新的苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑化合物， 制备它们的方法和含有它们的药物细合物 本发明涉及新的苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑化合物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。这些组合物，不仅是新的，还是有效的白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂。
IL-1β是由巨噬细胞产生，并且具有多种与炎症病理学如类风湿性关节炎或骨关节炎相关的生物学活性。IL-1β刺激关节处的合成并表达可诱导的环氧酶(COX2)和可诱导的NO合成酶的细胞，从而产生重要的疼痛和炎症介质前列腺素和NO。IL-1β也可激活蛋白酶的表达和合成，而蛋白酶则参与软骨细胞细胞外基质的降解和软骨基质成分合成的终止。而且，IL-1β参与内皮细胞的活化，然后表达各种粘连因子，同时，(IL-1β)也参与其它前炎症细胞因子如TNF或趋化因子(IL-6)的诱导。最后，IL-1β在骨再吸收的调节，以及分化和淋巴细胞的增生中起到一定作用。
IL-1β抑制剂因此可预期具有在病理状态下如类风湿性关节炎或骨关节炎中起拮抗炎症作用和改良为有利的方式地作用。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物和它们的异构体及其药学上可接受的酸或碱加成盐：其中：R1代表卤原子，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基(任选地被芳基取代)，三卤甲基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基或任意取代的芳基所取代)，巯基，直链或支链(C1-C6)烷硫基，直链或支链(C1-C6)三烷基铵，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳基磺酰氧基，(C3-C7)环烷氧基或(C3-C7)环烷硫基，任选地被芳基取代的(C6-C8)双环烷氧基或任选地被芳基取代的(C6-C8)双环烷硫基，Ra和Rb，可以相同也可以不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，X代表氧或硫原子或NR基(其中R代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)，Y代表-(CH2)m-Z-(CH2)n-其中：
m是0，1或2，
n是0，1或2，
Z代表氧或硫原子或氨基(任选地被直链或支链(C1-C6)烷基取代)或-SO2-，-CHOH-，CH2-或-CH(CH2OH)-基，R2代表任选地被取代的芳基。
在药学上可接受的酸中，可以提到但不仅限于此的有，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，三聚氰酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等等。
在药学上可接受的碱中，可以提到但不仅限于此的有，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等等。
任意取代的芳基可以理解为任选地含有1至3个选自氮、硫和氧为杂原子的单或双环芳基，该芳基任选地被一个或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)三卤烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)，取代的苯基或取代的双环烷基所取代。
在优选的芳基中，下列基团，取代或未取代，可以提到的有：苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，咪唑基或吡啶N-氧化物。
本发明优选的化合物是其中X代表-NR基(其中R代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)的式(I)化合物。
根据本发明优选的R2基是苯基和吡啶基，它们各自可任选地被取代。
根据本发明优选的R1基是羟基，巯基，芳氧基和芳硫基。
根据本发明优选的化合物是其中y代表氧或硫原子或可能被取代的氨基的式(I)化合物。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法。当所制备的是X＝NR的式(I)化合物时，该方法的特征在于以式(II)化合物为起始原料：
R2-Y-H (II)其中R2和Y定义如式(I)中，使其与2-硝基-5-氯苯胺反应，得到式(III)化合物：其中R2和Y定义如式(I)中，使其催化还原，得到式(IV)化合物：其中R2和Y定义如式(I)中，使其在酸介质中与式(V)化合物反应其中Ra，Rb和R1定义如式(I)中，得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一类特例：其中R1，Ra，Rb，R2和Y定义如式(I)中，使R1代表羟基的上述化合物适当地与亚硫酰氯反应，得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一类特例：其中R2，Y，Ra和Rb定义如式(I)中，然后使其进行氯化的化合物能够进行的标准反应，得到相应的取代基；对于式(I/a)或(I/b)化合物：-可以适当地将NH官能团用直链或支链(C1-C6)烷基取代，-如果需要，可以按照常规的纯化技术将其纯化，-如果需要，可以按照常规的分离技术分离出其异构体，-如果需要，将其转化成其药学上可接受的碱的加成盐，上述的式(III)化合物也可以通过式R2-Y-hal卤化的化合物(其中R2和Y定义如式(I)中且hal代表卤原子)与羟基硝基苯胺反应得到。
当需要制备的是X＝X’＝O或S的式(I)化合物时，该方法的特征在于以式(VI)化合物为起始原料，其中R2和Y定义如式(I)化合物中并且X’代表氧或硫原子，使其与硝酸反应，得到式(VII)化合物：其中R2，Y和X’定义如上，使其进行催化氢化反应，得到式(VIII)化合物使其在酸介质中与式(V)化合物反应：其中Ra，Rb和R1定义如式(I)中，得到式(I/c)化合物，式(I)化合物的一类特例：其中R2，Y，X’，Ra，Rb和R1定义如上，使R1代表羟基的式(I/c)化合物适当地与亚磺酰氯反应，得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一类特例：其中R2，X’，Y，Ra和Rb定义如上，
然后使其进行氯化的化合物能够进行的标准反应，得到相应的取代基；
对于式(I/c)或(I/d)化合物：-如果需要，可以按照常规的纯化技术纯化，-如果需要，可以按照常规的分离技术分离其异构体，-如果需要，可以转化成其药学上可接受的碱加成盐。
本发明也涉及含有至少一个式(I)化合物为活性成分和一个或多个适宜的无毒，惰性赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物细合物中可以换到的更具体的是指适宜口服，胃肠外给药(静脉或皮下)，或鼻给药的普通或糖包衣片剂，舌下含片，硬胶囊，锭剂，栓剂，乳膏，软膏，皮肤凝胶，注射剂，可吞咽的悬浮剂等等。
适宜的剂量可根据病人的特性和严重性，给药途径和病人的年龄和体重而变化。剂量范围为0.1至100mg每天1次或多次。
下列实施例用于说明但不限制本发明。
起始原料是已知的或可根据已知方法制备。
实施例中所述化合物的结构和制备根据标准光谱技术(红外，NMR，质谱等等)确定。实施例1： 2-羟甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑步骤1： 2-氧基4-(4-吡啶氧基)硝基苯
在一个2升的圆底烧瓶中加入35.2g(0.369摩尔)4-羟基吡啶和250ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。在氮气中，用水/冰浴将温度保持在15-20℃下分批加入42g(0.369摩尔)叔丁酸钾。加完之后，将混合物搅拌2小时得到浅黄色溶液。然后向其中加入60g(0.358摩尔)2-硝基-5-氯苯胺得到正红色溶液。将混合物升温至100℃6小时然后冷却过夜。蒸发除去DMF，然后加入水；将所得沉淀过滤并用热的异丙醇洗涤然后干燥。熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 57.14 3.92 18.17实测值 56.93 3.98 17.75步骤2： 2-氨基-4-(4-吡啶氧基)苯胺
将前面步骤得到的30g(0.130摩尔)2-氨基-4-(4-吡啶氧基)稍基苯悬浮在600ml的水/柠檬酸(50∶50)混合物中。向其中加入2g 10％的钯炭并将混合物在室温和4kg的压力下氢化18小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。将残余物溶于水中。将水相用碳酸钾碱化。将所得沉淀过滤并用水洗涤和干燥。将所得产物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，80∶20)。熔点：260℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 65.66 5.51 20.88实测值 65.78 5.54 20.79步骤3： 2-羟甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑
向装备有搅拌器和冷凝器的250-ml的圆底烧瓶中加入3g(14.9毫摩尔)前面步骤所得的化合物，30ml 4N盐酸和2.1g(50％过量)的乙醇酸。将混合物回流6小时然后冷却。用10N氢氧化钠碱化后，将所得产物沉淀过滤，并用30ml水洗涤3次并在干燥器中干燥。将产物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CHCl2/MeOH/NH2OH，80∶20∶1)。微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 64.72 4.60 1742实测值 64.60 5.04 17.35实施例2： 2-氯甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑二盐酸化物
向装备有搅拌器和冷凝器的250-ml的圆底烧瓶中加入3.18g(13.2毫摩尔)实施例1中得到的2-羟甲基-5-(4-吡啶氧基)苯并咪唑和40ml亚硫酰氯。将混合物回流2小时然后冷却。将所得沉淀过滤再用乙醚洗涤并干燥，得到目标产物。熔点：＞250℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ Cl％理论值 46.94 3.64 12.63 31.98 21.32实测值 46.13 3.62 12.09 32.04 21.06实施例3： 2-羟甲基-5-苯氧基苯并咪唑步骤1： 2-氨基-4-苯氧基硝基苯
根据实施例1步骤1所述的方法，用苯酚代替4-羟基吡啶得到目标化合物。熔点：150℃步骤2 ：2-氨基-4-苯氧基苯胺
将23.6g(0.109摩尔)前面步骤得到的2-氨基-4-苯氧基硝基苯溶解在550ml二噁烷中。在室温和4kg压力下氢化(H2/Pd)18小时后，过滤除去催化剂并蒸发滤液。将残余物溶解在戊烷中，过滤并干燥，得到目标化合物。熔点：72℃步骤3： 2-羟甲基-5-苯氧基苯并咪唑
将19.4g(97毫摩尔)前面步骤得到的化合物，155ml 4N HCl和14.2g(50％过量)的乙醇酸的混合物搅拌下回流5小时。将混合物冷却。将沉淀出的目标产物盐酸化物过滤，用水洗涤并干燥。熔点：220℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ Cl％理论值 60.77 4.73 10.12 12.81 12.81实测值 60.67 4.76 10.07 12.81 12.98
将盐酸化物用10N氢氧化钠碱化，过滤后，用水洗涤并干燥，得到目标化合物的游离碱形式。熔点：200℃实施例4： 2-氯甲基-5-苯氧基苯并咪唑盐酸化物
将3.6g(1.5毫摩尔)实施例3所述化合物，60ml甲苯和8ml亚硫酰氯的混合物回流1小时30分。过滤并干燥后得到目标产物。熔点：172℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ Cl％理论值 56.97 4.10 9.49 24.02. 12.01实测值 56.06 4.08 9.30 23.86 11.92实施例5： (5-苯氧基-2-苯并咪唑)甲基三甲基氯化铵
将2g(6.8毫摩尔)实施例4所述化合物悬浮在100ml丙酮中。向其中加入6.6g 33％三甲胺的乙醇溶液。介质立刻溶解。室温搅拌过夜后，蒸发混合物。将残余物在凝胶过滤剂柱上纯化(CH3CN/H2O，50∶50)并在丙酮中结晶。过滤并干燥后得到目标产物。熔点：238-240℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 64.25 6.34 13.22 11.16实测值 64.19 6.49 12.86 11.02
下列实施例根据实施例3所述方法，从相应的起始原料得到。
实施例6：2-巯基甲基-5-苯氧基苯并咪唑从巯基乙酸得到。熔点：168℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 57.43 4.48 9.57 12.11 10.95实测值 57.27 4.53 9.27 12.40 10.49实施例7： 2-氨基甲基-5-苯氧基苯并咪唑从甘氨酸得到熔点：123℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 70.28 5.48 17.56实测值 69.96 5.67 17.26实施例8： 2-(三氟甲基)甲基-5-苯氧基苯并咪唑从三氟甲基乙酸得到。熔点：188℃实施例9 ：2-甲氧基甲基-5-苯氧基苯并咪唑从甲氧基乙酸得到。熔点：74℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 70.85 5.55 11.02实测值 70.93 5.85 10.89实施例10： 2-甲苯磺酰氧甲基-5-苯氧基苯并咪唑通过实施例3所述化合物与甲苯磺酰氯反应得到。熔点：138℃微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 63.95 4.60 7.10 8.13实测值 64.02 4.67 7.09 7.98实施例11： 2-(2-羟基-2-丙基)-5-苯氧基苯并咪唑熔点：186℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 71.62 6.01 10.44实测值 71.96 6.11 10.28实施例12： 2-羟甲基-5-(4-氨基苯氧基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞250℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 51.24 4.61 12.80 21.60实测值 51.02 4.99 12.26 21.01实施例13： 5-(1-苯基-1-氨基甲基)-2-(羟甲基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：200℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 55.23 5.25 12.88 21.74实测值 55.82 5.39 12.74 22.58实施例14： 5-(1-苯基-1-羟甲基)-2-(羟甲基)苯并咪唑盐酸化物熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 61.97 5.20 9.63 12.19实测值 62.04 5.27 9.52 12.66实施例15： 2-羟甲基-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71实测值 47.16 3.92 12.24 21.65 9.93实施例16： 2-羟甲基-5-(3-吡啶氧基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：185℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 49.70 4.17 13.37 22.57实测值 49.30 4.97 13.05 22.59实施例17： 2-羟甲基-5-(2-吡啶硫基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：190℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71实测值 46.95 4.05 12.63 21.67 9.96实施例18： 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：160℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 56.16 4.22 10.34 17.45 7.89实测值 57.27 4.09 10.31 17.58 7.89实施例19： 2-羟甲基-5-[(7-三氟甲基4-喹啉基)硫)]苯并咪唑熔点：242℃ 微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 57.60 3.22 11.19 8.54实测值 57.68 3.54 10.80 8.21实施例20： 2-羟甲基-5-[(2-咪唑基)硫]苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 41.39 3.79 17.55 22.21 10.04实测值 41.36 3.88 17.08 22.45 10.05实施例21： 2-(4-吡啶硫甲基)-5-(4-吡啶硫基)苯并咪唑三盐酸化物熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 47.01 3.73 12.19 23.13 13.93实测值 47.31 4.01 12.16 23.27 14.10实施例22： 2-苯硫基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二盐酸化物熔点：168℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 54.03 4.06 9.95 16.79 15.18实测值 53.61 4.24 9.71 17.28 14.82实施例23： 2-羟甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑二盐酸化物熔点：260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 47.28 3.97 12.72 21.47 9.71实测值 46.41 3.86 12.34 22.57 9.58实施例24： 2-(4-氯苯氧甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二盐酸化物熔点：198℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 51.77 3.66 9.53 24.13 7.27实测值 52.43 3.71 9.60 24.24 6.93实施例25： 2-(苯磺酰甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑二盐酸化物微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 50.22 3.77 9.25 15.60 14.11实测值 50.54 3.97 9.22 16.09 14.17实施例26： 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶磺酰)基N-氧化物)苯并咪唑熔点：210℃微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 59.83 3.96 11.02 8.41实测值 59.68 3.99 11.04 8.13实施例27： 2-苯氧甲基-5-(4-吡啶磺酰基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：174℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％ S％理论值 52.06 3.92 9.59 161 8 7.31实测值 52.27 4.01 9.30 15.44 6.64实施例28： 2-苄氧基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 69.14 4.93 12.09 9.23实测值 69.43 4.92 12.08 9.62实施例29： 2-(2-萘氧基甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 72.04 4.47 10.96 8.30实测值 72.26 4.41 11.00 8.30实施例30： 2-(1-萘氧基甲基)-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 72.04 4.47 10.96 8.36实测值 72.46 4.41 10.80 8.57实施例31： 2-苯氧基甲基-5-(N-甲基-4-吡啶基氨基)苯并咪唑二盐酸化物微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 59.56 5.00 13.89 17.58实测值 59.32 5.01 13.79 18.61实施例32： 2-苯氧基甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑熔点：118℃微量元素分析：
C％ H％ N％ S％理论值 68.45 4.53 12.60 9.62实测值 68.77 4.60 12.68 9.82实施例33： 2-苯氧基甲基-5-[(RS)-α-羟苄基]苯并咪唑微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 76.34 5.49 8.48实测值 76.04 5.54 8.29实施例34： 2-羟甲基-5-(4-吡啶基氨基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞250℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 49.86 4.54 17.89 22.64实测值 49.89 4.56 17.87 22.42
实施例35至37的化合物是根据实施例3所述方法，通过在步骤1中使5-羟基-2-硝基苯胺与相应的卤化物反应合成制备的。实施例35： 2-羟甲基-5-(4-吡啶基氧)苯并咪唑二盐酸化物熔点：220℃微量元素分析： C％ H％ N％ Cl％理论值 49.70 4.17 13.37 22.57实测值 49.51 4.31 13.22 22.81实施例36： 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯并咪唑熔点：162℃微量元素分析：
C％ H％ N％理论值 72.49 5.17 12.68实测值 72.34 5.32 12.69实施例37： 2-羟甲基-5-(4-吡啶基甲氧基)苯并咪唑二盐酸化物熔点：＞260℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 51.24 4.61 12.80 21.60实测值 51.19 5.09 12.88 21.49实施例38： 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基甲基)苯并咪唑二盐酸化物
根据实施例3，步骤2和3所述方法，在步骤2中用2-硝基-4-(4-吡啶基甲基)苯胺合成目标化合物。熔点：160℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 61.87 4.93 10.82 18.26实测值 62.03 5.08 10.87 18.62
实施例39和40的化合物通过将实施例3化合物甲基化，接着用硅胶柱层析分离得到。实施例39： 1-甲基2-羟甲基-5-苯氧基苯并咪唑盐酸化物熔点：194℃微量元素分析：
C％ H％ N％ Cl％理论值 61.97 5.20 9.63 12.19实测值 61.88 5.22 9.54 12.01实施例40： 3-甲基-2-羟甲基-5-苯氧基苯并咪唑盐酸化物熔点：164℃微量元素分析： C％ H％ N％ Cl％理论值 61.97 5.20 9.63 12.19实测值 62.05 5.06 9.60 12.28
下列实施例化合物从相应的起始原料制备。实施例41： 2-苯氧基甲基-5-(4-吡啶基硫甲基)苯并咪唑实施例42： 2-环己烷氧基甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例43： 2-(4-氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例44： 2-(3，4-二氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例45： 2-(2，4-二氯苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例46： 2-(4-甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例47： 2-(4-氟苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例48： 2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例49： 2-(2，6-二甲氧基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例50： 2-[3(三氟甲基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例51： 2-[3，5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例52： 2-(4-苯基苯氧基)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例53： 2-[4-(4-甲基苯基)双环[2，2，2]辛-1-基氧]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例54： 2-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯氧基]甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例55： 2-苯硫基甲基-5-(3-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例56： 2-苯磺酰甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例57： 2-(4-吡啶基氧)甲基-5-(4-吡啶基硫代)苯并咪唑实施例58： 2-苯氧基甲基-5-(1-苯基-1-羟甲基)苯并咪唑实施例59： 2-(4-吡啶氧)甲基-5-(1-苯基-1-羟甲基)苯并咪唑实施例60： 2-苯氧基甲基-5-[1-(3-吡啶基)-2-羟乙基]苯并咪唑实施例61： 2-(4-吡啶氧)甲基-5-[1-(3-吡啶基)-2-羟乙基]苯并咪唑实施例62： 2-苯氧基甲基-5-[(3-吡啶基)甲硫基甲基]苯并咪唑实施例63： 2-苯氧基甲基-5-[2-(3-吡啶基)乙氧基]苯并咪唑实施例64： 2-苯氧基甲基-5-[4-(二甲氨基)苯氧基]苯并咪唑实施例65： 2-苯氧基甲基-5-[(3-吡啶基)硫代]苯并咪唑实施例66：本发明化合物的药理研究
用单核细胞/巨噬细胞型人细胞系THP1研究化合物(的活性)。通过用细菌脂多糖刺激这些细胞而获得IL-1β(M.Turner et coll.Biochem.Biophys.Res.Comm.1988，256(2)，830-839)并根据生产厂提供的仪器用EIA法(Cayman工具箱)测定。在通过静脉注射脂多糖诱导鼠内毒素休克的试验中，以口服剂量100mg/kg的本发明化合物能使TNFα的循环水平降低大约50％。实施例67：药物组合物
每片含10mg的1000片片剂的制剂配方实施例2化合物 10g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石粉 3g