2吡唑3基碳代青霉烯衍生物.pdf

下列实施例举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明的范
围。一般说明：溶液使用无水硫酸镁干燥，且溶剂在减压下使用旋
转蒸发仪除去。硅胶柱色谱使用Merck硅胶60，颗粒度＜0.063mm。
另注：Me，Et，^tBu，Ac，Ph分别为甲基，乙基，叔丁基，乙酰基，
苯基。
实施例1
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)
-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
1，5-二甲基吡唑-3-羧酸乙酯

将2，4-二氧代戊酸乙酯(5.6ml，40mM)溶于预冷至反应温
度8-10℃的冰醋酸(35ml)中。滴加入甲肼(2.0ml，38mM)以使
反应温度不高于15℃。在室温搅拌90分钟后，将反应液倒入乙酸乙
酯和水中。有机相用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，用MgSO₄
干燥。用硅胶柱色谱纯化(10×4.5cm)，用二氯甲烷装柱，50％乙
酸乙酯的己烷溶液洗脱。蒸发溶剂得到带色油状标题化合物，静置
结晶(4.69g)；ν_max(CH₂Cl₂)1717和1223cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.39
(3H，t，J7.13Hz)，2.30(3H，s)，3.85(3H，s)，4.39(2H，
q，J7.21Hz)，6.57(1H，s)；E.I.m/e 168(25％)。
制备2
3-乙酰基-1，5-二甲基吡唑

将1，5-二甲基吡唑-3-羧酸乙酯(3.59g，21.4mM)溶于无
水四氢呋喃(70ml)中并冷却到-100℃在氩气氛围下吹气。然后快
速滴加入三甲基甲硅烷基氯(13.5ml，107mM)。然后滴加入甲基
锂(77.7ml，1.1M的乙醚溶液，85.5mM)，使中间反应温度不超
过-85℃。滴加完毕后多相反应允许升温至室温。真空除去大部分
溶剂，然后用乙醇(6ml)再用水(6ml)处理。剧烈搅拌5分钟后，
混合物用乙酸乙酯和水稀释。用饱和碳酸氢钠溶液将pH调到7。分
出有机相用盐水洗涤用MgSO₄干燥。用硅胶柱色谱纯化(12×4.25
cm)，用二氯甲烷装柱，先用40％再用60％的乙酸乙酯的己烷溶液
洗脱。除去溶剂得到带色油状标题化合物，室温静置固化(1.42g)：
ν_max(CH₂Cl₂)1679，1551，1448和1373cm^-1；δ_H(CDCl₃)2.30
(3H，s)，2.54(3H，s)，3.84(3H，s)，6.53(1H，d，J0.55
Hz)；E.I.m/e 138(95％)，NH₃DCI m/e 139(100％)。
制备3
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1，5-
二甲基吡唑-3-基羰基)甲基]氮杂环丁-2-酮

在氩气氛围下，将3-乙酰基-1，5-二甲基吡唑(0.770g，
5.1mM)溶于无水四氢呋喃(10ml)中。将溶液冷却至-78℃并快速
滴加入六甲基二硅氮锂(1M己烷溶液，5.1ml；5.1mM)。在-78℃
搅拌30分钟后加入4-乙酰氧-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷
氧乙基]-氮杂环丁-2-酮的THF(10ml)溶液。在-78℃继续搅拌
2小时。将反应液用饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯处理。升温至室温
后，有机相用水和盐水处理，用MgSO₄干燥。用硅胶柱色谱纯化(10
×3cm)，用二氯甲烷装柱，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分
离出胶状标题化合物(0.539g)。ν_max(CH₂Cl₂)3411，1761，和
1679cm^-1；δ_H(CDCl₃)0.08(6H，s)，0.86(9H，s)，1.21(3H，
d，J6.28Hz)，2.31(3H，s)，2.89(1H，dd，J4.84，2.37Hz)，
3.13(1H，dd，J17.12，10.05Hz)，和3.48(1H，dd J17.10，
3.41Hz)(ABX)，3.84(3H，s)，4.09(1H，dt，J9.13，2.46
Hz)4.13-4.25(1H，m)，6.09(1H，bs)，和6.54(1H，s)；m/e
365.2134(C₁₈H₃N₃O₃S，理论值365.2135)。
制备4
{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1，5-
二甲基吡唑-3-基羰基)甲基]-2-氮杂环丁烷-1-基}三苯基-
正膦亚基乙酸烯丙酯

在氩气氛围下，共沸除水条件下，将(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(1，5-二甲基吡唑-3-基羰基)甲
基]氮杂环丁-2-酮(0.736mg，2.0mM)和乙醛酸烯丙酯一水合物
(0.662g，5.0mM)溶于苯(25ml)中，并将混合物加热回流。反应
回流1小时后冷却至室温。加入三乙胺(约4滴)并将反应混合物在室
温搅拌16小时。减压蒸除溶剂，剩余物溶于70％乙酸乙酯的己烷溶
液。用硅胶柱色谱纯化(12×3cm)，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗
脱。分离得到1∶1的非对映的hemiaminals，为黄色油状物(0.983g)；
ν_max(CH₂Cl₂)3683，3517(broad)，1757，1677，和1375cm^-1。

在氩气氛围下，-10℃，用2，6-二甲基吡啶(0.357ml，3.0
mM)和亚硫酰氯(0.225ml，3.0mM)处理THF(15ml)中的非对映的
hemiaminals混合物(0.983g，2.0mM)。混合物-10℃搅拌1小时，
所得多相溶液用甲苯处理，并通过Keiselguhr过滤。减压蒸除溶剂。
所得剩余物用甲苯研制，并通过Keiselguhr过滤。减压蒸除溶剂得
到黄色油状的非对映的氯化物混合物(1.064g)。

将上述产物溶于二噁烷(6ml)，并在氩气氛围下，用三苯膦
(2.15g，8mM)和2，6-二甲基吡啶(0.262ml，2.2mM)处理。反
应液在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，所得有机
相连续用5％柠檬酸(a.q.)，饱和碳酸氢钠(a.q.)和盐水洗涤。用
MgSO₄干燥后除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱纯化(10×4.5cm)，
用二氯甲烷装柱，70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分离出泡沫状标
题化合物(1.01g)。ν_max(CH₂Cl₂)1736，1678，和1610cm^-1；m/e
(NH₃DCI)724(MH⁺)，(EI)723(M⁺)。
制备5
{(5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-2-[(1，
5-二甲基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯

在氩气氛围下，将制备2获得的正膦(0.75g)和氢醌(1mg)溶
于无水甲苯(75ml)中。将反应物加热至回流并搅拌5小时。冷却后，
蒸除溶剂，产物用硅胶柱色谱纯化(7×3cm)，用二氯甲烷装柱，用
50％乙酸乙酯的己烷溶液，再用乙酸乙酯洗脱。分离出结晶固体标
题化合物(0.314g)；m.p.(乙酸乙酯/己烷)119℃。ν_max(CH₂Cl₂)
2931，1773，1716，1600，和1548cm^-1；δH(CDCl₃)0.09(6H，
s)，0.08(9H，s)，1.27(3H，d，J6.2Hz)2.27(3H，s)，
3.12(1H，dd，J6.68，2.74Hz)，3.23(1H，dd，J18.44，
9.06Hz)和3.54(1H，dd，J18.37，9.98Hz)(ABX)，3.77(3H，
s)，4.11-4.27(2H，m)，4.67-4.86(2H，m)5.25(1H，dd，J
10.54，1.21Hz)，5.45(1H，dd，J17.25，1.58Hz)，5.91-
6.07(1H，m)7.02(1H，s)； m/e 445.2395(C₂₃H₃₅N₃O₄Si理论值
445.2397)。
制备6
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-
基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯

将制备3获得的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(0.355g，0.68mM)
溶于无水THF(40ml)中，并用冰醋酸(0.411mg)和四正丁基氟化
铵(2.05ml，1.0M的THF溶液)处理，然后室温搅拌24小时。将混
合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用
MgSO₄干燥并减压蒸馏。剩余物用硅胶柱色谱纯化(4×2.5cm)，用
乙酸乙酯，再用2％甲醇的乙酸乙酯溶液装柱和洗脱。除去溶剂，
得到结晶固体标题化合物(0.071g)。ν_max(CH₂Cl₂)3603，
3506，2973，1774，1719(shoulder)，和1702cm^-1；δ_H(d₆-
丙酮)1.28(3H，d，J6.3Hz)，2.22(3H，s)，2.94-3.34(2H，
m)，3.52(1H，dd，J18.5，10.1Hz)，3.78(3H，s)，4.05-4.25
(2H，m)，4.64-4.83(2H，m)5.18-5.24(1H，m)，5.43-5.52
(1H，m)，5.92-6.05(1H，m)，6.96(1H，s)；m/e 331.1534
(C₁₇H₂₁N₃O₄理论值331.1532)。
制备7
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-
基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

将制备4得到的烯丙酯(0.017g，0.21mM)，三苯膦(0.006g，
0.021mM)，2-乙基己醇钠(0.428ml，0.5M乙酸乙酯溶液)和四
(三苯膦)钯(0)(0.008mg，0.006mM)在二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1，
8ml)中的溶液在氩气氛围下搅拌1小时。真空除去溶剂直至出现沉
淀，将此多相混合物转入离心管中，离心前加入醚研制，离心后除
去上清液。再用醚研制固体，离心并倾析收集固体。将固体在氩气
流下干燥，再将固体溶于水并过滤(GF/F，0.7μm)。冷冻干燥后分
离得到白色松散的固体标题化合物(0.044g)；λ_max(H₂O)297.5
nm(ε8769)； ν_max(KBr disc)1795，1771，1612，和1586cm^-1；
δ_H(D₂O)1.28(3H，d，J6.42Hz)，2.23(3H，s)，3.16-3.21
(2H，m)，3.47(1H，dd，J5.93，2.85Hz)3.70(3H，s)，4.21
-4.28(2H，m)，6.43(1H，s)；m/e(硫甘油，FAB)314(MH⁺)，
336(MNa⁺)。
实施例2
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(1-苯基吡唑-3-基)碳
代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-(1-苯基吡唑-3-基)碳代青
霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯
在氩气氛围下，将(3R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-氧
代-碳代青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(460mg，1.32mmol)在THF
(14ml)中的溶液在丙酮/干冰浴中冷却，向其中加入二异丙胺(215
μl，1.53mmol)，过5分钟后再加入三氟甲烷磺酸酐(255μl，
1.52mmol)。所得黄色溶液在冷却下搅拌30分钟。
同时，在氩气氛围下，将三苯胂(42mg，0.14mmol)加入到pd₂
(dba)₃(63mg，0.07mmol)的THF(5ml)溶液中。室温搅拌5分钟
后，将此深红色溶液加入到粗的三氟甲磺酸酯溶液中，且烧瓶用
THF(2ml)漂洗。将氯化锌(2.76ml，1.0M的乙醚溶液，2.76
mmol)和氯化锂固体(117mg，2.76mmol)加入混合物，然后再加入
1-苯基-3-三丁基甲锡烷基-吡唑(600mg，1.38mmol)的THF
(10ml)溶液(使用T.Sakamoto，F.Shiga，D.Uchiyama，Y.Kondo
and H.Yamanaka，Heterocycles，1992，33，813中描述的方法制
备)。将反应混合物从冷浴中移开并搅拌3小时。然后将混合物浓缩，
色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，部分纯化的产物用醚研制，得
到标题化合物(417mg，67％)。υ_max(CH₂Cl₂)1776，1722
cm^-1；δ_H(CDCl₃)8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，
d，J＝2.7Hz)，7.70(4H，m)，7.47(3H，m)，7.32(1H，t，J
＝7.3Hz)，5.56(1H，d，J＝13.9Hz)，5.30(1H，d，J＝13.9
Hz)，4.31(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝18.8，10.0Hz)，3.45
(1H，dd，J＝18.8，9.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝6.4，2.8Hz)，
1.74(1H，d，J＝4.9Hz)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z
474.1545(M⁺)，计算值C₂₅H₂₂N₄O₆ 474.1538。
制备2
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(1-苯基吡唑-3-基)碳
代青霉-2-烯-3-羧酸钠
将制备1得到的产物(260mg，0.43mmol)悬浮于THF(1ml)中，用
(1∶3)THF/0.35M磷酸盐缓冲液(pH6)，接着用锌粉(2g，0.03mol)
处理。将混合物在室温快速搅拌2小时。过滤混合物，剩余物用水彻
底洗涤。将滤液的pH调至7，然后用乙酸乙酯洗涤。将水相浓缩至约
10ml，粗产物用反相色谱纯化(HP 20SS，THF/水混合物)。将含有
产物的部分浓缩并冷冻干燥，得到标题化合物(72mg，46％)。UV
(H₂O)λ_max 307nm(16027)；υ_max(KBr disc)1750cm^-1；δ_H(D₂0)
8.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，
t，J＝7.6Hz)，7.36(1H，t，J＝6.9Hz)，6.82(1H，d，J＝2.5
Hz)，4.23(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝5.4，2.4Hz)，3.27(2H，
d，J＝9.0Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(硫甘油)384
(MNa⁺)，362(MH⁺)。
实施例3
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)-
碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
(5R，6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)-碳代
青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄酯
按照实施例2制备1的方法得到标题化合物(185mg，65％)。υ_max
(CH₂Cl₂)1775，1713cm^-1；δ_H(d⁶丙酮)8.26(2H，d，J＝8.7
Hz)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz，7.61(1H，d，J＝2.3Hz)，7.22
(1H，d，J＝2.3Hz)，5.58(1H，d，J＝14.2Hz)，5.37(1H，d，
J＝14.2Hz)，4.28(1H，td，J＝9.6，2.6Hz)，4.19(1H，quintet，
J＝6.1Hz)，3.92(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝18.7，9.9Hz)，
3.39(1H，dd，J＝18.7，9.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.3，3.0
Hz)，1.47(1H，d，J＝6.1Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)；m/z
412.1389(M⁺)，计算值C₂₀H₂₀N₄O₆，412.1384。
制备2
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)碳
代青霉-2-烯-3-羧酸钠
将制备1得到的化合物按照实施例2制备2的方法脱保护，得到标题
化合物(16.7mg，13％)。UV(H₂O)λ_max 296nm(7413)；υ_max
(KBr disc)  1761cm^-1；δ_H(D₂O)7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，
6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，4.28(2H，m)3.86(3H，s)，3.50
(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝17.0，8.6Hz)，3.18(1H，dd，J＝
17.0，9.7Hz，)，1.31(3H，d，J＝6.5Hz)。
实施例4
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑-3
-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
5-甲基-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯

按照实施例1制备1的方法，从苯乙基肼(3.92g，0.029M)(从J.H.
Biel US专利3,000,903中描述的方法获得)和2，4-二氧代戊酸乙
酯(4.55g，0.029M)制备得到黄色油状标题化合物(3.84g，52％)。
υ_max(CH₂Cl₂)1720cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.40(3H，t，
J7Hz)，1.90(3H，s)，3.14(2H，t，J7Hz)，4.30(2H，t，
J7Hz)，4.41(2H，q，J7Hz)，6.48(1H，s)，6.97-7.09
(2H，m)，和7.20-7.37(3H，m)；E.I.m/e 258。
制备2
5-甲基-1-苯基吡唑-3-羧酸

将5-甲基-1-苯基吡唑-3-羧酸乙酯(3.84g，14.9mM)的乙醇
(30ml)溶液与氢氧化钠(0.6g，14.9mM)在室温搅拌3天。然后用
乙酸乙酯和水稀释混合物并分层。有机相进一步用水萃取。合并水
萃取物并用5M盐酸酸化至pH2.0，再用二氯甲烷萃取。有机萃取
物用MgSO₄干燥，蒸发得到标题化合物(3.24g，95％)。ν_max
(CH₂Cl₂)1759和1699cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.91(3H，s)，
3.16(2H，t，J7Hz)，4.31(2H，t，J7Hz)，6.54(1H，s)，
6.98-7.10(2H，m)，和7.20-7.37(3H，m)。
制备3
5-甲基-1-苯基吡唑基-(N-甲氧-N-甲基)甲酰胺

用草酰氯(1.4ml，16.9mM)处理5-甲基-1-苯基吡唑-3-羧
酸酯(3.24g，14.1mM)的二氯甲烷(50ml)和二甲基甲酰胺(1滴)
溶液。混合物搅拌1.5小时得到澄清溶液，将其蒸发至于。剩余物
溶于甲苯并蒸发。将酰基氯溶于氯仿(75ml)并加入N，O-二甲基
羟胺(1.5g，15.4mM)。将混合物冷却至低于5℃，并保持此温度
同时加入吡啶(2.5ml，30.8mM)。加完后，将混合物在室温搅拌
1.5小时，然后蒸发。剩余物溶于1∶1的二氯甲烷，乙醚和盐水中。
分出有机相，用MgSO₄干燥并蒸发。用硅胶纯化，50-67％的乙酸
乙酯己烷溶液洗脱，得到灰白色固体(3.37g，88％)。υ_max
(CH₂Cl₂)1641cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.93(3H，s)，3.14(2H，t，J
7Hz)，3.44(3H，s)，3.76(3H，s)，4.28(2H，t，J7Hz)，
6.43(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，和7.15-7.35(3H，m)；
NH₃DCI m/e 274(100％)。
制备4
3-乙酰基-5-甲基-1-苯乙基吡唑

将5-甲基-1-苯基吡唑基-3-基-(N-甲氧-N-甲基)甲酰胺
(3.37g，12.3mM)的THF(30ml)溶液冷却至低于0℃，保持此温
度同时滴加入3.0M甲基溴化镁的THF(8.6ml，25.9mM)溶液。混
合物在0℃搅拌1.75小时然后倒入用冰冷却的5％盐酸乙醇溶液。用
1∶1的二氯甲烷，乙醚和盐水稀释混合物。水相再用1∶1的二氯甲烷，
乙醚萃取，合并有机萃取物，用MgSO₄干燥并蒸发。用硅胶纯化，
得到标题化合物(2.65g，94％)。υ_max(CH₂Cl₂)1680cm^-1；δ_H
(CDCl₃)1.91(3H，s)，2.58(3H，s)，3.15(2H，t，J7Hz)，
4.28(2H，t，J7Hz)，6.44(1H，s)，6.96-7.07(2H，m)，和
7.18-7.37(3H，m)；E.I.m/e 228(93％)。
制备5
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(5-甲基
-1-苯乙基吡唑-3-基羰基)甲基]氮杂环丁-2-酮

3-乙酰基-5-甲基-1-苯乙基吡唑(2.65g，11.6mM)的THF
(80ml)溶液冷却至-70℃，用1M六甲基二硅氮锂的己烷(11.6ml)
溶液处理。混合物在-70℃搅拌0.5小时，然后用4-乙酰氧-3-
[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]氮杂环丁-2-酮的THF(20
ml)溶液处理。混合物在-70℃再搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，
再加入乙酸乙酯。将混合物升温至室温，分出有机相，用水和盐水
洗涤，MgSO₄干燥，并蒸发。用硅胶纯化，50％乙酸乙酯的己烷溶
液洗脱，得到浅黄色固体标题化合物(2.11g，80％)。υ_max(KBr)
1734和1680cm^-1；δ_H(CDCl₃)0.08(6H，s)，0.88(9H，
s)，1.23(3H，d，J7Hz)，1.91(3H，s)，2.92(1H，dd，J
5.2Hz)，3.08-3.29(3H，m)，3.53(1H，dd，J3.17Hz)，
4.05-4.34(4H，m)，6.13(1H，brs)，6.45(1H，s)，6.95-
7.07(2H，m)，和7.13-7.38(3H，m)；NH₃DCI m/e 456(84％)。
制备6
{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(5-甲
基-1-苯乙基吡唑-3-基羰基)甲基]-2-氮杂环丁烷-1-基}
三丁基正膦亚基乙酸烯丙酯

在氩气氛围下，其沸除水条件下，将(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二
甲基甲硅烷氧乙基]-4-[(5-甲基-1-苯乙基吡唑-3-基羰基)
甲基]氮杂环丁-2-酮(2.11g，4.64mM)和乙醛酸烯丙酯一水合
物(1.2g，9.1mM)合并于甲苯(175ml)中，并将混合物加热回流。
14小时后冷却至室温，蒸发至少量并用硅胶纯化，用50％乙酸乙酯
的己烷溶液洗脱，得到黄色油状物(1.47g，56％)；NH₃DCI m/e
456(50％)。

在氩气氛围下，将非对映异构的hemiaminals混合物(1.1g，
1.93mM)的THF(50ml)溶液冷却至-10℃，连续用2，6-二甲基吡啶
(0.33ml，2.8mM)和亚硫酰氯(0.22ml，2.5mM)处理。所得混合
物在-5至-10℃搅拌0.75小时，然后用甲苯稀释，并通过硅藻土过
滤并蒸发。将上述产物溶于二噁烷(10ml)，并在氩气氛围下，用
三丁基膦(1.1ml，5.5mM)处理。搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯稀
释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发。
用硅胶纯化，33-50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到无色油状
物(1.016g，70％)。υ_max(CH₂Cl₂)1737，1677，和1604cm^-1。
制备7
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(5-甲基-1-苯乙基吡
唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯

用2M盐酸(8.1ml)处理{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基
硅烷氧乙基]-4-[(5-甲基-1-苯乙基吡唑-3-基羰基)甲基]
-2-氮杂环丁烷-1-基}三丁基正膦亚基乙酸烯丙酯(0.7g，0.9
mM)的甲醇(30ml)溶液并搅拌2小时。将溶液蒸发至少量并用乙酸
乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，MgSO₄干燥并蒸发。
剩余物用甲苯(5ml)稀释并蒸发。剩余物溶于甲苯(30ml)并加热
回流2小时，然后冷却并蒸发至少量。用硅胶纯化，乙酸乙酯洗脱，
得到油状物(0.164g，42％)；υ_max(CH₂Cl₂)1774和1717cm^-1；
δ_H(CDCl₃)1.37(3H，d，J6Hz)，1.93(3H，s)，3.09(3H，t，
J7Hz)，3.22(1H，m)，3.32(1H，dd，J9，19Hz)，3.64(1H，
dd，J10，19Hz)，4.12-4.37(4H，m)，4.64-4.90(2H，m)，
5.29(1H，dd，J1，9Hz)，5.47(1H，dt，J1.5，16Hz)，5.90
-6.10(1H，m)，6.94(1H，s)，6.97-7.09(2H，m)，和7.15-
7.35(3H，m)； m/e 421.2001(C₂₄H₂₇N₃O₄理论值421.2002)。
制备8
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(5-甲基-1-苯乙基吡
唑-3-基)}碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

连续用三苯基膦(0.014g，0.05mM)，2-乙基己醇钠(0.073g，
0.04mM)的乙酸乙酯(1.5ml)溶液，四(三苯膦)钯(0.022g，0.019
mM)处理{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[(5-甲基-1-苯乙基
吡唑-3-基)}碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙酯(0.21g，0.48
mM)在1∶1的二氯甲烷，乙酸乙酯中的溶液。将混合物室温搅拌20分
钟，然后蒸发至较小体积并移入离心管。使氩气流通过混合物表面
除去剩余溶剂。剩余物用乙醚研制，然后离心除去上清液。重复此
过程两次，剩余有机固体在Diaion HP 20SS树脂上纯化，用水，
THF混合溶剂洗脱。冷冻干燥后得到浅黄色松散固体标题化合物
(0.087g，45％)；λ_max(H₂O)298.5nm(e 8611)；υ_max(KBr)
1752cm^-1；δ_H (D₂O)1.28(3H，d，J6.4Hz)，1.77(3H，s)，
3.04(2H，t，J6.5Hz)，3.17(2H，m)，3.45(1H，m)，4.22
(4H，m)，6.28(1H，s)，6.90-7.08(2H，m)，和7.23(3H，m)；
m/e(甘油，FAB)404(MH⁺)，426(MNa⁺)。
实施例5
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-3-
基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
4-硝基苄基-2-苯乙基甘氨酸
将4-硝基苄基溴代乙酸酯(9.9g，36mM)的二氯甲烷(50ml)溶液
滴加处理用冰冷却的苯乙胺(4.51ml，36mM)的二氯甲烷(100ml)
和三乙胺(5.5ml，39.6mM)的溶液中。混合物在室温搅拌2.5小时，
然后用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，MgSO₄干燥并蒸发。用硅
胶纯化，30-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到橙色油状物
(7.23g，64％)；U_max(CH₂Cl₂)1766，1608，和1526cm^-1；d_H
(CDCl₃)2.78-2.95(4H，m)，3.52(2H，s)，5.24(2H，s)，
7.16-7.39(5H，m)，7.50(2H，d，J8Hz)，和8.22(2H，d，J
8Hz)；
EI m/e 315(MH⁺)。
制备2
3-(2-苯乙基)-1，2，3-二噁唑-5-酮
将4-硝基苄基-2-苯乙基甘氨酸(7.23g，23mM)的乙醇(50ml)
溶液与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)在10％钯-炭(0.4g)存在下氢
化。1.25小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)稀释，并
通过硅藻土过滤。减压除去乙醇，含水混合物用二氯甲烷洗涤，并
蒸发至干。剩余物用5M盐酸处理。过滤白色固体沉淀用1MHCl洗
涤。将上述获得的酸悬浮于12％盐酸(200ml)并用亚硝酸钠(3.6g，
52mM)处理。将混合物加热到60℃过夜然后蒸发至干。剩余物用丙
酮研制然后过滤除去不溶固体。滤液蒸发得到N-亚硝基-2-苯乙
基甘氨酸(2.6g，54％)。U_max(CH₂Cl₂)1726和1461cm^-1；d_H(CDCl₃)
3.04(2H，t，J7.5Hz)4.28(2H，s)，4.40(2H，t，J7.5Hz)，
7.29(5H，m)，和1290(1H，brs)。
将N-亚硝基-2-苯乙基甘氨酸(2.6g，12.4mM)d的二氯甲烷(25
ml)溶液用冰冷却，向其中滴加入三氟乙酸酐(2.6ml，18.4mM)。
冷却下搅拌25分钟，混合物用碳酸氢钠固体和少量水中和。分层，
水相用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，MgSO₄干燥，
蒸发得到油状标题化合物(1.79g，76％)。U_max(CH₂Cl₂)1752和
1424cm^-1；d_H(CDCl₃)3.25(2H，t，J7Hz)，4.49(3H，t，J
7Hz)，6.12(1H，s)，和7.10-7.42(5H，m)；EI m/e 190
(83％)。
制备3
1-(2-苯乙基)-3-(三丁基甲锡烷基)吡唑
将3-(2-苯乙基)-1，2，3-噁二唑-5-酮(1.79g，9.4mM)的
二甲苯(20ml)溶液与乙炔基三丁基锡(5.56ml，19.2mM)加热回
流18小时。然后将混合物冷却，用硅胶纯化，0-20％乙醚的己烷
溶液洗脱，得到标题化合物(2.0g，46％)；U_max(CH₂Cl₂)1425
cm^-1；d_H(CDCl₃)0.89(9H，t，J7Hz)，1.03-1.16(6H，m)，
1.25-1.42(6H，m)，1.52-1.71(6H，m)，3.16(2H，t，J7
Hz)，4.41(2H，t，J7Hz)，6.25(1H，d，J2Hz)，7.01-
7.08(2H，m)，和7.16-7.35(4H，m)；NH₃DCI m/e 463(25％)。
制备4
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-3-
基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
按照实施例2制备1的方法，从1-(2-苯乙基)-3-(三丁基甲锡烷
基)吡唑(2.0g，4.3mM)制备标题化合物(1.57g，73％)；U_max
(KBr)1769，1740，1604和1523cm^-1；d_H(CDCl₃)1.40(3H，d，
J6.5Hz)，3.15(3H，t，J7Hz)，3.26(1H，m)，3.36(1H，
dd，J9.19Hz)，3.68(1H，dd，J10，19Hz)，4.20-4.41(4H，
m)，5.28，5.54(2H，ABq，J14Hz)，7.03-7.39(5H，m)，7.69
(2H，d，J8.5Hz)，和8.23(2H，d，J8.5Hz)；m/e 502.1858
(C₂₇H₂₆N₄O₆理论值502.1852)。
制备5
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-3-
基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
将(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-3
-基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.20g，0.4mM)的
THF(15ml)溶液和0.2M pH7.0的磷酸盐缓冲液(15ml)和碳酸氢
钠(0.066g，0.79mM)在10％钯-炭(0.10g)存在下氢化。3.5分钟
后，通过硅藻土过滤，用水和碳酸氢钠溶液洗涤固体，滤液用乙醚
洗涤，然后蒸发至较小体积，用Diaion HP20SS树脂纯化，0-2％四
氢呋喃的水溶液洗脱，得到白色冷冻干燥的固体标题化合物(0.051
g，33％)；λ_max(H₂O)297.5(ε9961)；υ_max1753，1603和1591
cm^-1；δ_H(D₂O)1.36(3H，d，J6.5Hz)，3.17(2H，t，J6.5Hz)，
3.20-3.35(2H，m)，3.55(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，4.43
(2H，t，J6.5Hz)，6.57(1H，d，J2.5Hz)，7.12-7.21(2H，
m)，和7.25-7.41(4H，m)；m/e(硫甘油，FAB)390(MH⁺)。
实施例6
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[4，5，6，7-四氢吡啶并
-(1，2-b)-吡唑-2-基]-碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
4，5，6，7-四氢吡啶并-(1，2-c)(1，2，3)噁二唑酮
用冰冷却N-亚硝基2-哌啶酸(按W.Lijinsky，L.Keefer and J.
Loo Tetrahedron 1970，26，5137描述的方法制备)(1.82g，
11.5mM)的二氯甲烷(15 ml)溶液，向其中滴加入三氟乙酸(1.62
ml，11.5mM)。混合物冷却下搅拌6小时，然后用二氯甲烷稀释，
用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性。有机相用MgSO₄干燥并蒸发，得
到黄色油状标题化合物(1.12g，76％)。υ_max(CH₂Cl₂)1732
cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.90-2.02(2H，m)，2.04-2.19(2H，m)，
2.63(2H，t，J6Hz)和4.25(2H，t，J6Hz)：EI m/e 140
(93％)。
制备2
4，5，6，7-四氢吡啶并-2-三丁基甲锡烷基(1，2-b)-吡唑
按照实施例5制备3的方法，从4，5，6，7-四氢吡啶并-(1，2-c)
(1，2，3)噁二唑(1.12g，8.8mM)制得标题化合物(0.458g，
13％)。υ_max(CH₂Cl₂)1526和1485cm^-1；δ_H(CDCl₃)0.84-1.01
(9H，m)，1.02-1.12(6H，m)，1.25-1.41(6H，m)，1.50-
1.72(6H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.80
(2H，t，J6Hz)4.21(2H，t，J6Hz)，和6.05(1H，s)；
NH₃DCI m/e MH⁺ 413(100％)。
制备3
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[4，5，6，7-四氢吡啶并
-(1，2-b)-吡唑-2-基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄
酯
按照实施例2制备1的方法，从4，5，6，7-四氢吡啶鎓-2-三丁
基甲锡烷基(1，2-b)-吡唑(0.458g，1.11mM)制得标题化合物
(0.38g，76％)。υ_max(KBr)1773，1714，1597，1539，和1519
cm^-1；δ_H(CDCl₃)2.39(3H，d，J6Hz)，1.58(3H，s)，1.78
-1.92(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.79(2H，t，J6Hz)，
3.21-3.25(1H，m)，3.31(1H，dd，J9，18.5Hz)，3.63(1H，
dd，J10，18.5Hz)，4.13(2H，t，J6Hz)，4.17-4.36(1H，
m)，5.27，5.54(2H，ABq，J14Hz)，6.97(1H，s)，7.69(2H，
d，J9Hz)和8.23(2H，d，J9Hz)；m/e 452.1699(C₂₃H₂₄N₄O₆理
论值452.1696)。
制备4
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[4，5，6，7-四氢吡啶并
-(1，2-b)-吡唑-2-基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
按照实施例5制备5的方法，从(5R，6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-2
-[4，5，6，7-四氢吡啶并-(1，2-b)-吡唑-2-基]碳代青霉
-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(0.20g，0.44mM)制得灰白色冷冻
干燥固体标题化合物(0.099g，66％)。λ_max(H₂O)298nm(ε
7241)；υ_max(KBr)1752，1603，和1575cm^-1；δ_H(D₂O)1.26
(3H，d，J6.5Hz)，1.77(2H，m)，1.98(2H，m)，2.73(2H，t，
J6Hz)，3.08-3.22(2H，m)，3.36-3.48(1H，m)，4.00(2H，
t，J6Hz)，4.12-4.28(2H，m)，和6.39(1H，s)；m/e 318
(MH⁺)。
实施例7
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
5-甲基-2-苯基-3-(三-正丁基甲锡烷基)吡唑

用亚硝酸正丁基酯(0.64ml)处理N-苯基丙氨酸(825mg)的1，
2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液并搅拌混合物2.5小时，然后除去溶
剂得到N-亚硝基-N-苯基丙氨酸粗产物，将其溶于二氯甲烷(10
ml)中，在冰浴中冷却并用三氟乙酸酐(1.06ml)处理。搅拌所得的
混合物1小时，然后除去溶剂，加入甲苯并通过旋转蒸发器除去。
所得的残留物通过硅胶色谱纯化，以乙醇/氯仿混合物洗脱，得到
斯德酮(1g)，ν_max(CH₂Cl₂)1803(sh)，1763(sh)，1734，1485，
1243，和1065cm^-1；δ(CDCl₃)2.16(3H，s)，7.51-7.73(5H，
m)；实测值m/z 176.0590；C₉H₈N₂O₂理论值176.0586。
用乙炔基三丁基锡烷处理斯德酮的二甲苯(8ml)溶液并加热回流混
合物8小时，在室温静置16小时后，用己烷(15ml)稀释所得的混合
物，将其置于硅胶上并用己烷(100ml)，接着用己烷/乙酸乙酯混
合物洗脱，得到5-甲基-2-苯基-3-(三-正丁基甲锡烷基)吡
唑(602 mg)，δ_H(CDCl₃)0.87-1.76(27H，m)，2.35(3H，s)，
6.25(1H，s)，7.26-7.47(5H，m)；实测值m/z 448.1900。
C₂₂H₃₆N₂Sn理论值448.1900。
制备2
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯

氩气气氛中，将(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-氧
代碳代青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯(250mg)的无水四氢呋喃(10
mL)溶液冷却到-78℃并加入N，N-二异丙基胺(0.11ml)。搅拌所
得的混合物5分钟，然后加入三氟甲磺酸酐(0.13ml)并继续搅拌30
分钟，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-三氟甲基磺酰
氧基-碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯，加入三苯胂(22
mg)和三(二亚苄基丙酮)钯(0)(33mg)以及氯化锂(60mg)的固体
混合物，用氩气流覆盖反应混合物。加入5-甲基-2-苯基-3-
(三-正丁基甲锡烷基)吡唑(322mg)并用无水四氢呋喃(3ml)洗涤。
然后，加入1M氯化锌的乙醚(1.44ml)溶液，并采用微温的水浴使
混合物温热到室温。搅拌混合物17小时，然后用乙酸乙酯/水处理，
并在加入少量盐水后分离各层。用乙酸乙酯再次提取水层，用水，
盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。通过硅胶
色谱纯化残留物，二氯甲烷装柱，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。
合并含有产物的馏份得到被锡残留物污染的产物。再次通过色谱纯
化，接着用乙醚研制并过滤，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基
乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3
-羧酸对硝基苄基酯(247mg)，υ_max(CH₂Cl₂)/cm^-1 3603，1775，
1724，1600，1525，1501，1350，1315，1267，和1184；δ(CDCl₃)
1.37(3H，d，J6.3Hz)，1.82(1H，d，J4.9Hz)，2.33(3H，
s)，3.25(1H，dd，J2.7&6.3Hz)，3.38(1H，dd，J5.9&
18.8Hz)，3.70(1H，dd，J9.9&18.8Hz)，4.22-4.33(2H，
m)，5.30(1H，d，J13.9Hz)，5.56(1H，d，J13.9Hz)，7.19
(1H，s)，7.37-7.52(5H，m)，7.71(2H，d，J8.7Hz)，和
8.24(2H，d，J8.8Hz)；λ_max(乙醇)/nm 326.5(ε/dm³mol^-1
cm^-1 17，137)，260.5(ε12.621)；实测值C63.75，H5.1，N
11.1，m/z 488.1698.C₂₆H₂₄N₂O₆理论值C63.9，H4.95，N11.5，
m/z 488.1696。
制备3
(5R，6S)-6[(1R)-1-羟乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑-3
-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

用碳酸氢钠(42mg)(10ml)和3％Pd-C催化剂(50mg)处理溶
于四氢呋喃(THF)(10ml)溶液和水(10ml)中的(5R，6S)-6[(1R)
-1-羟乙基]-2-(5-甲基-1-苯基吡唑-3-基)碳代青霉-2
-烯-3-羧酸对硝基苄基酯(122mg)，并在大气压氢化所得的混
合物5-10分钟。通过硅藻土过滤混合物，用水和乙酸乙酯洗涤滤
饼。采用旋转蒸发器使合并的滤液和洗液的体积减少，加入少量的
氯化钠，在Diaion HP20SS(2×10cm)柱上色谱纯化所得的混合物，
用水(200ml)洗脱，再用水/THF混合物：2％THF(100ml)；接着用
3％THF(100ml)，再接着用4％THF，再用6％THF洗脱。通过紫外(uv)
和高压液相(hplc)监测馏份，合并含有产物的馏份并蒸发得到较小
的体积，然后冷冻-干燥得到(5R，6S)-6[(1R)-1-羟乙基]-2-(5
-甲基-1-苯基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠(80
mg)。υ_max(KBr)/cm^-1 1786，1756，1588，1501，1412，1383，
1359，1288，1246，1223，和1145；λ_max(H₂O)/nm 300.0(ε/dm³
mol^-1cm^-1 13，232)，236.5(ε7，027)；δ(D₂O)1.26(3H，d，J
6.4 Hz)，2.20(3H，s)，3.1-3.29(2H，m)，3.46(1H，dd，J
2.9&5.9Hz)，4.16-4.28(2H，m)，6.61(1H，s)，7.39-
7.57(5H，m)。
实施例8
(5R，6S)-2-[5，6-二氢-4H-吡咯并(1，2-b)吡唑-2-基]
-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
2-三丁基甲锡烷基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑

从5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁二唑酮(根
据Tet Letters，24，(10)，1067，1983所述方法制备)和根据实施
例5制备3所述的步骤得到的乙炔基三丁基锡，可以制备标题化合物；
δ_H(CDCl₃)0.8-1.7(27H，m)，2.62(2H，q)，2.85(2H，t)，
4.17(2H，t)，6.02(1H，s)。
制备2
2-[5，6-二氢-4H-吡咯并(1，2-b)吡唑-2-基]-6-[(R)-
1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯

从2-三丁基甲锡烷基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡
唑和根据实施例2制备1所述的方法制备的(3R，5R，6S)-6-[(1R)
-羟基乙基]-2-氧代碳代青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯，可以制
备标题化合物；mp 187-190℃(乙酸乙酯)，λ_max(乙醇)325nm
(16.262)，266(12，654)；υ_max(KBr)3286，1790，1706，1608，
1583和1522cm^-1；δ_H(d-6 DMSO))1.16(3H，d，J，6.2Hz)，
2.45-2.6(3H，m)，2.82(2H，t)，3.23-3.52(3H，m)，3.92
-4.25(4H，m)，5.06(1H，d，J3.9Hz)，5.41(2H，q)，6.79
(1H，s)，7.73(2H，d，J8.5Hz)，8.23(2H，d，J8.5Hz)；
(实测值：C，60.0；H，5.0；N，12.7％C₂₂H₂₂N₄O₆理论值：C，
60.25；H，5.05；N，12.8％)。
制备3
(5R，6S)-2-[5，6-二氢-4H-吡咯并(1，2-b)吡唑-2-基]
-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

可以根据实施例5制备5所述的方法，从2-[5，6-二氢-4H-
吡咯并(1，2-b)吡唑-2-基]-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉
-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯制备标题化合物。λ_max(H₂O)300
nm(8.753)；υ_max(KBr)3420，1748，1602和1573cm^-1；δ_H
(D₂O)1.29(3H，d，J6.5Hz)，2.48-2.63(2H，m)，2.85(2H，
t)，3.1-3.3(2H，m)，3.48(1H，dd，J5.9，2.8Hz)4.05
(2H，t)4.15-4.3(2H，m)，6.41(1H，s)。
实施例9
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1，5-二乙基吡唑-3-
基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
1，5-二乙基吡唑-3-羧酸乙酯

将2，4-二氧代己酸乙酯(21.5g)的冰醋酸(125ml)溶液在冰
浴下冷却并用N-乙基肼草酸酯(18.75g)处理15分钟。添加完成后，
在室温搅拌混合物3小时，然后通过真空蒸发除去乙酸。将所得的
橙色油状残留物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中，并用饱和碳酸氢钠
(NaHCO₃)水溶液重复洗涤所得的溶液并用盐水洗涤一次。然后用硫
酸镁干燥，并真空蒸发溶剂得到1，5-二乙基吡唑-3-羧酸乙酯
(20.7g)，为油状物。δ(CDCl₃)1.25-1.45(9H，3x3h，t，J7
Hz)，2.62(2H，q，J7Hz)，4.17(2H，q，J7Hz)，4.38
(2H，q，J7Hz)，6.57(1H，s)ppm。
制备2
1，5-二乙基吡唑-3-羧酸

用2.5 M氢氧化钠水溶液(50.6ml)处理1，5-二乙基吡唑-3
-羧酸乙酯(20.7g)的乙醇(250ml)溶液并搅拌混合物过夜。再加
入4.2ml 2.5M的氢氧化钠并继续搅拌1小时，然后将混合物倾入
乙酸乙酯/水中，剧烈振荡所得的混合物并除去水相。用1M的盐酸
水溶液将水相的PH调至2.0并用氯化钠饱和溶液，然后用20％甲苯/
80％THF(5×100ml)提取水层，用硫酸镁干燥合并的有机提取物
并真空蒸发，用己烷/二乙醚研制所得的残留物得到酸，为固体
(14.69g)；υ_max(CH₂Cl₂)3450，2750，2596，1697，cm^-1；δ
(CDCl₃)1.31(3H，t，J7Hz)，1.44(3H，t，J7Hz)，2.64
(2H，q，J7Hz)，4.20(2H，q，J7Hz)，6.64(1H，s)ppm。
制备3
N-甲氧基-N-甲基-1，5-二乙基吡唑-3-甲酰胺

用草酰氯(8.38ml)处理含有N，N-二甲基甲酰胺(7滴)的1，5
-二乙基吡唑-3-羧酸(14.69g)的无水二氯甲烷(180ml)溶液，
在氩气气氛中搅拌所得的混合物2.25小时。真空蒸除溶剂并残留物
溶于新制无水二氯甲烷中，并再真空蒸发以确保除去了残留的HCl
和草酰氯。将所得的酰氯溶于氯仿中并用N，O-二甲基羟基胺盐酸
盐(9.37g)处理。在氩气气氛中冰浴冷却所得的混合物并滴加入吡
啶(15.6ml)处理，将混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并
用饱和碳酸氢钠水溶液，0.5M盐酸水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁
(MgSO₄)干燥有机层并蒸发得到油状物。使所得的油状物通过硅胶色
谱纯化，溶入二氯甲烷中，并用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，在蒸发
所需的馏份后，得到hydroxamate(标题化合物)(10.1g)；ν_max
(CH₂Cl₂)1641，1487，1461，1444，和1381cm^-1；δ(CDCl₃)1.28
(3H，t，J7Hz)，1.43，(3H，t，J7Hz)，2，62(2H，q，J7
Hz)，3.43(3H，s)，3.76(3H，s)，4.12(2H，q，J7Hz)，6.52
(1H，s)ppm。
制备4
3-乙酰基-1，5-二乙基吡唑

在冰浴中冷却N-甲氧基-N-甲基-1，5-二乙基吡唑-3-
甲酰胺(10.1g)的无水四氢呋喃(180ml)溶液并在10分钟内滴加入
3.0M甲基溴化镁的乙醚(20.68ml)溶液处理。搅拌1小时后，用乙
醇(5ml)和5M盐酸水溶液(1ml)的混合物处理上面得到的混合物，
然后用乙酸乙酯和水稀释所得的混合物。分离有机相，并用乙酸乙
酯提取水相两次，用硫酸镁干燥合并的有机提取物并真空蒸发，得
到油状残留物，将其通过硅胶色谱纯化，溶于二氯甲烷中，以乙酸
乙酯/己烷混合物洗脱，在蒸发所需的馏份后，得到油状产物(8.08
g)。δ(CDCl₃)1.29(3H，t，J7Hz)，1.45(3H，t，J7Hz)，
2.55(3H，s)，2.64(2H，q，J7Hz)，4.14(2H，q，J7Hz)，
6.55(1H，s)ppm。
制备5
(3S，4R)-4-[(1，5-二乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)
-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁烷-2-酮

在氩气气氛中，将3-乙酰基-1，5-二乙基吡唑(1.65g)的
无水四氢呋喃(THF)(50ml)溶液在丙酮/固体二氧化碳浴中冷却，
并用1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(19.8ml)溶液处理。搅拌混
合物45分钟，然后通过注射器在约1分钟内加入(3R，4R)-4-乙酰
氧基-3-[(R)-1-叔丁氧基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁酮
(2.84g)的无水THF(10ml)溶液。在冷却下搅拌混合物5小时，然
后加入饱和氯化铵水溶液，接着加入乙酸乙酯。分离各层并用乙酸
乙酯再提取水层。用饱和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥并蒸
发。在硅胶上色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到标题
化合物(1.82g)；ν_max(CH₂Cl₂)3412，2957，2885，2857，1761，
1677，1473，和1376cm^-1；δ(CDCl₃)0.078(6H，s)，0.88(9H，
s)，1.21(3H，d，J6.3Hz)，1.29(3H，t，J7.6Hz)，1.45
(3H，t，J7.3Hz)，2.63(2H，q，J7.3Hz)，2.90(1H，dd，J
1.6&4.9Hz)，3.15(1H，dd，J10.0&17.0Hz)，3.50(1H，
dd，J3.6&17.0Hz)，4.06-4.25(4H，m)，6.09(1H，s)，
6.56(1H，s)。(实测值m/z 393.2445。C₂₀H₃₅N₃O₃Si理论值m/z
393.2448)。
制备6
(2R和2S)-2-{(3S，4R)-4-[(1，5-二乙基吡唑-3-基)羰基
甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-氧代氮
杂环丁烷基}-2-羟基乙酸烯丙基酯

在氩气气氛下迪安-斯达克装置中，加热回流(3S，4R)-4-
[(1，5-二乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二
甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮(1.7g)和乙醛酸烯丙基酯
水合物(585mg)的甲苯(50ml)溶液16小时。冷却混合物，用己烷
(50ml)稀释，并在硅胶上色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗
脱。这样得到标题化合物的两种非对映体(共1.91g)；异构体1，
δ(CDCl₃)0.064(6H，s)，0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J6.3
Hz)，1.29(3H，t，J7.5Hz)，1.45(3H，t，J7.3Hz)，2.63
(2H，q，J7.3Hz)，2.98(1H，dd，J2.7&9.4Hz)，3.39(1H，
dd，J9.6&18.8Hz)，3.54(1H，dd，J3.1&18.3Hz)，4.0
-4.71(6H，m)，4.97(1H，d，J10.7Hz)，5.13-5.28(2H，
m)，5.54(1H，d，J10.7Hz)，5.72-5.88(2H，m)，6.57(1H，
s)，异构体2，δ(CDCl₃)0.036(3H，s)，0.061(3H，s)，0.85
(9H，s)，1.20-1.33(6H，m)，1.45(3H，t，J7.3Hz)，2.63
(2H，q，J7.5 Hz)，2.98(1H，dd，J2.5&16.3Hz)，3.31
(1H，dd，J8.5&4.0Hz)，3.61(1H，dd，J3.2&16.1Hz)，
4.08-4.26(4H，m)，4.71(2H，d，J5.6Hz)，4.81(1H，d，J
8.2Hz)，5.24-5.39(2H，m)，5.56(1H，d，J8.2Hz)，5.84
-6.00(1H，m)，6.60(1H，s)。
制备7
2-{(3S，4R)-4-[(1，5-二乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-
[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}
-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基酯

在氩气气氛中，将(2R和2S)-2-{(3S，4R)-4-[(1，5-二
乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷
氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-羟基乙酸烯丙基酯(1.83
g)的无水THF(50ml)溶液冷却到-20C并用2，6-二甲基吡啶
(0.63ml)处理，接着用亚硫酰氯(0.39ml)处理。在-20℃搅拌混
合物30分钟，然后温热到室温并过滤，用THF洗涤残留物。真空蒸
发滤液，加入甲苯(20ml)并真空除去，真空干燥残余的油状物。
在氩气气氛中将所得的油状物溶于1，4-二噁烷(20ml)中并用三-
正丁基膦(1.0ml)处理。搅拌混合物1小时，然后加入2，6-二甲
基吡啶(0.50ml)并再搅拌混合物10分钟。用乙酸乙酯稀释混合物，
用水，然后用盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。除去乙酸乙酯后得到的
粗产物通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到正
膦；υ_max(二氯甲烷)1737，1676，1605，1465，1374，1090和835
cm^-1。
制备8
2-{(3S，4R)-4-[(1，5-二乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-
[(R)-1-羟基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-(三-正丁基正
膦亚基)乙酸烯丙基酯

将上述制备的正膦溶于1，4-二噁烷(30ml)中并用5M盐酸(10
ml)处理。30分钟后，用过量的饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和
盐水小心处理所得的混合物，用乙酸乙酯提取混合物两次，干燥
(MgSO₄)合并的提取物并蒸发。使残留物通过硅胶色谱纯化，以乙
酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到羟基化合物(1.2g)；ν_max(CH₂Cl₂)
3452，1737，1666，1606，1465，1374，1086，和1047cm^-1。
制备9
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(1，5-二乙基吡唑-3
-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

在氩气气氛中，将含有氢醌(20mg)的2-{(3S，4R)-4-[(1，
5-二乙基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-羟基乙基]-2-
氧代氮杂环丁烷基}-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基酯(1.2
g)的甲苯(60ml)溶液加热回流6.5小时。将混合物冷却，然后置于
硅胶(粒径0.040-0.063mm)柱(4×15cm)上，以乙酸乙酯洗脱，
再用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)洗脱，这样得到碳代青霉烯(406mg)；
ν_max(CH₂Cl₂)3604，3424，2977，1773，1716，1311，1186cm^-1；
δ(CDCl₃)1.29(t，J7.4Hz)，1.36(d，J6.3Hz)，1.40(t，
J7.3Hz)(共9H)，1.86(1H，d，J，5.0Hz)，2.62(2H，q，J
ca.7.4Hz)，3.19(1H，dd，J，2.8&6.7Hz)，3.29(1H，dd，
J9.0&18.5Hz)，3.62(1H，dd，J9.9&18.5Hz)，4.08(2H，
q，J7.2Hz)，4.16-4.30(2H，m)，4.68-4.90(2H，m)，5.27
(1H，m，接近d，J约13Hz)，5.46(m，接近d，J约17Hz)，
5.93-6.06(1H，m)，7.01(1H，s)ppm；(实测值：m/z 359.1840。
C₁₉H₂₅N₃O₄理论值m/z 359.1485)。
制备10
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1，5-二乙基吡唑-3
-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

在氩气气氛中，用2-乙基己酸钠(135mg)处理(5R，6S)-6-
[(R)-1-羟基乙基]-2-(1，5-二乙基吡唑-3-基)碳代青霉
-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(267mg)的二氯甲烷(2ml)溶液和乙酸
乙酯(2ml)，接着用三苯膦(17.5mg)，四(三苯膦)钯(0)(28.3mg)
处理，并搅拌混合物45分钟。然后加入二乙醚(100ml)，并且在搅
拌30分钟后，将混合物离心。用乙醚洗涤固体残留物，并在氩气气
流中干燥。将所得的固体溶于少量的水中并在DIAION HP20SS树脂
上色谱纯化，用水洗脱，接着用水/THF混合物，2％，3％，4％，
6％THF洗脱。通过HPLC监测馏份，合并含产物的馏份，浓缩并冷冻
干燥，得到固体(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1，5-
二乙基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠(169mg)；ν_max
(KBr)1752，1593，1433，1382，1288，和1258cm^-1；λ_max(H₂O)
/nm298(ε/dm³mol^-1cm^-1 9，031)，260(sh)(ε5853)；δ(D₂O)
1.19(t，J7.6Hz)，1.27(d，Jca.6.8Hz)，1.28(d，Jca.
7.3Hz)(共9H)，2.60(2H，q，J7.5Hz)，3.18(2H，d，J9.8
Hz)，3.46(1H，dd，J2.7&5.9Hz)，4.05(2H，q，J7.2Hz)，
4.14-4.26(2H，m)，6.48(1H，s)ppm；[实测值(电子轰击ms)
m/z 342(MH)⁺]。
实施例10
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1-乙基-5-甲基吡唑-
3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
1-乙基-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯

在冰浴中冷却N-乙基肼草酸酯(12g)的冰醋酸(100ml)溶液
并用2，4-二氧代戊酸乙基酯(11.24ml)处理。添加完成后在室温
搅拌所得的混合物；大约45分钟后，温热混合物以溶解不溶的乙基
肼草酸酯。再搅拌混合物2小时，然后将其倾入水(约300ml)/乙酸
乙酯(约700ml)中，并在搅拌下小心地加入固体碳酸钾直到PH是中
性。分离水层后用乙酸乙酯再次提取，干燥(MgSO₄)合并的乙酸乙
酯提取物，除去溶剂得到油状物。通过硅胶色谱纯化，将其溶于二
氯甲烷/己烷中，以乙酸乙酯/己烷混合物(2∶8-1∶1)梯度洗脱，得
到1-乙基-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯(13.2g)为油状物；ν_max
(CH₂Cl₂)1717，1446，1389和1219cm^-1；δ(CDCl₃)1.38(3H，t，
J7.2Hz)，1.42(3H，t，J7.3Hz)，2.30(3H，s)，4.17(2H，
q，J7.3Hz)，4.38(2H，q，J7.1Hz)，6.55(1H，s)；(实测
值m/z 182.1055。C₉H₁₄N₂O₂理论值m/z 182.1055)。
制备2
1-乙基-5-甲基吡唑-3-羧酸

用KOH(3.69g)，接着用水(30ml)处理1-乙基-5-甲基吡
唑-3-羧酸乙酯(10.93g)，并搅拌和加热回流混合物6小时。采
用旋转蒸发器除去乙醇并加入乙酸乙酯/水。将混合物的PH值调至
3.0并分离各层。用乙酸乙酯再次提取水层，用过量的碳酸氢钠水
溶液提取合并的乙酸乙酯层。将碳酸氢钠提取物倾入过量的酸中，
然后将PH调至3，并向溶液中加入氯化钠。然后用乙酸乙酯重复提
取混合物，干燥(MgSO₄)合并的提取物并蒸发，用乙醚研制残留物
得到酸(5.65g)，为固体；ν_max(CH₂Cl₂)2754，2598，1698，
1498，1464，1387和1233cm^-1；δ(CDCl₃)1.40(3H，t，J7.3
Hz)，2.32(3H，s)，4.19(2H，q，J 7.3Hz)，6.61(1H，s)ppm；
(实测值m/z 154.0740，C₇H₁₀N₂O₂理论值m/z 154.0742)。
制备3
N-甲氧基-N-甲基-1-乙基-5-甲基吡唑-3-甲酰胺

在冰浴中冷却含有N，N-二甲基甲酰胺(0.26ml)的1-乙基-
5-甲基吡唑-3-羧酸(5.25g)的无水二氯甲烷(100ml)溶液，并
滴加入草酰氯(3.27ml)的二氯甲烷25ml溶液处理。在冷却条件下
搅拌混合物25分钟，当观察到气体释放后，使其温热到室温。10分
钟后，真空除去溶剂，并加入甲苯再除去(×2)以确保除去了残余
的HCl和草酰氯。将得到的酰氯再溶于无水二氯甲烷中，并用N，O
-二甲基羟基胺盐酸盐(3.61g)处理。冰浴冷却所得的混合物并用
吡啶(6.0ml)处理，使混合物在室温搅拌1.5小时，然后用乙醚
(100ml)稀释并用盐水洗涤。接着干燥(MgSO₄)有机层并蒸发得到
油状物，通过硅胶色谱纯化，将其溶于二氯甲烷中，并用乙酸乙酯
/己烷混合物洗脱，在蒸发所需的馏份后得到固体hydroxamate(5.2
g)；ν_max(CH₂Cl₂)2982，2937，1641，1489，1445，1379，和975
cm^-1；δ(CDCl₃)1.43(3H，t，J7.3Hz)，2.29(3H，s)，3.42
(3H，s)，3.76(3H，s)，4.13(2H，q，J，7.3Hz)，6.49(1H，
s)；(实测值m/z 197.1164，C₉H₁₅N₃O₂理论值m/z 197.1164)。
制备4
3-乙酰基-1-乙基-5-甲基吡唑

在冰浴中冷却N-甲氧基-N-甲基-1-乙基-5-甲基吡唑-
3-甲酰胺(3.12g)的无水四氢呋喃(60ml)溶液并用3.0M甲基溴
化镁的乙醚(11.08ml)溶液处理。在冰浴冷却下搅拌1.5小时，将
混合物倾入甲醇(100ml)和5M盐酸水溶液(10ml)中。然后蒸发混
合物使体积减少并用二氯甲烷，水和饱和盐水的混合物处理。分离
水层后用二氯甲烷再次提取水层，干燥(MgSO₄)合并的二氯甲烷提
取物并蒸发得到油状物(2.26g)，可以将其静置固化；ν_max(CH₂Cl₂)
1680，1446，1425，1380，1324，1208，和945cm^-1；δ(CDCl₃)
1.44(3H，t，J7.3Hz)，2.30(3H，s)，2.53(3H，s)，4.13
(2H，q，J7.3Hz)，6.51(1H，s)；(实测值m/z 152.0949。
C₈H₁₂N₂O理论值m/z 152.090)。
制备5
(3S，4R)-4-[(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-
[(R)-1-叔丁基二甲基甲基硅烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮

在氩气气氛中，将3-乙酰基-1-乙基-5-甲基吡唑(3.51g)
的无水四氢呋喃(THF)(150ml)溶液在丙酮/固体二氧化碳浴中冷
却，并用1 M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(50ml)溶液处理。搅拌
混合物45分钟，然后在氩气气氛覆盖下加入固体(3R，4R)-4-乙
酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁
酮(6.6g)。在冷却下搅拌混合物3.5小时，然后加入饱和氯化铵水
溶液，接着加入乙酸乙酯，并使混合物温热到室温。加入少量的水，
分离各层并用乙酸乙酯再次提取水层。用饱和盐水洗涤合并的乙酸
乙酯提取物，干燥并蒸发。在硅胶上色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷
混合物洗脱，得到标题化合物(3.65g)；ν_max(CH₂Cl₂)3411，
1761，1678，1376，1151，和838cm^-1；δ(CDCl₃)0.064(6H，s)，
0.86(9H，s)，1.20(3H，d，J6.3Hz)，1.44(3H，t，J7.3
Hz)，2.31(3H，s)，2.89(1H，dd，J1.8&4.9Hz)，3.15(1H，
dd，J10.0&17.1Hz)，3.50(1H，dd，J3.5&17.0Hz)，
4.06-4.25(4H，m)，6.11(1H，s)，6.53(1H，s)。(实测值m/
z 379.2296.C₁₉H₃₃N₃O₃Si理论值m/z 379.2291)。
制备6
(2R和2S)-2-{(3S，4R)-4-[(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)
羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-氧
代氮杂环丁烷基}-2-羟基乙酸烯丙基酯

在氩气气氛下迪安-斯达克装置中，加热回流(3S，4R)-4-
[(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮(3.6g)和乙醛酸烯丙
基酯水合物(1.66g)的甲苯(100ml)溶液3.5小时。反应混合物
的薄层色谱(T.l.c)表明反应基本进行完全时，加入更多的乙醛酸
烯丙基酯水合物(190mg)并再加热回流混合物45分钟。冷却混合物，
除去甲苯得到(2R和2S)-2-{(3S，4R)-4-[(1-乙基-5-甲基
吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基
乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-羟基乙酸烯丙基酯粗产物，它
可用于下一步骤；ν_max(CH₂Cl₂)3681，3518，1758，1676，1448，
1376，1326，1209，1148，1092，954和836cm^-1；δ(CDCl₃)特别
0.035(s)，0.061(s)(共6H)，0.858(s)，0.865(s)(共9H)，
1.21(d，J6.2Hz)，1.24(d，J6.2Hz)，(共3H)，1.44(3H，
t，J7.2Hz)，2.31(3H，s)，2.95-3.00(1H，m)，3.25-3.64
(2H，m)，6.53(s)，6.56(s)ppm。
制备7
2-{(3S，4R)-4-[(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-
3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷
基}-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基酯

在氩气气氛中，将(2R和2S)-2-{3S，4R)-4-[(1-乙基-5
-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅
烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-羟基乙酸烯丙基酯(前
面制备的粗产物)的无水THF(125ml)溶液冷却到-20℃并且2，6
-二甲基吡啶(1.98ml)处理，接着用亚硫酰氯(1.24ml)处理。在
-20℃搅拌混合物30分钟，然后温热到室温并过滤，用THF(20ml)
洗涤残留物。真空蒸发滤液，加入甲苯(70ml)并真空除去，真空
干燥油状残留物。在氩气气氛中将所得的油状物溶于1，4-二噁烷
(40ml)中并用三-正丁基膦(3.11ml)处理。搅拌混合物1小时，
然后加入2，6-二甲基吡啶(1.59ml)并再搅拌混合物30分钟。用
乙酸乙酯稀释混合物，用水，然后用盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。
除去乙酸乙酯后得到的粗产物通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己
烷混合物洗脱，得到正膦，它可用于下一步骤。
制备8
2-{(3S，4R)-4-[(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-
3-[(R)-1-羟基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-(三-正丁
基正膦亚基)乙酸烯丙基酯

将上述制备的正膦溶于1，4-二噁烷(60ml)中并用5M盐酸(20
ml)处理。1小时后，用约40ml饱和碳酸氢钠水溶液，接着用固体
碳酸氢钠小心处理所得的混合物直到PH略显碱性。加入饱和盐水，
混和物用乙酸乙酯萃取两次。干燥(MgSO₄)合并的提取物并蒸发。使
残留物通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到羟
基化合物(2.60g)；ν_max(CH₂Cl₂)3454，1741，1667，1606，1448，
1403，1379，1155，1087，953和811cm^-1。
制备9
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1-乙基-5-甲基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

在氩气气氛中，将含有氢醌(20ml)的2-{(3S，4R)-4-[(1-
乙基-5-甲基吡唑-3-基)羰基甲基]-3-[(R)-1-羟基乙基]
-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基
酯(2.6g)的甲苯(120ml)溶液加热回流4小时，将其静置64小时，
并再加热回流2小时。将混合物冷却，然后置于硅胶(粒径0.040-
0.063mm)柱(4.5×12cm)上，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱；比例
为1∶1；6∶4；7∶3；8∶2；9∶1(各250ml)，接着用乙酸乙酯洗脱，
这样得到碳代青霉烯(436mg)；ν_max(CH₂Cl₂)3604，2976，1774，
1716，1600，1546，1311，1189cm^-1；λ_max(乙醇)/m 321.5(ε
/dm³mol^-1cm^-1 14，856)，δ(CDCl₃)1.36(d，J6.3Hz)，
1.39(t，J7.3Hz)(共5H)，1.80(1H，d，J5.0Hz)，2.28
(3H，s)，3.19(1H，dd，J2.7&6.7Hz)，3.28(1H，dd，J
9.0&18.6Hz)，3.60(1H，dd，J9.9&18.5Hz)，4.08(2H，
q，J7.3Hz)，4.16-4.30(2H，m)，4.68-4.90(2H，m)，5.27
(1H，m，接近d，Jca.12Hz)，5.46(m，接近d，Jca.17Hz)，
5.93-6.08(1H，m)，7.00(1H，s)ppm；[实测值m/z 345.1693。
C₁₈H₂₃N₃O₄理论值m/z 345.1689]。
制备10
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1-乙基-5-甲基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

在氩气气氛中，用2-乙基己酸钠(183mg)处理(5R，6S)-6-
[(R)-1-羟基乙基]-2-(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)碳代
青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(267mg)的二氯甲烷(3ml)溶液和
乙酸乙酯(3ml)中的溶液，接着用三苯膦(24mg)，四(三苯膦)钯
(0)(35mg)处理，并搅拌混合物45分钟。然后加入乙醚(100ml)，
并且在搅拌90分钟后，将混合物离心。在氩气气流中干燥固体残留
物，然后在干燥器中干燥。将所得的固体溶于含有氯化钠的水中并
在DIAION HP20SS树脂上色谱纯化，用水洗脱，接着用水/THF混合
物，1％，2％和3％THF洗脱。通过HPLC监测馏份，合并含产物的馏
份，浓缩并冷冻干燥，得到固体(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]
-2-(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸
钠(168mg)；ν_max(KBr)1761，1608，1577，1381，1225cm^-1；
λ_max(H₂O)/nm 298(ε/dm³mol^-1cm^-1 8.531)；δ(D₂O)1.26(d，J
约6Hz)，1.27(d，J约7Hz)(共5H)，2.23(3H，s)，3.17(2H，
接近d，J约9Hz)3.44(1H，dd，J2.9&6.0Hz)，4.04(2H，q，
J7.3Hz)，4.15-4.25(2H，m)，6.41(1H，s)ppm。
实施例11
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-羟基乙基)-5-
甲基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯

根据实施例1制备1所述的方法，从羟基乙基肼(3.64g，50mM)
和2，4-二氧代戊酸乙酯(8.5g，50mM)可以制备标题化合物，为
无色油(9.39g，95％)；υ_max(CH₂Cl₂)1700 cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.39
(3H，t，J7Hz)，2.40(3H，s)，2.98(2H，t，J7Hz)，4.33-
4.48(4H，m)，和6.39(1H，s)；E.I.m/e 198(95％)。
制备2
1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-羧酸乙
酯

将1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯(9.39g，
47.4mM)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却到0℃以下并用三乙胺(7.19
ml，52mM)，接着用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.85g，52mM)处
理，在室温搅拌所得的混合物3天，用盐水洗涤反应混合物，干燥
(MgSO₄)并蒸发，在硅胶上纯化，以50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，定
量得到标题化合物，为浅黄色固体；υ_max(薄膜)1719，1472和1388
cm^-1；δ_H(CDCl₃)-0.08(6H，s)，0.81(9H，s)，1.38(3H，t，
J7Hz)，2.33(3H，s)，3.98(2H，t，J5Hz)，4.21(2H，t，
J5Hz)，4.39(2H，q，J7Hz)和6.53(1H，s)；NH₃DCI m/e
313(100％)。
制备3
1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-羧酸

根据实施例4制备2所述的方法，从1-(2-叔丁基二甲基甲硅
烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-羧酸乙酯(16.08g，51.5mM)可
以制备标题化合物，为白色固体(10.5g，72％)；υ_max(KBr)
1688，1648，1533和1505cm^-1；δ_H(CDCl₃)-0.10(6H，s)，
0.81(9H，s)，2.35(3H，s)，4.00(2H，t，J5Hz)，4.24(2H，
t，J5Hz)，6.60(1H，s)；NH₃DCI m/e 285(100％)。
制备4
3-乙酰基-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑

将1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-
羧酸(5.6g，19.7mM)的乙醚(100ml)溶液冷却到0-5℃。加入三
乙胺(3.3ml，23.6mM)，接着加入氯代甲酸异丁基酯(2.8ml，
21.7mM)。冷却下搅拌所得的混合物0.5小时，然后过滤。用10％氢
氧化钠溶液处理二甲基羟基胺盐酸盐(3.84g，39.4mM)并搅拌15分
钟。然后用二氯甲烷提取混合物两次并干燥(MgSO₄)提取物。将溶液
加到含混合酸酐的混合物中并搅拌2小时，用盐水洗涤反应混合物，
干燥(MgSO₄)并蒸发。通过硅胶纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到1-(2
-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基-(N-甲
氧基-N-甲基)甲酰胺(1.87g，29％)，为无色油状物；υ_max
(CH₂Cl₂)1721，1703，和1640cm^-1；NH₃DCI m/e 328(100％)。

将1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-
基-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺(1.87g，5.7mM)的THF(50ml)
溶液冷却到-10℃并用3M的甲基溴化镁(4.0ml，12mM)溶液处理，
在0℃搅拌所得的混合物1.5小时，然后再用冰冷的5％盐酸的甲醇
(30ml)溶液处理。蒸发混合物以除去甲醇，然后用二氯甲烷提取，
用盐水洗涤提取物，干燥(MgSO₄)并蒸发得到标题化合物，为油状物
(1.61g，100％)；υ_max(CH₂Cl₂)1681和1422cm^-1；δ_H(CDCl₃)
-0.10(6H，s)，0.80(9H，s)，2.33(3H，d，J0.7Hz)，
2.54(3H，s)，4.00(2H，t，J5Hz)，4.19(2H，t，J5Hz)和
6.50(1H，s)；NH₃DCI m/e 283(100％)。
制备5
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2
-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基]
氮杂环丁-2-酮

使3-乙酰基-1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲
基吡唑(1.42g，5.04mM)按实施例4制备5所述的方式进行反应，
得到标题化合物，为白色固体(1.02g，80％)；ν_max(KBr)1736和
1679cm^-1；δ_H(CDCl₃)-0.01(6H，s)，0.07(6H，s)，0.81
(9H，s)，0.87(9H，s)，1.22(3H，d，J6Hz)，2.33(3H，s)，
2.88-2.93(1H，m)，3.13(1H，dd，J10，17Hz)，3.50(1H，
dd，J3.5，17Hz)，3.94-4.26(6H，m)，6.08(1H，s)和6.51
(1H，s)；m/e 509.3099(C₂₅H₄₇N₃O₄Si₂理论值509.3105)。
制备6
{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2
-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}
-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}三丁基正膦亚基乙酸烯丙基酯

根据实施例4制备6所述的方法，从(3S，4R)-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧
基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2-酮(1.02
g，2.0mM)可以制备标题化合物，为黄色油状物(1.05g，65％)；
υ_max(二氯甲烷)1736，1678和1605cm^-1。
制备7
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-羟基乙基)-5
-甲基吡唑-3-基}碳代青霉2-烯-3-羧酸烯丙基酯

根据实施例4制备7所述的方法，从{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧
基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}-2-氧代氮杂环丁烷-
1-基}三丁基正膦亚基乙酸烯丙基酯可以制备标题化合物，为黄色
油状物(0.246g，52％)；υ_max(CH₂Cl₂)1774cm^-1；δ_H(CDCl₃)
1.36(3H，d，J6Hz)，2.29(3H，s)，3.18-3.40(2H，m)，
3.48-3.70(1H，m)，3.95-4.40(6H，m)，4.67-4.95(2H，m)，
5.21-5.54(2H，m)，5.90-6.10(1H，m)，和7.00(1H，s)；
NH₃DCI m/e 362(70％)。
制备8
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-羟基乙基)-5
-甲基吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

根据实施例4制备8所述的方法，从{(5R，6S)-6-[(R)-1-
羟基乙基]-2-[1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-3-基)碳代青
霉-2-烯-3-羰酸烯丙基酯(0.246g，0.68mM)可以制备标题化
合物，为浅黄色冻干的固体(0.05g，21％)；λ_max(H₂O)297(e
8223)；υ_max(KBr)1752，1590，和1389cm^-1；δ_H(D₂O)
1.31(3H，d，J6.5Hz)，2.29(3H，s)，3.13-3.30(2H，m)，
3.42-3.56(1H，m)，3.88(2H，d，J5Hz)，4.18(2H，t，J5
Hz)，4.05-4.30(2H，m)和6.45(1H，s)；m/e 344(MH⁺)。
实施例12
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-
5-甲基吡唑-3-基]}碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
3-乙酰基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑

用2M盐酸(10ml)处理3-乙酰基-1-(2-叔丁基二甲基甲硅
烷氧基乙基)-5-甲基吡唑(1.6g，5.7mM)的甲醇(50ml)溶液，
搅拌0.5小时后，蒸发混合物以除去甲醇，用二氯甲烷和乙酸乙酯
重复提取油状残留物，得到标题化合物，为无色油状物(0.633g，
66％)；δ_H(CDCl₃)2.30(3H，s)，2.48(3H，s)，3.98-4.09
(2H，m)，4.12-4.21(2H，m)和6.49(1H，s)。
制备2
3-乙酰基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑

用氧化银(0.87g，3.77mM)和甲基碘化物(0.28ml，4.5mM)
处理3-乙酰基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑(0.63g，3.77
mM)的乙二醇二甲醚(10ml)溶液，加入氢化钠(0.17g，60％油悬
浮液，4.14mM)并搅拌所得的混合物2小时，然后通过硅藻土过滤
并蒸发。在硅胶上纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.157
g，22％)；υ_max 1681cm^-1；δ_H(CDCl₃)2.32(3H，s)，2.50(3H，
s)，3.30(3H，s)，3.78(2H，t，J5.4Hz)，4.25(2H，t，J
5.4Hz)，和6.51(1H，s)；EI m/e 182(65％)。
制备3
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-2
-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2-酮

使3-乙酰基-1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑(0.67g，
3.73mM)按实施例4制备5所述的方式进行反应，得到标题化合物，
为白色固体(0.58g，76％)；υ_max(KBr)1761和1679cm^-1；δ_H
(CDCl₃)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J6Hz)，
2.33(3H，s)，2.89(1H，m)，3.12，3.19(1H，2d，J10Hz)，
3.48(1H，dd，J3.5，17Hz)3.76(2H，t，J5Hz)，4.03-
4.28(4H，m)，6.12(1H，s)和6.52(1H，s)；NH₃DCI m/e 410
(100％)。
制备4
{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-
(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}-2-氧代氮杂
环丁烷-1-基}三丁基正膦亚基乙酸烯丙基酯

根据实施例4制备5所述的方法，从(3S，4R)-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基
吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2-酮(1.02g，2.0mM)可以
制备标题化合物，为黄色油状物(0.51g，49％)，ν_max(二氯甲烷)
1739，1678和1605cm^-1。
制备5
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-
5-甲基吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

根据实施例4制备6所述的方法，从{(3S，4R)-[(R)-1-叔丁
基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基
吡唑-3-基羰基]甲基}-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}三丁基正膦
亚基乙酸烯丙基酯可以制备标题化合物，为黄色油状物(0.83g，
26％)；υ_max(CH₂Cl₂)1773，1720cm^-1；δ_H(CDCl₃)
1.36(3H，d，J6Hz)，2.30(3H，s)，3.14-3.23(1H，m)，
3.30(4H，m)，3.59(1H，dd，J10，19Hz)，3.72(2H，t，J
5.5Hz)，4.13-4.40(4H，m)，4.60-4.91(2H，m)，5.24-
5.50(2H，m)，5.78-6.09(1H，m)，和6.99(1H，s)；m/e
375.1793(C₁₉H₂₅N₃O₅理论值375.1794)。
制备6
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-
5-甲基吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

根据实施例4制备7所述的方法，从{(5R，6S)-6-[(R)-1-
羟基乙基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡唑-3-基}碳代
青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯(0.83g，0.22mM)可以制备标题
化合物，为黄色冻干燥体(0.037g，47％)；λ_max(H₂O)297.5nm
(e 5931)；υ_max(KBr)1750和1701cm^-1；δ_H(D₂O)1.29(3H，d，
J6.5Hz)，2.26(3H，s)，3.28(5H，m)，3.44-3.50(1H，m)，
3.78(2H，t，J5Hz)，4.05-4.38(4H，m)，和6.43(1H，s)；
m/e 336(MH⁺)。
实施例13
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(5-苄基-1-甲基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
4-苄基-3-甲基-1，2，3-噁二唑-5-酮

将N-甲基-L-苯基丙氨酸(2.5g)悬浮于水(25ml)中，并在
搅拌下加入浓盐酸(1ml)处理。将溶液冷却到5℃并在搅拌下向溶
液中加入固体亚硝酸钠(1.35g)，在5℃搅拌1小时后，使反应混合
物在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤有机溶液并干燥(MgSO₄)，
过滤后蒸发溶剂得到N-硝基-N-甲基-L-苯基丙氨酸，为白色
固体。

将前面得到的固体溶于乙醚(250ml)中并与三氟乙酸酐(1.95
ml)一起在室温搅拌16小时，减压蒸去溶剂，使残留物在乙酸乙酯
和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)并
蒸发得到产物，为白色固体(0.610g)；d_H(CDCl₃)3.81(3H，s)，
3.90(2H，s)，7.15-7.45(5H，m)。
制备2
5-苄基-1-甲基-3-(三-正丁基甲锡烷基)吡唑

将4-苄基-3-甲基-1，2，3-二唑-5-酮(0.600g)和
乙炔基三正丁基锡(2.5ml)溶于二甲苯(10ml)中，并在氩气气氛
中于140℃加热16小时，然后蒸除溶剂，并使残留物通过硅胶色谱
纯化，用0-10％的丙酮/甲苯梯度洗脱得到产物，为黄色油状物
(0.189g)；d_H(CDCl₃)0.8-1.7(27H，m)，3.77(3H，s)，4.00
(2H，s)，6.09(1H，s)，7.10-7.40(5H，m)。
制备3
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(5-苄基-1-甲基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸对硝基苄基酯

使根据制备2得到的锡烷，与根据实施例2制备1得到的(3R，5R，
6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-氧代碳代青霉-3-羧酸对硝基苄基
酯反应，可以制备标题化合物。通过硅胶柱色谱将其纯化，以乙酸
乙酯-甲苯混合物洗脱，得到纯产物，为白色固体(产率8％)；U_max
(CH₂Cl₂ 3603，1773，1720，1603cm^-1；d_H(CDCl₃)1.39(3H，d，J
6.3Hz)，1.78(1H，d，J4.9Hz)，3.25(1H，dd，J2.8，6.5
Hz)，3.32(1H，dd，J9.0和18.7Hz)，3.58-3.75(4H，dd+s，
J9.7和18.6Hz)，3.99(2H，s)，4.15-4.38(2H，m)，5.28
(1H，d，J13.8Hz)，5.53(1H，d，J13.8Hz)，7.05-7.4(6H，
m)，7.68(2H，d，J8.8Hz)，8.21(2H，d，J8.8Hz)；m/z
502.1863(M⁺)，理论值C₂₇H₂₆N₄O₆ 502.1852。
制备4
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(5-苄基-1-甲基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

根据实施例5制备5所述的方法，从(5R，6S)-6-[(R)-1-羟
基乙基]-2-(5-苄基-1-甲基吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-
3-羧酸对硝基苄基酯可以制备标题化合物；l_max(H₂O)297nm(e_m
6660)；U_max(KBr)3423(broad)，1750，1605cm^-1；d_H(D₂O)
1.39(3H，d，J6.3Hz)，3.22-3.38(2H，2xdd，J8.6，9.6，
17Hz)，3.58(1H，dd，J2.8，5.9Hz)，3.76(3H，s)，4.15
(2H，s)，4.28-4.39(2H，m)，6.63(1H，s)，7.31-7.52(5H，
m)。
实施例14
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-{[5-甲基-1-[2-(1-
甲基-四唑-5-基硫代)乙基]吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3
-羧酸钠
制备1
3-乙酰基-5-甲基-1-[2-(1-甲基四唑-5-基硫代)乙基]吡
唑

在氩气气氛中，将3-乙酰基-5-甲基-1-(2-羟基乙基)吡
唑(1.74g)，三苯膦(4.071g)和5-巯基-1-甲基四唑(3.605g)
溶于无水THF(125ml)中并冷却到5℃。滴加入偶氮二羧酸二乙酯
(2.70g)的THF(25ml)溶液并搅拌，冷却溶液，在5℃持续搅拌4小
时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用碳酸氢钠溶液，盐
水洗涤有机溶液，干燥(MgSO₄)并蒸发，通过硅胶柱色谱纯化得到
标题化合物(1.25g)。U_max(CH₂Cl₂)1683cm^-1；d_H(CDCl₃)2.30
(3H，s)，2.55(3H，s)，3.80(2H，t)，3.92(3H，s)，4.59
(2H，t)，6.51(1H，s)；m/z 266.0953(M⁺)，理论值C₁₀H₁₄N₆OS
266.0950。
制备2
(3S，4R)3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{(5-
甲基-1-[2-(1-甲基四唑-5-基硫代)乙基]吡唑-3-基羰基)
甲基}氮杂环丁-2-酮

根据实施例1制备3所述的方法，从4-乙酰氧基-3-[(R)-1
-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮和制备1所得
的产物，可以制备标题化合物；U_max(CH₂Cl₂)3410，1761，1682
cm^-1；d_H(CDCl₃)0.09(6H，s)，0.88(9H，s)，1.27(3H，d，J，
6.2Hz)，2.34(3H，s)，2.90(1H，dd)，3.15(1H，dd，J10.0
和17.1Hz)，3.48(1H，dd，J2.5和17.1Hz)，3.75-3.84(2H，
m)，3.93(3H，s)，4.05-4.29(2H，m)，4.60(2H，t)，6.10
(1H，s)，6.57(1H，s)m/z 493.2290(M⁺)，理论值C₂₁H₃₅N₇O₃SSi
493.2291。
制备3
2-{(3S，4R)-4-[(5-甲基-1-[2-(1-甲基四唑-5-基硫
代)乙基]吡唑-3-基羰基)甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲
硅烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷基}-2-(三-正丁基正膦亚
基)乙酸烯丙基酯

根据实施例10制备6和7所述的步骤，从制备2所得的产物可以
制备标题化合物(产率63％)；ν_max(二氯甲烷)1736，1682，1605
cm^-1。
制备4
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-{5-甲基-1-[2-(1-甲
基-四唑-5-基硫代)乙基]吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3-
羧酸烯丙基酯

根据实施例10制备8和9所述的步骤，从制备3所得的产物可以
制备标题化合物(产率60％)；ν_max(CH₂Cl₂)3606，1774，1718
cm^-1；d_H(CDCl₃)1.39(3H，d，J6.3Hz)，1.78(1H，d，J4.9
Hz)，2.29(3H，s)，3.22(1H，dd，J2.9和6.7Hz)，3.28(1H，
dd，J9和18.6hz)，3.58(1H，dd，J9.8和18.5Hz)，3.78(2H，
t)，3.91(3H，s)，4.17-4.35(2H，m)，4.52(2H，t)，4.68-
4.92(2H，m)，5.24-5.52(2H，m)，5.92-6.1(1H，m)，7.01
(1H，s)；m/z 459.1689(M⁺)，理论值C₂₀H₂₅N₇O₄S，459，1689。
制备5
(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-{5-甲基-1-[2-(1-
甲基-四唑-5-基硫代)乙基]吡唑-3-基}碳代青霉-2-烯-3
-羧酸钠

根据实施例9制备10所述的方法，从制备4所得的产物可以制备
标题化合物；l_max(H₂O)299nm(e_m12，167)；U_max(KBr)3425
(宽)，1760，1608(窄)，1577cm^-1；d_H(D₂O)1.36(3H，d，J6.4
Hz)，2.34(3H，s)，3.02-3.22(2H，m)，3.53(1H，dd，J
2.85，5.95Hz)，3.78-3.87(2H，m)，3.93(3H，s)，4.25-
4.38(2H，m)，4.4-4.55(2H，m)，6.42(1H，s)。
实施例15
(5R，6S)-2-[1-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲基吡唑-3-基]-6
-[(IR)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
3-乙酰基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑

在室温下，将1M盐酸水溶液(39ml)加到搅拌中的，如实施例
11制备4所述预先制备的甲硅烷基醚(5.93g)的甲醇(100ml)溶液
中，搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入碳酸氢钠以将其中和。
过滤所得的混合物并用甲醇洗涤，浓缩滤液和洗液得到油状固体，
在室温将其真空干燥1小时。使所得的固体与丙酮(70ml)一起搅拌
0.25小时，滤除不溶的固体并用丙酮(20ml)洗涤。浓缩滤液得到
固体，在室温真空干燥1小时，然后与己烷(100ml)一起搅拌，滤
除不溶的固体确认为标题化合物(3.4g，95％)m.p.78-9C(实
测值：C，57.26；H，7.30：N，16.26％。C₈H₁₂N₂O₂理论值C，57.13；
H，7.19；16.66％)；d_H(CDCl₃)2.32(3H，s)，2.53(3H，s)，
3.12(1H，t，J6.2)，4.05-4.11(2H，m)，4.16-4.20(2H，m)，
6.55(1H，s)。
制备2
3-乙酰基-1-(2-甲磺酰氧基乙基)-甲基吡唑

在0℃氩气气氛中，将甲磺氯(0.86ml)滴加入如实施例15制备
1所述制备的醇(1.86g)的无水吡啶(19ml)溶液中，然后在3小时
内使溶液温热到室温，浓缩反应混合物得到的固体通过硅胶色谱纯
化，以丙酮/甲苯混合物洗脱，得到标题化合物，为白色固体(2.25
g，93％)；m.p.108-9℃(实测值C，44.02；H，5.85；N，11.47％。
C₉H₁₄N₂O₄S理论值C，43.89；H，5.73；N，11.37％)；ν_max
(CHCl₃)/cm^-1 3021，1683，1367；δ_H(CDCl₃)2.35(3H，s)，
2.53(3H，s)，2.87(3H，s)，4.41(2H，t，J5.4)，4.66(2H，
t，J5.4)，6.54(1H，s)m/z(EI)246(M⁺，88％)，231(M⁺-CH₃，
100)，167(M⁺-SO₂CH₃，95)。
制备3
3-乙酰基-1-(2-叠氮基乙基)-5-甲基吡唑

在氩气气氛中，将实施例15制备2所述的甲磺酰基酯(2.54g)，
叠氮化钠(3.4g)，四丁基铵硫酸氢盐(3.53g)混合物的N，N-二
甲基甲酰胺(70ml)溶液在60℃搅拌并加热9小时。浓缩反应混合物
得到油状的固体，使其在二氯甲烷(100ml)和饱和盐水(100ml)之
间分配，用二氯甲烷(50ml)再次取馏份，干燥(Na₂SO₄)合并的有机
提取物并浓缩得到油状物，将其通过硅胶色谱纯化，以丙酮/甲苯
混合物洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.91g，96％)ν_max
(CHCl₃)/cm^-13014，2105，1682；δ_H(CDCl₃)2.34(3H，s)，
2.54(3H，s)，3.79(2H，t，J5.46)，4.21(2H，t，J5.5)，
6.54(1H，s)；m/z(EI)193(M⁺，26％)，137(CH₂N₃，100)(实测
值m/z 193.0963。C₈H₁₁N₅O理论值193.0964)。
制备4
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-2
叠氮基乙基-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2-酮

在-78℃氩气气氛中，在5分钟内将二(三甲基甲硅烷基)酰胺
锂(9.8ml，1M四氢呋喃溶液)加到搅拌下的，如实施例15制备3所
述叠氮化物(1.9g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中，在这个温度下
搅拌溶液0.5小时，然后在10分钟内加入4-乙酰氧基-3-[(R)-1
-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮(283g)的无
水四氢呋喃(15ml)溶液，在-78℃搅拌0.75小时，然后在-20℃
放置15小时。通过加入饱和氯化铵溶液使混合物骤冷，然后在搅拌
下5分钟内加入乙酸乙酯(300ml)。分离各层后，用乙酸乙酯(100
ml)提取含水馏份，干燥(Na₂SO₄)合并的有机馏份并浓缩得到油状
物，将其通过硅胶色谱纯化，以丙酮/甲苯混合物洗脱，得到标题
化合物，为油状物(1.79g，43％)；ν_max(CHCl₃)/cm^-1 3411，
3055，2956，2106，1761，1682；δ_H(CDCl₃)0.08(6H，s)，
0.87(9H，s)，1.21(3H，d，J6.3)，2.36(3H，s)2.89(1H，
dd，J2.4，4.8)，3.15(1H，dd，J10.0，17.3)，3.50(1H，dd，
J 3.4，17.3)，3.79(2H，t，J5.9)，4.10(1H，dt，J3.2，
10.0)，4.21(3H，t，J5.9)，6.08(1H，s)，6.56(1H，s)；m/
z(NH₃DCI)421(MH⁺，48％)，91(100)(实测值m/z 420.2301。
C₁₉H₃₂N₆SiO₃理论值420.2305)。
制备5
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2
-乙酰氨基乙基-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2
-酮

使3％钯-炭(500mg)悬浮于如实施例15制备4所述的叠氮化物
(1.47g)的四氢呋喃(100ml)和乙酸酐(0.66ml)的溶液中，在氢
气大气压和室温下搅拌所得的混合物3小时，然后通过硅藻土过滤。
浓缩滤液得到油状物，通过硅胶色谱纯化，以丙酮/甲苯混合物洗脱，
接着用甲醇/二氯甲烷混合物洗脱得到泡沫状标题化合物(681mg，
45％)，ν_max(CHCl₃)/cm^-1 3455，3417，3017，1757，1677；
δ_H(CDCl₃)0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.22(3H，d，J6.2)，
1.97(3H，s)，2.30(3H，s)，2.89(1H，dd，J3.0，5.1)，
3.15(1H，dd，J17.1，10.1)，3.45(1H，dd，J，17.1，3.4)，
3.71(2H，q，J5.8)，4.09(1H，dt，J3.1，10.1)，4.16-
4.25(3H，m)，5.94(1H，br.s)，6.15(1H，s)，6.55(1H，s)；
m/z(NH₃DCI)437(MH⁺，73％)。
制备6
{(3S，4R)-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-[(5-甲基-1-乙酰氨
基乙基吡唑-3-基羰基)甲基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}三丁
基正膦亚基乙酸烯丙基酯

在氩气气氛中，在共沸除去水的条件下，使实施例15制备5的
吡唑化合物(675mg)和乙醛酸烯丙基酯一水合物(246mg)在甲苯
(20ml)中混合，并在搅拌下加热回流1小时。冷却到室温后，加入
三乙胺(43μl)并搅拌溶液15小时，然后浓缩得到油状物，将其再
次溶于甲苯(50ml)中并再浓缩得到油状半胺化物(hemiaminals)的
非对映体的混合物(Rf＝0.19，0.26丙酮/甲苯1∶1)

在氩气气氛中，向冷却到-10℃的半胺化物混合物的四氢呋喃
(15ml)溶液中，在2分钟加入2，6-二甲基吡啶(270μl)，接着在
5分钟内加入亚硫酰氯(136μl)，然后在-10℃搅拌混合物20分钟，
经过这段时间后，用甲苯(15ml)稀释混合物，过滤以除去不溶的
固体并用甲苯洗涤。合并滤液和洗液并浓缩得到油状物Rf＝0.35，
丙酮/甲苯1∶1)，在室温下将其真空干燥1小时。向悬浮于1，4-二
烷(5ml)的该油状物中，加入三正丁基膦(1.14ml)，并在室温
氩气气氛中搅拌所得的混合物1.5小时。然后加入2，6-二甲基吡
啶(0.2ml)，并再搅拌混合物1小时，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释
并用0.2M盐酸水溶液(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水
(50ml)洗涤所得的溶液。干燥(MgSO₄)有机提取物并浓缩得到油状
物Rf＝0.16，丙酮/甲苯1∶1)，确认为{(3S，4R)-3-[(R)-1-叔
丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[(5-甲基-1-乙酰氨基乙基吡
唑-3-基羰基)甲基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}三丁基正膦亚
基乙酸烯丙基酯。

向上述油状物的甲醇(20ml)溶液中加入2M盐酸水溶液(5ml)
并在室温下搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液中和所得的混
合物，然后用乙酸乙酯(3×20ml)提取。用饱和盐水洗涤合并的有
机提取物，干燥(MgSO₄)并浓缩得到油状物，使其通过硅胶色谱纯
化，以二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到泡沫状标题化合物(共248
mg，26％)(Rf＝0.38，甲醇/二氯甲烷1∶9)，ν_max(CHCl₃)/cm^-1
3454(br)，3018，1739，1670；δ_H(CDCl₃)0.9-0.96(9H，m)，
1.24-1.46(21H，m)，1.94(3H，s)，2.27(3H，s)，2.83(1H，
br.s)，3.5-3.7(4H，m)，4.05-4.20(4H，m)，4.4-4.5(2H，
m)，5.1-5.34(1H，m)，5.8-6.1(2H，m)，6.52(1H，s)；m/z
(NH₃DCI)621(MH⁺，8％)，203(P(C₄H₉)₃H⁺，100)。
制备7
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(1-乙酰氨基-5-甲基
吡唑-3-基)}碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

向实施例15制备6所述的搅拌下的氮杂环丁二酮(azetidinone)
化合物(274mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中，顺序加入三乙胺(83μl)，
4-二甲基氨基吡啶(5mg)，三甲基甲硅烷基氯(76μl)。在氩气气
氛中搅拌所得的溶液0.75小时，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)
并浓缩得到油状物。将所得的油状物溶于甲苯(50ml)中，所述的甲
苯事先通过活化的碱性氧化铝，向溶液中加入氢醌(5mg)。在氩气
气氛中加热回流所得的溶液2.5小时并浓缩得到油状物，将所得的油
状物溶于四氢呋喃(10ml)中，并向溶液中加入0.05M盐酸水溶液
(5ml)。在室温搅拌所得溶液1.5小时后，通过加入饱和碳酸氢钠
溶液中和，然后用二氯甲烷(2×20ml)提取。干燥(Na₂SO₄)合并的有
机提取物并浓缩得到油状物，使其通过硅胶色谱纯化，以丙酮/甲苯
混合物洗脱，得到标题化合物，为白色固体。m.p.149-51℃υ_max
(CHCl₃)/cm^-1 3452(br)，3375，3019，2963，1774，1718，1670；
δ_H(CDCl₃)1.38(3H，d，J6.3)，1.86(1H，d，J4.9)，1.98
(3H，s)，2.26(3H，s)，3.21(1H，dd，J2.8，6.9)，3.25(1H，
dd，J9.0，18.4)，3.53(1H，dd，J9.9，18.4)，3.69(2H，q，
J5.9)，4.13(2H，t，J5.6)，4.19-4.31(2H，m)，4.69-4.90
(2H，m)，5.25-5.50(2H，m)，5.93-6.06(1H，m)，6.21(1H，
br.s)，6.90(1H，s)；m/z(NH₃DCI)403(MH⁺，38％)，359(
M⁺-COCH₃，100)。
制备8
(5R，6S)-2-[1-(2-乙酰氨基乙基)-5-甲基吡唑-3-基]-6
-[(1R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

在室温氩气气氛中，顺序用2-乙基己酸钠(51mg)，三苯膦(7
mg)和四(三苯膦)钯(9.7mg)处理实施例15制备8的烯丙基酯(114
mg)在乙酸乙酯/二氯甲烷(2ml，1∶1)中的溶液，搅拌1小时后，浓
缩混合物得到固体，将其与无水乙醚(4ml)一起搅拌0.25小时。
将不溶的固体滤除并溶于水(5ml)中，在Diaion HP20SS树脂上通
过色谱纯化溶液，以四氢呋喃/水混合物洗脱，将沉淀的适当的馏
份冻干后，得到标题化合物，为无定形固体(70mg，65％)；νmax
(KBr)/cm^-1 3439(br)，1766，1649；λmax(H₂O)/nm 299(ε/dm³
mol^-1cm^-1 8140)；δ_H(D₂O)1.27(3H，d，J6.4)，1.88(3H，s)，
2.20(3H，s)，3.15-3.21(2H，m)，3.46(1H，dd，J6.0，2.9)，
3.50(2H，dd，J 6.1，5.0)，4.12(2H，dd，J 6.1，5.0)，4.19
-4.28(2H，m)，6.39(1H，s)；m/z(电子轰击)385(MNa⁺，
100％)，363(MH⁺，10)。
实施例16
(5R，6S)-2-[1-(2-甲硫基乙基)-5-甲基吡唑-3-基]-6-
[(1R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1    
3-乙酰基-1-(2-甲硫基乙基)-5-甲基吡唑

在0℃氩气气氛中，将甲硫醇钠(480mg)分批加到搅拌中的、
实施例15制备2所述甲磺酸酯(1.0g)的无水N，N-二甲基甲酰胺
(10ml)溶液中，使反应混合物温热到室温，然后搅拌1.5小时。真
空浓缩混合物，将得到的残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中并用水(3
×50ml)，盐水洗涤溶液，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到油状物，
使其通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到油状
标题化合物(753mg，94％)ν_max(CH₂Cl₂)/cm^-1 1681，1605；d_H
(CDCl₃)2.04(3H，s)，2.35(3H，s)，2.53(3H，s)，2.96
(2H，t，J7.2)，4.27(2H，t，J7.2)和6.52(1H，s)；m/z
(EI)198(M⁺， 55％)(实测值m/z 198.0833。C₉H₁₄N₂OS理论值
198.0827)。
制备2
(3S，4R)-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-{[1-(2
-甲硫基乙基-5-甲基吡唑-3-基羰基]甲基}氮杂环丁-2-酮

根据实施例15制备4所述的同样的方法，用二(三甲基甲硅烷基)
酰胺锂(2.99ml)和氮杂环丁二酮(430mg)的四氢呋喃(4ml)溶
液，处理实施例16制备1所述硫醚化合物(590mg)的无水四氢呋喃
(35ml)溶液，通过硅胶色谱除去杂质(work-up)和纯化后(乙酸乙
酯/己烷溶剂的混合物洗脱)得到油状标题化合物(386mg，61％)
ν_max(CH₂Cl₂)/cm^-1 3410，1760，1680；d_H(CDCl₃)0.06(6H，s)，
0.86(9H，s)，1.21(3H，d，J，6.3)，2.05(3H，s)，2.36(3H，
s)，2.89(1H，m)，2.96(3H，t，J7.1)，3.14(1H，dd，J17，
10)，3.48(1H，dd，J3.5)，4.0-4.3(2H，m)，4.28(2H，t，
J 7.1)，6.10(1H，s)，6.54(1H，s)。
制备3
{(3S，4R)-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-[(5-甲基-1-甲硫基
乙基吡唑-3-基羰基)-甲基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}三丁
基正膦亚基乙酸烯丙基酯

根据实施例15制备6所述的类似的方法，用乙醛酸烯丙基酯
(324mg)的甲苯(50ml)溶液处理实施例16制备2所述的氮杂环丁
二酮(550mg)，得到产物的中间体(544mg)，用亚硫酰氯(108μl)
和2，6-二甲基吡啶(176μl)的四氢呋喃(15ml)溶液将其处理，
得到中间体氯化物的非对映体粗产物。用三正丁基膦(0.753ml)和
1，4-二噁烷(7ml)处理得到的中间体，得到了三丁基正膦亚基中
间体粗品，为油状物，再用2M含水盐酸(5ml)/甲醇(15ml)处理，
通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷溶剂的混合物洗脱)粗产物后，
得到树胶状标题化合物(共393mg，53％)ν_max(CH₂Cl₂)/cm^-1 3459，
1741，1667，1636和1605；m/z(EI)609(M+)，m/z(NH₃DCI)
610(MH⁺)。
制备4
{(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-2-(5-甲基-1-甲硫基乙
基吡唑-3-基)}碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

在氩气气氛中加热回流实施例16制备3所述正膦亚基化合物(392
mg)的甲苯(150ml)溶液4小时，浓缩溶液得到油状物，使其通过硅
胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到固体标题化合物
(168mg，67％)，ν_max(CH₂Cl₂)/cm^-1 1773，1716，1600；d_H
(CHCl₃)1.36(3H，d，J6.3)，2.03(3H，s)，2.32(3H，s)，
2.90(2H，t，J6.9)，3.2(1H，m)，3.26(1H，dd，J18.4，
8.8)，3.58(1H，dd，J18.4，9.8)，4.1-4.3(4H，m)，4.6-
4.9(2H，m)，5.26(1H，dd，J10.5，1.3)，5.46(1H，dd，J
17.3，1.3)，6.0(1H，m)和7.00(1H，s)；m/z(EI)391(M⁺)，
m/z(NH₃DCI)392(MH⁺)。(实测值m/z 391.1565.C₁₉H₂₅N₃O₄S理论值
391.1566)。
制备5
(5R，6S)-2-[1-(2-甲硫基乙基)-5-甲基吡唑-3-基]-6-
[(1R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

根据实施例15制备8所述的类似方法，用三苯膦(4mg)，2-乙
基己酸钠(28mg)，和四(三苯膦)钯(5.8mg)在二氯甲烷/乙酸乙酯
(2ml，1∶1)中的溶液处理实施例16制备4所述的烯丙基酯(60mg)，
在Diaion HP20SS树脂上纯化(以四氢呋喃/水溶剂的混合物洗脱)后，
冻干得到无定形固体(38mg，66％)，ν_max(KBr)/cm^-1 3416(br)，
1752，1608，1587；lmax(H₂O)/nm 296(e/dm³mol^-1cm^-1 8950)；
d_H(D₂O)1.26(3H，d，J6.3)，1.96(3H，s)，2.35(3H，s)，
2.89(2H，t，J6.5)，3.12(1H，m)，3.19(1H，m)，3.44(1H，
m)，4.23(4H，m)，6.42(1H，s)；m/z(电子轰击)，374(MH⁺，
70％)。
实施例17
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-(1-甲基-5-乙基吡唑
-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
a)5-乙基-1-甲基吡唑-3-羧酸乙酯

在冰浴中冷却2，4-二氧代己酸乙酯(12g)的冰醋酸(75ml)
溶液，并在5-10分钟内滴加入甲基肼(3.21g)处理。添加完成后
移去冰浴，并在室温下搅拌所得的黄色均匀溶液约2小时。然后真
空除去乙酸并将残余的油状物再次溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用
饱和碳酸氢钠(3×)和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸镁干燥
后蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化粗产物，以20-70％乙酸乙酯/己
烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(6.656g，52％)；
d_H(CDCl₃)1.28(3H，t，J7.6Hz)，1.38(3H，t，J7.1Hz)，
2.61(2H，q，J7.6Hz)，3.84(3H，s)，4.38(2H，q，J7.1
Hz)和6.58(1H，s)。
b)5-乙基-1-甲基吡唑-3-羧酸

用氢化钠(1.58g)的水(30ml)溶液处理5-乙基-1-甲基吡
唑-3-羧酸乙酯(6.86g)的乙醇(70ml)溶液并加热回流6小时。
浓缩溶液并用乙酸乙酯洗涤水相，之后加入二氯甲烷(50ml)。用5
M的盐酸酸化溶液，用二氯甲烷彻底提取所得的混合物，滤除悬浮
于水中的不溶的固体，并用饱和碳酸氢钠将PH调至6。再用二氯甲
烷提取溶液，用无水硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化
合物，为白色固体(2.72g，47％)；(实测值：M⁺，154.0742。
C₇H₁₀N₂O₂理论值M，154.0742)；n_max(CH₂Cl₂)3689和1760cm^-1；
d_H(CDCl₃)1.30(3H，t，J7.4Hz)，2.64(2H，q，J7.4Hz)，
3.88(3H，s)和6.65(1H，s)。
c)N-甲氧基-N-甲基-5-乙基-1-甲基吡唑-3-甲酰胺

用DMF(0.12ml)处理5-乙基-1-甲基吡唑-3-羧酸(2.5g)
的二氯甲烷(50ml)溶液，并在氩气气氛中冰浴冷却，滴加入草酰
氯(2.2g)的二氯甲烷(25ml)溶液处理上面所得的溶液。添加完成
后，使反应混合物在0℃保存25分钟，然后使其温热到室温。蒸发
溶液并将残留物再次溶于甲苯(100ml)中，再次浓缩。将酰氯粗产
物溶于二氯甲烷(50ml)中，并用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.72
g)处理，在冰浴下冷却并加入吡啶(2.86ml)。使所得的反应混合
物在室温搅拌2小时，用盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥
并浓缩得到油状物。使产物通过快速硅胶色谱纯化得到黄色油状标
题化合物(2.995g，94％)；(实测值：M⁺，197.1167。
C₉H₁₅N₃O₂理论值M，197.1164)；n_max(CH₂Cl₂)1640，1484和1374
cm^-1；d_H(CDCl₃)1.28(3H，t，J7.5Hz)，2.62(2H，q，J7.5
Hz)，3.43(3H，s)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)和6.72(1H，s)。
d)3-乙酰基-5-甲基-1-甲基吡唑

在氩气气氛中将N-甲氧基-N-甲基-5-乙基-1-甲基吡唑
-3-甲酰胺(2.9g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液冷却到-20℃并
用甲基溴化镁(9.8ml，3M乙醚溶液)处理，开始生成的沉淀在添加
完成时再溶解。在0℃搅拌反应混合物2小时，然后将其倾入饱和氯
化铵中。用乙酸乙酯提取水相并用盐水洗涤合并有机相，用无水硫
酸镁干燥并浓缩得到棕色油状物。通过硅胶色谱纯化粗产物，以
50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为浅棕色油状物(1.97
g，88％)；(实测值：M⁺，152.0950.C₈H₁₂N₂O理论值M，152.0950)；
n_max(CH₂Cl₂)1693，1472，1376和1352cm^-1；d_H(CDCl₃)1.28
(3H，t，J7.4Hz)，2.54(3H，s)，2.61(2H，q，J7.4Hz)，
3.84(3H，s)和6.56(1H，s)。
e)(3R，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-
[2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁-2
-酮

在氩气气氛中，将3-乙酰基-5-乙基-1-甲基吡唑(1.96g)
的THF(70mL)溶液冷却到-78℃并滴加入二(三甲基甲硅烷基酰胺)锂
(12.9ml，1M己烷溶液)处理，在-78℃放置30分钟后，以同样的方
式通过注射器加入(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲
基甲硅烷氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮的无水四氢呋喃(20ML)溶
液。使反应混合物在这一温度下保持4小时。加入5％柠檬酸(100
ml)使反应混合物骤冷，并使溶液温热到室温。分离水相并用乙酸
乙酯提取，用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥并浓缩得
到浅黄色树胶。通过硅胶色谱纯化，以50％，70％，然后90％的乙
酸乙酯/己烷洗脱回收得到起始原料(0.484g，25％)，接着洗脱得
到标题化合物，为无色树胶(2.24g，46％)；(实测值：M⁺，
379.2292.C₁₉H₃₇N₃O₃Si理论值M，379.2291)；n_max(CH₂Cl₂)3410，
1760和1678cm^-1；d_H(CDCl₃)0.06(6H，s)，0.86(9H，s)，1.20
(3H，d，J6.2Hz)，2.62(2H，q，J6.2Hz)，2.89(1H，dd，J
1.8，4.9Hz)，3.14(1H，dd，J10.0，17.1Hz)，3.48(1H，dd，
J3.4，17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.11(1H，m)，4.20(1H，m)，
6.11(1H，br.s)和6.56(1H，s)；m/z(CI，+ve离子，氨)380
(MH⁺)。
f)2-{(3R，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]
-4-[2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-2-氧代乙基]氮杂环
丁-2-酮-1-基}-2-羟基乙酸烯丙基酯

在氩气气氛下迪安-斯达克装置中，加热回流(3R，4S)-3-
[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[2-(5-乙基-1-
甲基吡唑-3-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁-2-酮(2.19g)和乙
醛酸烯丙基酯水合物(1.67g)的甲苯(70ml)溶液4小时，薄层色
谱分析表明已不存在起始原料，蒸发溶液，并将残留再溶于乙酸乙
酯(70ml)中，用水(5×50ml)，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并
浓缩得到树胶，通过薄层色谱分析表明标题化合物的纯度足以用于
下一步骤(定量2.994g)：n_max(CH₂Cl₂)3523(w)，1759和1675cm^-1；
m/z(CI，+ve离子，氨)494(MH⁺)，511(MNH₄⁺)。
g)2-{(3R，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]
-4-[2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-2-氧代乙基]氮杂环
丁-2-酮-1-基}-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基酯

在氩气气氛中，将2-{(3R，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基
甲硅烷氧基乙基]-4-[2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-2-
氧代乙基]氮杂环丁-2-酮-1-基}-2-羟基乙酸烯丙基酯(1.943g)
的无水THF(70ml)溶液冷却到-10℃并用2，6-二甲基吡啶(0.69
ml)处理，接着用亚硫酰氯(0.43ml)处理得到白色沉淀。1小时后，
用甲苯稀释反应混合物，通过硅藻土过滤并浓缩到干。再加入一部
分甲苯并重新蒸发混合物。然后，将氯化物粗产物溶于二噁烷(15
ml)中并加入三-正丁基膦(2.9ml)。2小时后，室温下的薄层色谱
分析表明已不存在起始原料。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和
碳酸氢钠，盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩滤液得到黄色
的油状物。在室温下，将正膦粗产物溶于甲醇(50ml)中并用2M盐
酸处理1小时，小心地加入饱和碳酸氢钠至PH8并用乙酸乙酯(2×
100ml)提取混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯
化，以乙酸乙酯，2.5％乙醇/乙酸乙酯，然后5％乙醇/乙酸乙酯洗
脱，得到标题化合物，为黄色/橙色树胶(1.94g，60％)；实测值：
M⁺，563.3493.C₃₀H₅₀N₃O₅P理论值M.563.3488)；n_max(CH₂Cl₂)3676，
3599，1740，1668和1605cm^-1。
h)(5R，6S)-2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1
-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

将2-{(3R，4S)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]
-4-[2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基}-2-氧代乙基]氮杂环
丁-2-酮-1-基}-2-(三-正丁基正膦亚基)乙酸烯丙基酯
(1.94g)的甲苯(650ml；3mg/ml)溶液共加热回流7小时后，薄层
色谱分析表明仅有少量未反应的起始原料。浓缩溶液，并通过硅胶
色谱纯化，以5％，然后以10％丙酮/乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固
体结晶的产物。用乙醚研制，接着过滤得到标题化合物，为无色固
体结晶(356mg；30％)；(实测值：M⁺，345.1689.C₁₈H₂₃N₃O₄理论值
M，345.1689)；n_max(CH₂Cl₂)3603，1774，1716，1599(w)和1542
(w)cm^-1；d_H(CDCl₃)1.28(3H，t，J7.4Hz)，1.36(3H，d，J
6.3Hz)，1.85(1H，d，J5.0Hz)，2.61(2H，d，J7.4Hz)，
3.19(1H，dd，J2.8，6.7Hz)，3.27(1H，dd，J9.0，18.5Hz)，
3.59(1H，dd，J9.8，18.5Hz)，3.84(3H，s)，4.24(2H，m)，
4.79(2H，m)，5.27(1H，m)，5.46(1H，m)，6.01(1H，m)和
7.02(1H，s)。
i)(5R，6S)-2-(5-乙基-1-甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1
-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

在氩气气氛中，顺序用2-乙基己酸钠(198mg)，三苯膦(27
mg)和四(三苯膦)钯(O)(38mg)处理(5R，6S)-2-(5-乙基-1-
甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3
-羧酸烯丙基酯(348mg)的1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷(8ml)中的溶液，
几秒钟后，生成了灰白色沉淀。在室温搅拌反应混合物30分钟，薄
层色谱分析(20％丙酮/乙酸乙酯)无剩余的起始原料存在。真空除
去溶剂，残余固体与乙醚(20ml)一起搅拌，滤除白色固体，用乙
醚洗涤并干燥。将所得的固体溶于水(10ml)中，在HP20SS树脂上
色谱纯化，以1-5％四氢呋喃/水(每份100ml)洗脱。浓缩合并的
含产物的馏份(通过HPLC监测)并冷冻干燥，得到标题化合物，
为无定形浅黄色固体(314mg，95％)；n_max(KBr)1755，1614，
1586和1386cm^-1；d_H(D₂O)1.17(3H，t，J7.5Hz)，1.26(3H，
d，J6.4Hz)，2.56(2H，q，J7.5Hz)，3.16(2H，m)，3.44
(1H，dd，J2.8，6.0Hz)，3.68(3H，s)，4.21(2H，m)和6.47
(1H，s)，m/z(电子轰击)328(MH⁺)，350(MNa⁺)，633(2MNa⁺，
游离酸)，655(2MH⁺)，677(2MNa⁺)。
实施例18
(5R，6S)-2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1-羟基乙
基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸叔丁氧基羰氧基甲基酯

在氩气气氛中，将实施例1的产物(270mg，0.86mmol)溶于N
-甲基吡咯烷-2-酮(5ml)，加入叔丁氧基羰氧基甲基碘化物
(560mg，1.72mmol)并在室温搅拌反应15分钟。用乙酸乙酯稀释
反应混合物并用水洗涤(三次)。干燥(MgSO₄)有机相，通过硅胶色
谱纯化，将其溶于乙酸乙酯并用乙酸乙酯洗脱。用己烷研制所得的
棕色油状物，将残留物再次溶于二氯甲烷中并真空除去溶剂，得到
泡沫状标题化合物(220mg，50％)；δ_H(CDCl₃)1.36(3H，d，J
6.3Hz)，1.50(9H，s)，2.10(1H，d，J4.8Hz)，2.28(3H，s)，
3.23(1H，dd，J6.0，2.8Hz)，3.21-3.34(1H，m)，3.62(1H，
dd，J18.8，9.8Hz)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，4.11-
4.33(2H，m)，5.88和5.92(2H，ABq，J5.9Hz)，7.04(1H，s)。
实施例19
(5R，6S)-2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1-羟基乙
基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲基酯

在氩气气氛中，将实施例1的产物(126mg，0.40mmol)溶于N
-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)，加入环己氧基羰氧基甲基碘化物
(228mg，0.80mmol)并在室温搅拌反应15分钟。分离粗产物并根
据实施例18所述的步骤进行下一步纯化，分离得到泡沫状标题化合
物(108mg，54％)；m/z 447.2006(M⁺)，理论值：C₂₂H₂₉N₃O₇，
447.2006；ν_max(CH₂Cl₂)2943，1773，1594和1549cm^-1；δ_H
(CDCl₃)1.35(3H，d，J8.3Hz)，1.40-1.60(6H，m)，1.70-
1.80(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.28(3H，s)，3.17(1H，
dd，J6.5，2.7Hz)，3.28(1H，dd，J18.7，9.0Hz)，3.60
(1H，dd，J18.7，9.9Hz)，3.78(3H，s)，4.17-4.26(2H，m)，
4.65-4.71(1H，m)，5.92和5.94(2H，ABq，J5.7Hz)，7.05
(1H，s)。
实施例20
(5R，6S)-2-(1-乙基-5-甲基吡唑-3-基)-6-[(R)-1-羟
基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸环己氧基羰氧基甲基酯

在氩气气氛中，将实施例10的产物(174mg，0.53mmol)溶于
(2ml)中，加入环己氧基羰氧基甲基碘化物(302mg，1.06mmol)
的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)溶液，并在室温搅拌反应20分钟。
根据实施例18所述的步骤分离粗产物并进行下一步纯化，分离得到
泡沫状标题化合物(176mg，72％)，并用乙醚重结晶得到无色棱
晶(137mg，56％)，m.p.124-126℃，(实测值：M⁺，461.2151。
C₂₃H₃₁N₃O₇理论值M 461.2162)；υ_max(CH₂Cl₂)3603(w)，1772，
1735(窄)，1596和1546cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.21-1.90(17H，m)，
2.29(3H，s)，3.18(1H，dd，J2.7，6.5Hz)，3.29(1H，dd，
J9.1，18.8Hz)，3.64(1H，dd，J，9.8，18.8Hz)，4.08(2H，
q，J7.2Hz)，4.16-4.30(2H，m)，4.62-4.72(1H，m)，5.92
和5.95(2H，ABq，J5.7Hz)和7.05(1H，s)。
实施例21
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-[5-甲基-1-(2-甲基
磺酰基乙基)吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
制备1
{(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-[5-甲基-1-(2-甲基
磺酰基乙基)吡唑-3-基]}碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯

在0℃氩气气氛中，向实施例16制备4的产物(55mg)的二氯甲
烷(2ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(30mg，纯度80％)，搅拌0.5
小时后，以0.5小时的间隔进一步加入间氯过氧苯甲酸(25mg和3mg)，
共搅拌反应混合物2小时，然后过滤，用乙酸乙酯稀释并用亚硫酸
钠溶液，碳酸氢钠水溶液，水，盐水洗涤，干燥并蒸发。使残留物
通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物和乙醇/乙酸乙酯混合
物洗脱，得到油状标题化合物(15mg，25％)；υ_max(CH₂Cl₂)3606，
1775，1719，1602，1314和1189cm^-1；δ_H(CDCL₃)ppm 1.36(3H，
d，J6.3Hz)，2.34(3H，s)，2.50(3H，s)，3.15-3.30(2H，
m)，3.56(1H，dd，J19和9.9Hz)，3.63(2H，t，J6Hz)，4.2
-4.3(2H，m)，4.48(2H，t，J 6Hz)，4.64-4.9(2H，m)，5.26
(1H，dd，J10.5和1.2Hz)，5.45(1H，dd，J17.3和1.5Hz)，
5.9-6.1(1H，m)和6.99(1H，s)。
制备2
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-2-[5-甲基-1-(2-甲基
磺酰基乙基)吡唑-3-基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠

根据实施例15制备8所述的类似的方法，将实施例21制备1所述
的烯丙基酯(15mg)转化为标题化合物。
实施例22
(5R，6S)-2-[1-(2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲
基吡唑-3-基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-
羧酸钠
制备1
3-乙酰基-1-[2-(氯代羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑

在氩气气氛中，用光气的甲苯(12.5％w/w，5.22ml)溶液处
理3-乙酰基-1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑(505 mg，如实施
例12制备1所述制备)的无水二氯甲烷(5ml)溶液并搅拌混合物1.5
小时。除去溶剂后，加入二氯甲烷并用旋转蒸发器除去得到3-乙
酰基-1-[2-(氯代羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑；υ_max(二氯甲烷)
1777和1684cm^-1。
制备2
3-乙酰基-1-[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑

用二甲胺盐酸盐(367mg)和吡啶(712mg)处理3-乙酰基-1-
[2-(氯代羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑(实施例22制备1)的无水二氯
甲烷(20ml)溶液并搅拌所得的混合物1.5小时。然后使所得的混合
物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。分离有机相，用1 M盐酸
水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸
发，使残留物通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，
得到3-乙酰基-1-[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲
基吡唑(222 mg)；υ_max(KBr)1697和1683cm^-1；δ_H(CDCl₃)2.31
(3H，s)，2.53(3H，s)，2.82(3H，s)，2.91(3H，s)，4.4(4H，
m)；实测值m/z239.1273 C₁₁H₁₇N₃O₃理论值239.127。
制备3
(3S，4R)-4-[1-[[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲
基吡唑-3-基]羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧
基乙基]氮杂环丁-2-酮

使3-乙酰基-1-[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-
甲基吡唑(478mg)如实施例4制备5所述的方式反应，得到(3S，4R
-4-[1-[[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑-
3-基]羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]氮
杂环丁-2-酮(393mg，42％)；υ_max(CH₂Cl₂)1761，1704，
1259和1189cm^-1；δ_H(CDCl₃)0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.20
(3H，d，J 6.2Hz)，2.31(3H，s)，2.81(3H，s)，2.89(3H，
s)，2.90(1H，m)，3.14(1H，dd，J9.9，17Hz)，3.48(1H，
dd，J3.5，17Hz)，4.13(1H，m)，4.22(1H，m)，4.34(2H，
t，J 5.2Hz)，4.45(2H，t，J 5.2Hz)，6.11(1h，s)，6.53
(1H，s)。
制备4
[(3S，4R)-4-[1-[[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲
基吡唑-3-基]羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧
基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]三苯基正膦亚基乙酸烯丙基
酯

使(3S，4R)-4-[1-[[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-
5-甲基吡唑-3-基]羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅
烷氧基乙基]氮杂环丁-2-酮(2.39g)如实施例4制备6所述方法进行
反应(以三苯膦取代了三丁基膦)，得到[(3S，4R)-4-[1-[[2-(N，
N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑-3-基]羰基甲基]-3
-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷
-1-基]三苯基正膦亚基乙酸烯丙基酯(2.69g，64％)；υ_max(二
氯甲烷)1736，1703，1275，1190cm^-1。
制备5
[(5R，6S)-2-[1-[2-(N，N-二甲基氨基羰基氧)乙基]-5-甲
基吡唑-3-基)-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-
羧酸烯丙基酯

使[(3S，4R)-4-[1-[[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]
-5-甲基吡唑-3-基]羰基甲基]-3-[(R)-1-叔丁基二甲基
甲硅烷氧基乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]三苯基正膦亚基乙
酸烯丙基酯(2.64g)如实施例4制备7所述进行反应，得到(5R，6S)
-2-[1-[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑-3
-基]-6-[(R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基
酯(285mg，20％)；υ_max(CH₂Cl₂)1774，1703，1311，1275，和
1187cm^-1；δ_H(CDCl₃)1.36(3H，d，J 6.3Hz)，1.9(1H，d，J
4.6Hz)，2.28(3H，s)，2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，3.19
(1H，dd，J2.8，6.7Hz)，3.27(1H，dd，J9，18Hz)，3.59
(1H，dd，J10，18Hz)，4.2(1H，m)，4.28(2H，m)，4.40(2H，
m)，4.43(1H，m)，4.80(2H，m)，5.27(1H，dd，J1.3，9.2
Hz)，5.47(1H，m)，6.0(1H，m)，7.03(1H，s)；m/z(EI)432。
制备6
(5R，6S)-2-[1-[2-(N，N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲
基吡唑-3-基]-6-[(1R)-1-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-
羧酸钠

根据实施例4制备8所述的方法，从[(5R，6S)-2-[1-[2-(N，
N-二甲基氨基羰氧基)乙基]-5-甲基吡唑-3-基]]-6-[(R)-1
-羟基乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯可以制备标题化
合物。