2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪 本发明涉及通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪其中R1、R2和R3是相同的或不同的，而且各为直链或支链的C1-C8烷基，C5-C6环烷基、C6-C7亚甲基环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，或其中的R1和R2联在-起，并与该环外的非羰基的碳原子C1，构成一个5-6节的环脂族的环，而R3有上述的含义，或其中的R3是氢而R1和R2是相同或不同的并具有上述的含义，本发明还涉及该化合物的制造方法及其用途。
EP-A541168述及几种HIV-1蛋白酶抑制剂，它们是由各种结构单元构成的，而且它们的结构以哌嗪-2-羧基酰胺部分为特征。一种特别适宜的HIV蛋白酶是式VI的化合物该化合物含有作为结构组成部分的该哌嗪-2-叔丁基羧基酰胺。该HIV蛋白酶抑制剂，一种抗爱滋病地药，作为“L-735,524”也是已知的。其合成已述于EP-A 541 168以及Askin等人的Tetrahedron Lett.35(1994)673中。
迄今为止，为合成通式VII的2-氨基甲酰基哌嗪只有复杂的多步合成方法，其中R1，R2和R3具有对式I所述的含义，需要以该化合物作为制备上述的HIV蛋白酶抑制剂的中间产物。比如，Tetrahedron Lett，35(1994)673述及了用2-吡嗪羧酸作原料制备2-氨基甲酰基哌嗪衍生物的四阶段合成，该衍生物是被哌嗪环的4位上的叔丁氧基羰基保护的。而2-吡嗪羧酸本身的制备又需要多阶段合成(Ann.Chemica 48(1958)239)。这种合成途径就工业上制备2-氨基甲酰基哌嗪而言是过于复杂，而且会使得由其制成的该抗爱滋病药剂，比如VI的价格不可接受地昂贵。
本发明的目的在于提供一种新的中间产物及其制造方法，这样就可用较简单的而不复杂的工艺制造EP-A541 168中所公开的HIV蛋白酶抑制剂的该哌嗪-2-羧基酰胺结构的构成部分，从而还可制造这些HIV蛋白酶抑制剂本身。
我们已得知用通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢哌嗪完成了本发明，其中R1，R2和R3是相同的或不同的，而且各为直链的或支链的C1-C8的烷基、C5-C6的环烷基、C6-C7的亚甲基环烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，或R1和R2被连在一起，并与环外的非羰基的碳原子C1一起构成一个5-6节的环脂族的环，而R3具有上述含义，或其中R3是氢，而R1和R2是相同或不同的并具有上述含义。
我们还找到了制造通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪的方法，该法包括使式III的1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪与一种化合物反应，该化合物在存有布朗斯台德酸、路易斯酸、或布朗斯台德酸和路易斯酸的混合物时，在-70℃-130℃的温度下形成中间产物的碳阳离子，而该化合物有式IV或V的结构，其中R1，R2和R3具有对式I所述的含义，R5是氢，直链或支链的C1-C7的烷基、C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，而Z是可在所述的布朗斯台德酸和/或路易斯酸的条件下被去除的离去基团。
在通式I的化合物中的可相同或不同的基团R1、R2和R3是直链或支链的C1-C8的烷基，比如是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-丁基、异丁基、n-戊基或2-乙基己基，特别优选的是甲基；或亚甲基环戊基或亚甲基环己基；或C5-C6的环烷基，如环戊基或环己基；或C6-C10的芳基，如苯基或萘基，优选的是苯基；或C7-C12的芳烷基，优选的是苄基。
基团R1和R2也可连在一起，并与该环外的、非羰基的碳原子C1一起构成5-6节的环脂族的环，如环戊基或环己基的环。
基团R3还可与R1和R2不同，而且可为氢，在此情况下R1和R2可具有上述的含义。
尤为优选的化合物是式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氢吡嗪。
为制取这些化合物，将，比如用EP-A 175 364中方法，以简单的原料，和一阶段的合成而获得的式III的1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪与可在存在布朗斯台德酸，路易斯酸，或布朗斯台德酸和路易斯酸的混合物时转变成中间产物碳阳离子的而且其通式为式IV或V的化合物反应。
显然，通式IV的化合物中的基团R1、R2和R3具有上述的对通式I的化合物所述的含义。基团Z是离去基团，它在布朗斯台德酸和/或路易斯酸的条件下是可被消除，而且其在本文所述的反应条件下的消除导致了该中间产物碳阳离子在该反应混合物中原地形成，它立即与原料化合物II反应，结果形成本发明的通式I的化合物。离去基团Z的例子是羟基OH、醚基OR4或酯基和卤原子，如氯、溴或碘原子。虽然含氧的离去基团优选用布朗斯台德酸或其与路易斯酸的混合物去除，卤原子也优选用路易斯酸或其与布朗斯台德酸的混合物去除。
离去基团Z中的基团R4原则上可按需选择，因为，它们通常对消除基团Z的敏感性无特殊的意义。比如，R4可以是直链或支链的C1-C20，优选是C1-C8的烷基，C3-C8，优选是C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基，优选是苯基，或C7-C12的芳烷基，优选是苄基。若需要，该R4基团还可被取代，但这种取代基对消除基团Z的敏感性基本上无任何意义。作为基团Z，羟基是尤为适宜的，因为它非常易于被消除。
优选的化合物IV的例子是叔醇、叔醚，如甲基叔丁基醚，或1，1-二甲基乙基卤，如1，1-二甲基乙基氯。叔丁醇特别优选被用作化合物IV。
用本发明的方法，以相同的效果用通式V的化合物替代式IV的化合物是可能的，而且这些化合物在本发明的工艺的反应条件下同样也易于形成中间产物碳阳离子。通式V的化合物中的基团R1和R2可以相同或不同，而且具有上文对R1和R2所述的含义。基团R5可为氢，直链或支链的C1-C7烷基、C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C7-C11的芳烷基。异丁烯是特别优选的化合物V。
为制备本发明的化合物，将式III的原料与式IV或V的化合物反应，III/IV或III/V的摩尔比通常为1∶1-1∶10，优选是1∶1.5-1∶5，而更优选是1∶1.5-1∶3。相对III大为过量的化合物IV和V也是可用的，比如化合物IV和V还可作为共溶剂使用。
布朗斯台德酸或路易斯酸或这二者的混合物适于相对于氰基吡嗪III过量地使用，如一倍-五倍摩尔过量，优选是约3倍摩尔过量地使用。将用相对于III为较高摩尔过量的这些酸而无不利影响也是可能的。比如，在本发明的方法中可采用布朗斯台德酸作溶剂，以使这些酸相对于化合物III过量10-100倍摩尔。
向该反应混合物中加化合物III、IV和V的顺序一般是不严格的，而且可按需选择。该布朗斯台德酸或路易斯酸可首先被加入反应器中，或加在已首先加于此反应器中的反应物III、IV和V中。
优选使用的布朗斯台德酸是那些pKa小于或等于4的布朗斯台德酸。pKa是酸强度的量度，而且例如在H.R.Christen的Grudlagen derallgemeinen and anorganischen Chemie，(第7版，第357-365页，Otto SalleVerlag，法兰克福1982)或在K.P.C Vollhardt，N.E.Schore的“有机化学”(第2版，第1.88-190页，W.H.Freeman and Company，纽约1994)中已被说明和定义。适宜的布朗斯台德酸的例子是氢卤酸，如氢氟酸、氢氯酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、杂多酸，如十二磷钼酸(H3PMo12O40·nH2O)，十二硅钼酸(H4SiMo12O40·nH2O)、十二、磷钨酸(H3PW12O40·nH2O)或十二硅钨酸(H4SiW12O40·7H2O)，多磷酸，强羧酸和卤羧酸，如甲酸、三氟乙酸或三氯乙酸，磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸或P-甲苯磺酸，四氟硼酸或高氯酸。这些布朗斯台德酸与其它的布朗斯台德酸，包括较弱的即，它们的pKa大于4的布朗斯台德酸混合使用也是有益的。非常适于本发明的方法的有，比如硫酸和乙酸的混合物。该布朗斯台德酸可不稀释地，用在该反应条件下为惰性的溶剂溶解地，或与之混合地使用，该溶剂比如是诸如四氢呋喃、二恶烷、二丁基醚或二甲氧基乙烷之类的醚，卤化的烃，如四氯甲烷，或脂族的或芳族的烃，如苯。采用非均匀态的布朗斯台德酸，如诸如磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、磺化的聚苯乙烯、Nafion树脂之类的酸性的离子交换树脂、磺化的碳或沸石，比如诸如ZSM-5或ZSM-10沸石、丝光沸石、β-沸石，或Y-沸石之类的硼碳烷硅酮(Pentasils)沸石，酸性磷酸铝，或为非均匀态的布朗斯台德酸的浸渍了硫酸、磷酸或杂多酸的二氧化锆。
在本发明中用，比如氯化铝、钛的卤化物，如四氯化钛、锆的卤化物，如四氯化锆、四价锡的氯化物、有机锡的卤化物，如氯化三丁基锡、溴化三丁基锡、碘化三丁基锡，四价钛的醇盐，如四甲醇钛、四乙醇钛或四异丙醇钛、锌的卤化物；如氯化锌、溴化锌或碘化锌，硅的卤化物，如四氯化硅，硼的卤化物及其与醇类或醚类的加成配合物，如四氟化硼、三氟化硼的二乙基醚合物、三氟化硼的甲醇配合物、三氯化硼、三溴化硼或稀土金属的三氟甲磺酸盐，如三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸钇的目前常规用于进行有机反应的几乎全部路易斯酸取代该布朗斯台德酸或与布朗斯台德酸混合使用是可能的。该路易斯酸可不稀释地，用上述的与布朗斯台德酸共同使用的溶剂中之一中溶解或混合地使用，或与一种或多种布朗斯台德酸混合地使用。当采用布朗斯台德酸/路易斯酸的混合物时，用较弱的布朗斯台德酸，如乙酸或较高级的羧酸，比如三氯化硼/乙酸的混合物也是有益的。
本发明的工艺在基本上无水的条件下便于进行。一般来说，I的产率随该反应混合物中的水含量的升高而降低。然而，当水含量为反应混合物总重量的3％时，还未发现任何对此工艺的结果不利的后果。当使用具有较大的吸收水分子倾向的布朗斯台德酸，如硫酸或磷酸时，可容许该反应混合物中的较高的水含量而无不利的影响，因为通过该酸的水合作用将水从该反应混合物中去除。比如，在本发明的工艺中可以用市售浓缩的硫酸或磷酸。
本发明的工艺一般在-70-130℃，优选是-20-30℃，尤其在0-5℃的温度下，在大气压或提高的压力下，优选是在该反应系统的自身压力下进行。
本发明的工艺可间歇地，如在被搅动的容器中进行，或连续地，如在串连的被搅动的容器中或管状反应器中进行。
该反应混合物通过与水，冰或冰水的水解作用在-20-40℃时被方便地操作。任何适宜的碱可用来中和过量的酸。可溶于水的，或部分溶于水的有机碱，如较低级的脂族胺，吡啶，哌啶，或无机碱，如氨、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等是有益的。在低于5℃的温度下，用浓度为0.5-40％的碱金属氢氧化物水溶液是特别优选的。
产物I可用常规技术，如沉降、过滤、离心分离或相分离方法分离，特别是通过用与水不混容的，或在水中只有有限溶解度的溶剂，在存有盐时萃取而分离。用与水不混容的溶剂，如甲基叔丁基醚或乙酸乙酯连续萃取是尤为优选的。但也可采用任何其它的在水中只有有限溶解度的，而产物I在其中有适宜溶解度的溶剂。
产物I可通过从有机溶剂，水或水和/或有机溶剂的混合物中重结晶，或通过蒸馏而被提纯。
本发明通式I的2-氨基甲酰基四氢吡嗪，尤其是式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氢吡嗪的优点是它们可直接用低成本原料获得。另外，用化合物I作制备适宜的通式VII的2-氨基甲酰基哌嗪的衍生物的原料缩短了制备这些哌嗪衍生物VII的合成途径，因而通过几个步骤也缩短了含这些作为结构组成部分的哌嗪衍生物的，并公开于EP-A541 168中的HIV蛋白酶抑制剂，特别是式VI的制剂L-735,524的合成途径，从而降低了它们的制造成本。因此，在本发明的式I的中间产物中，为了获得所需的通式VII的2-氨基甲酰基-哌嗪衍生物，则只需使该四氢吡嗪环中的双键氢化。因而通式VII的哌嗪衍生物可用低成本而易得的原料，以总计仅三个合成步骤获得，所述步骤包括这里的制备式III的2-氰基-1，4，5，6-四氢吡嗪。
将2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪I催化氢化成式VII的2-氨基甲酰基哌嗪衍生物可以常规方法，用多相或单相催化剂进行。
可用的多相氢化催化剂原则上是所有的适于使C-C双键氢化的氢化催化剂。含有至少一种选自元素周期表的VIII族的元素的市售氢化催化剂，如被载带的铂、铑或钯催化剂，或阮内镍，特别是载于活性碳上的铑的、载于三氧化二铝上的铑的、载于活性碳上的钯或铂的、载于硫酸钡上的钯的，或载于石墨上钯或铂的催化剂或二氧化铂催化剂都是优选的。若需要，该2-氨基甲酰基四氢吡嗪I中的双键的氢化可在存有旋光活性的羧酸或磺酸，比如，苹果酸，扁桃酸、或樟脑磺酸时进行，这种氢化在原地产生了带有所得的2-氨基哌嗪衍生物VII的外消旋物的，这些酸的相应的非对映结构的盐，接着可例如通过分级结晶和消除以这种方式分离的盐中的酸而使其被分级成相应的对映结构的2-氨基甲酰基哌嗪衍生物VII。
上述的适于使2-氨基甲酰基吡嗪的C-C双键氢化的被载带的催化剂一般含有以该催化剂总重量为基准的0.1-10％(重量)，优选是0.5-8％(重量)的适当的铂金属，而若买不到这些催化剂时，可通过用铂金属化合物浸渍适当的载体用常规方法制成。
用含有元素周期表的VIII族元素的，而且在其中该元素与相同或不同的配位体，优选是羧基和/或磷配位体相配合的市售催化剂作单相氢化催化剂也是可能的。这些单相催化剂的例子是化合物Rh(PPh3)3Cl、HRuCl(PPh3)、HRuCl(CO)(己基二苯基膦)3、RuH2(CO)(PPh3)3或RuH2(PPh3)3，其中的PPh3指的是三苯基膦。当然，用共它的膦配位体，如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三辛基膦、三癸基膦、三环戊基膦、三环己基膦、三甲苯基膦、环己基二苯基膦、四苯基二膦基甲烷、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、四甲基二膦基甲烷、四乙基二膦基甲烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、四-t-丁基-二膦基甲烷、1，2-双(二甲基膦基)乙烷，1，2-双(二乙基膦基)乙烷，1，2-双(二丙基膦基)乙烷、1，2-双(二异丙基膦基)乙烷、1，2-双(二丁基膦基)乙烷、1，2-双(二-t-丁基膦基)乙烷、1，2-双(二环己基膦基)乙烷，及EP-A279 018、EP-A311 619、WO 90/06 81O和EP-A 71 281中所述的双膦配位体替代三苯基膦也是可能的。除上述专利申请中所述的方法外，可用常规方法，如在Houben-weyl的Methoden der OrganischenChemie(卷XII/1，第4版，第17-65页及第182-186页)，Thieme，Stuttgart，1963和卷E1，第4版，第106-199页)Thieme，Stugttgart，1982)中所述方法制备烷基膦和芳基膦配位体。
当采用这些类型的单相催化剂时，该氢化照例导致了相关的2-氨基甲酰基哌嗪VII的外消旋物，它可以所述的方式，即用旋光的羧酸或磺酸，被解析成(resolved into)其对映体。
为将2-氨基甲酰基四氢吡嗪I的C-C双键氢化而采用旋光的单相催化剂也是可能的和有益的，该催化剂是可以将化合物I对映选择地氢化成有所需构型的相应的2-氨基甲酰基哌嗪VII的。
为此所用的市售的催化剂是带有适用于对映选择氢化化合物I的C-C双键的旋光膦配位体的各种含铑，钌，钯，或铂的单相催化剂，比如是旋光的铑、钌、钯或铂与手性膦配位体4，5-双(二苯基膦基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷(DIOP)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)或双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)形成的配合物。
单相催化剂的用量一般为每摩尔欲被氢化的2-氨基甲酰基四氢吡嗪I用0.0001-0.1摩尔的催化剂。当然用更多或更少的单相催化剂也是可能的，结果是缩短或延长氢化时间。
化合物I的C-C双键的氢化可连续地或分批地进行。当使用多相氢化催化剂时，该氢化可分批进行，如在一搅动容器中，用悬浮于该反应介质中的多相催化剂进行，或在一可使该氢化催化剂以悬浮态存在，或优选以固定床的形态存在的循环反应器中进行。当此氢化连续进行时，它可在比如串联的搅动容器，循环反应器或管状反应器中进行，而该多相催化剂也可以悬浮态存在，或在使用循环的或管状反应器时，以固定床的形态存在。当采用该多相催化剂的固定床形态时，可与液相工艺和用喷啉工艺进行此氢化。用单相催化剂的2-氨基甲酰基四氢吡嗪I的C-C双键氢化可在搅动容器或管状反应器中分批地或连续地进行。
在存在有于所用的氢化条件下为惰性的溶剂时进行将化合物I氢化成相应的化合物VII是有益的，该溶剂比如是水，脂族或芳族的烃、醚如二乙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二恶烷，或醇类如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
氢化条件的选择要仅使2-氨基甲酰基四氢吡嗪I中的C-C双键被氢化，而避免副反应。该氢化一般在0-200℃，优选是10-100℃，尤其是20-80℃的温度下，在0.1-200，优选是0.5-100，尤其是1-5巴的压力下进行。通过预先的简单试验确定所用的特定的催化剂的最优氢化条件是可取的。
可用常规的收集方法，如结晶或蒸馏将2-氨基甲酰基哌嗪与自该氢化过程的排出物中分离。所得的2-氨基甲酰基哌嗪VII可按常规方法，比如EP-A 541168或Tetrahedron Lett.35(1994)673中所述方法合成公开于EP-A 541168的HIV蛋白酶抑制剂，尤其是式VI的L-735，524。
实施例1 制备2-(叔丁基氨基羰基)-1，4，5，6-四氢吡嗪II
将96g甲磺酸在氮气氛下加于设有温度计、回流冷凝器及搅拌器的250ml的四颈烧瓶中。在冷至20-23℃的同时，分批加入10.9g(0.1摩尔)的2-氰基-1，4，5，6-四氢吡嗪III。然后，在45分钟的过程中，同样在20-23℃的温度下，滴加14.8g(0.2摩尔)叔丁醇。然后于室温下将此混合物搅动3小时。通过随搅拌将其缓慢地倒入600g冰和100g50％(重量)的氢氧化钠水溶液中，接着搅动2.5小时而将其进行处理。用300g甲基叔丁基醚将所得水相连续苹取过夜。在将此甲基叔丁基醚相冷至5℃时得到了黄色的盐的产物。在氮气氛下过滤和减压下干燥后得到6.9g结晶产物。2-(叔丁基氨基羰基)-1，4，5，6-四氢吡嗪II的表征气相色谱：柱50m OV 1701，1μ膜厚，温度程序：50-260℃，10℃/分，停留时间30.3分。质谱：m/e：183(55％)分子峰，127(60％)、110(88％)、82(90％)、57(45％)、41(43％)、28(100％)。1H-NMR：1.38 ppm Ha(9H)3.02 ppm Hb(2H)3.18 ppm Hc(2H)6.36 ppm Hd(1H)6.98 ppm He(1H)13C-NMR： 166.7 ppm C＝O
127.0 ppm CH
111.2 ppm Cquart.
50.1 ppm Cquart.
42.2 ppm CH2
41.7 ppm CH2
29.2 ppm CH3实施例2：氢化
在50℃和1巴的氢压力下，用2g载于活性碳上的钯催化剂于200ml甲醇中使10g化合物II氢化，该催化剂的钯含量为该催化剂总重量的5％。用气相色谱法分析经过过滤去除了催化剂而得到的溶液，测得以下的产物成份：
87％的化合物VIII
4％的原料II
残留物：少量未鉴别的物质及未回收的杂质。
％数据为面积百分数
通过联合的GC/MS和与按Tetrahedron Lett.35(1994)673的方法制成的VIII的试样比较停留时间鉴定在该实施例中所得的产物VIII。