4-三甲基戊烷、3-乙基-2-甲基戊烷、3-乙基-3-甲基戊烷、2,2,3,3-四甲基丁烷。
“保温”应理解为指将反应混合物在给定温度下静置2-18小时，优选4-15小时，更优选8-12小时的时间。
在异构化之后后处理反应混合物的经济可行程序中，不从中除去未反应的通式2的原料，而是直接浓缩成本发明方法的产物，即(2Z,4E)-C15-三芳基盐，尤其是通式1的(2Z,4E)-C15-三芳基盐。
该程序延伸了后处理反应混合物的方式。它导致通过异构化通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐并随后通过加入该化合物1的种晶以结晶通式1的化合物而制备通式1的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐的本发明改进方法：
其中阴离子X-的摩尔质量不超过200g/mol。
本发明进一步提供了通过该方法得到的化合物1在制备9Z-类视黄醇以及制备具有至少一个顺式双键的类胡萝卜素中的用途。
9Z-类视黄醇在本公开的上下文中包括9Z-视黄醇、9Z-视黄醛、9Z-视黄酸、9Z-视黄酸碱金属盐、9Z-视黄酸碱土金属盐、9Z-视黄酸酯如9Z-视黄酸芴基甲基酯和9Z-视黄酸苄基酯，还有9Z-视黄酸的低级烷基酯，其中“低级烷基”表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在这些化合物中在9位的顺式或Z双键涉及在本发明的[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐中在2位并延伸至3位的双键。
类胡萝卜素在本公开的上下文中是产生黄色至红色，偶尔还有兰色，且基本由不饱和烃形成的广泛类别的天然染料，其中不饱和烃由异戊二烯单元形成且具有双键的共轭π-电子体系，其中至少一个双键具有顺式或Z构象。
具体而言，设想由该方法得到的通式1的化合物在制备9Z-β-胡萝卜素中的用途。本发明进一步提供了所述化合物1在制备植物激素中的用途。这里特别优选化合物1在制备carlactone中的用途。
本发明的另一实质部分是通式1的化合物在制备药物活性成分9Z-视黄酸，也称为药物可接受物质中的用途。该药物活性成分根据现行欧洲药典，第7版并且根据良好的制造实践GMB必须满足特定的生物相容性和纯度要求。本公开进一步提供了通式1的化合物在制备9Z-视黄酸的可药用盐以及制备9Z-视黄酸的可药用可水解酯中的用途。另一延续包括通式1的化合物在制备作为药物活性成分的9Z-视黄酸的代谢物中的用途。
本公开进一步提供了通式1的化合物在制备用于选自片剂、胶囊、药丸、药囊、软膏、霜和洗液的配制剂的类视黄醇中的用途。
最后，本发明的在一方面包括通式1的化合物在制备用于局部或口服应用的配制剂，尤其是用于治疗皮肤疾病，包括优选手湿疹或卡波济肉瘤的配制剂的类视黄醇中的用途。
本发明的其他特征、细节和优点由权利要求书的描述和下面的工作实施例的说明明了。
实施例1：
[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐的异构化
首先在氮气下向4000ml圆底烧瓶中加入2535g(1.67mol)[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐在甲醇中的37.2重量％溶液，该溶液通过加入111.30g(0.618mol)甲醇钠在甲醇中的30重量％溶液碱化，并滤出沉淀的硫酸钠。将滤液泵送通过加热至145℃的流动反应器，准确固定的停留时间为25分钟。然后蒸除溶剂，将残余物溶于异丙醇中并用硫酸酸化至pH为0.3，通过加入823g庚烷并冷却至-10℃而将未异构化的通式2的[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基盐结晶。在滤出晶体之后，以95％的纯度和20％的产率得到1648g[(2Z,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基硫酸氢盐(0.327mol)的11.2重量％溶液。
实施例2-5：
[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基氯化在各种温度下的异构化
在20℃下将1g上述盐悬浮于10ml乙酸丙酯中，在微波反应器中加热至表1所列温度并保持15分钟。然后由所得溶液取样并通过HPLC色谱法以本领域已知的方式分离，并将对色谱图中得到的各峰确定的面积用于确定异构体比例。
表1：
可见在150℃的温度下实现最好产率。
实施例6-8：
[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基氯化在160℃下以各种准确固定的停留时间的异构化
在20℃下将1g上述盐悬浮于10ml乙酸丙酯中，在微波反应器中加热至160℃并保持表2所述的不同准确固定的停留时间。然后由所得溶液取样并通过HPLC色谱法以本领域已知的方式分离，并将对色谱图中得到的各峰确定的面积用于确定异构体比例。
表2
可见在10分钟的准确固定停留时间下实现最好产率。
实施例9-10：
[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基)戊-2,4-二烯基]三苯基甲苯磺酸盐在160℃和180℃下的异构化
在20℃下将1g上述盐悬浮于10ml乙酸乙酯中，在微波反应器中加热至表3所列温度并保持10分钟。然后通过HPLC以在先实施例中所述方式确定所得溶液的异构体比例。
表3
可见以甲苯磺酸根为阴离子的通式1的化合物可以在比相应氯化物更高的温度下转化，但与相应氯化物相比也在高温下给出更高产率。
用于本发明异构化方法的所有化合物的共同特征是它们100℃以上的温度下不分解。甚至在180℃下也观察不到分解。
本发明不限于包括实施例在内的说明书和权利要求书中所给实施方案，而是可以以各种方式改性。因此还可以由本发明方法将具有至少两个烯属双键且具有大有机阴离子的全-E构型的烯属不饱和盐异构化成相应Z,E化合物。这同样适用于具有至少两个烯属双键的全-E构型的烯属不饱和膦化合物。此外，具有至少两个各自具有Z构象的烯属双键的烯属不饱和盐或具有2E,4Z构象的那些可以由本发明方法异构化成相应2Z,4E-盐，需要的话在异构化反应过程中或之后加入目标化合物的合适晶种。
由所有这些可见本发明涉及一种由具有至少两个与目标化合物相比具有不同构型的烯属双键的烯属不饱和盐制备具有至少两个烯属双键的烯属不饱和盐的方法，其中一个双键具有Z或顺式构象且第二个或另一个双键具有E构象，尤其是二者均具有全-E或全-反式构象。本发明进一步提供了由本发明得到的化合物在提供作为药物的类萜物质中的用途。