三唑类化合物及其制备方法 【发明领域】
本发明涉及具有抗真菌作用的新型三唑类化合物，其制备方法，和含有这种化合物作为活性成分的药物组合物。
现有技术的描述
迄今为止，为了治疗哺乳动物包括人类的真菌感染，已经开展了很多研究工作来开发各种具有抗真菌活性的化合物。近来，已报道了低毒性的口服三唑类衍生物，如Fluconazole(GB 2099818)和Itraconazole(USP 4,276,179)。
作为已知的抗真菌剂，具有如下通式的三唑衍生物已公开在了EP 0322800A1和EP 0178533中：其中，A代表烷基取代的砜(-SO2-)，硫氧(-SO-)或硫醚(-S-)基团，
进一步，EP Nos.47338和100193公开了具有上述通式的化合物，其中，A代表取代的甲硫基(-S-CH2-)。类似地，JP3-258764和EP 0421210分别提供了A为二硫醚基(-S-SOn-)的化合物和A代表-S-C-或-S-SOn-基的化合物。还公开了具有一个取代的硫代基(EP 0061835，EP 0095828和EP 0552974)或一个二硫代氨基甲酸酯基(EP 0446877)作为基团A的化合物。但是，仍然不断地存在着开发具有更高抗真菌活性和较低毒性的更有效的化合物的需求。
发明概述
因此，本发明的首要目的是提供具有优异的抗真菌活性的新型三唑化合物。
本发明的另一个目的是提供含有所述化合物的药物组合物。
本发明进一步的目的是提供制备所述新型化合物的方法。
根据本发明的第一方面，是提供通式(I)地新型三唑化合物及其药物学上可接受的盐：其中，X和Y独立地是氢原子或卤原子；且R是选自由(I-a)，(I-b)，(I-c)，(I-d)，(I-e)，(I-f)，(I-g)，(I-h)，(I-i)和(I-j)组成的通式的基团：其中，Z是氮原子或碳原子；R1代表一个可以与一个氮原子成环的C1-4的烷氧基、C1-4的烷氧甲基、C1-4烷基硫代基、C1-4烷基硫代甲基、氨基、C1-4烷氨基，或一个被任意取代的C1-4烷基、苯乙烯基、苯基或杂芳基；R2代表一个氢原子或一个C1-3的烷基、苯基、取代的苯基、吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基或哌啶(piperidinyl)基；且R3代表一个氢原子或卤原子或一个C1-3的烷基，C1-3的烷氧基或硝基。发明的详细描述
本发明通式(I)的三唑化合物是以与3-位上作为取代物的硫原子偶合的五元环或稠合的杂环为特征的。
在通式(I)的化合物中，优选的是具有下列通式(I-A)的化合物其中，X，Y，Z和R1具有与通式(I)相同的定义。
其中Z为氮原子的通式(I-A)的化合物是那些R为一个1，2，4-噻二唑基(1，2，4-thiadiazol group)的通式(I)的化合物，Z为碳原子的通式(I-A)的化合物是那些R为噻唑基(thiazol group)的通式(I)的化合物。
其代表性的化合物示于下面的表1中。
表1 化合物 X Y Z R1 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例9 实施例10 实施例13 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22 实施例34 实施例41 实施例47 实施例55 实施例57 实施例60 实施例63 实施例64 实施例69 实施例70 实施例71 实施例72 实施例73 实施例77 实施例80 实施例83 实施例84 F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N C C C C环丙基异丙基甲氧基氯甲基二甲氨基氨基乙氧基乙基4-氟代苯乙烯基4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯乙烯基氟代甲基苯氧甲基4-氯代苯基2-吡嗪基苯乙烯基嘧啶-5-基4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基吡啶-N-氧-4-基3-硝基苯基2，5-二氟苯基吡嗪-3-基2-甲氧基-1-氯甲基甲氧基甲基苯乙烯基(对映体)甲氧基(对映体)2，4-二氟苯基乙基4-甲氧基苯乙烯基2，3-二氯苯乙烯基
在通式(I)的这些化合物中，仍优选的化合物是R为1，2，5-噻二唑基的化合物，即，具有如下通式(I-B)的化合物：其中，X，Y和R2与通式(I)中的定义相同。其代表性的化合物示于下面的表2中。
表2化合物 X Y R2实施例85实施例86实施例87实施例88实施例89实施例90实施例91 F H Cl F F F F F Cl Cl F F F F H H H 甲基 苯基 2，4-二氟苯基(草酸盐) H(草酸盐)
本发明类似的优选化合物是那些R为1，2，3-噻二唑基的通式(I)的化合物，即，具有下述通式(I-C)的化合物：其中，X，Y和R2与通式(I)中的定义相同。其代表性的化合物示于下面的表3中。
表3化合物 X Y R2实施例92实施例93实施例94实施例95实施例96 H F F F F F F F F F N-吗啉基 N-硫代吗啉基 哌啶-1-基(HCl) 吡咯烷-1-基 N-硫代吗啉基(对映体)
进一步，本发明的三唑化合物包括那些R为选自(I-d)至(I-j)的稠合杂环的通式(I)的化合物，即，具有通式(I-D)至(I-J)的化合物：其中，X，Y和R3与通式(I)中的定义相同。其代表性的化合物示于下面的表4中。
表4化合物 X Y R3实施例97实施例98实施例99实施例100实施例101实施例102实施例103实施例104实施例105实施例106实施例107实施例108实施例109 F F H H F H F F F F F F F F F Cl F F Cl F F F F F F F 1，2-苯并异噻唑-3-基 1，2-苯并异噻唑-3-基(对映体) 1，2-苯并异噻唑-3-基 1，2-苯并异噻唑-3-基 5-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基 5-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基 5，6-二甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-基 5-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-基 7-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基 噻吩并[3，4-d]异噻唑-3-基 1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧杂-3-基 噻吩并[3，4-d]异噻唑-1，1-二氧杂-3-基 2，1-苯并异噻唑-3-基实施例110实施例111实施例112实施例113 F F F F F F F F 5-硝基-2，1-苯并异噻唑-3-基 异噻唑并[3，4-d]吡啶-3-基 1，2-苯并异噻唑-3-基 噻吩并[3，4-d]异噻唑-3-基(对映体)
本发明之通式(I)的三唑化合物包括在2和3位上的两个不对称的碳原子；且，因此，本发明在其范围内包括(2R*，3R*)形式和(2R，3R)形式的对映体的外消旋混合物，以及每一种非对映体，这些可以总的用通式(I)来表示。
进一步地，本发明在其范围内还包括那些通式(I)的化合物的药物学上可接受的盐。三唑化合物(I)的合适的药物学上可接受的盐可包括无机和有机酸的盐，如盐酸盐，硝酸盐，草酸盐和甲磺酸盐；和，除此以外的在本领域中已知的其他盐。这些通式(I)的化合物的药物学上可接受的盐可以通过常规方法加以制备。
本发明的三唑化合物(I)可以根据下述方法进行制备。方法A
本发明的通式(I)的三唑化合物可以通过通式(II)的化合物与通式(III)的化合物或其碱金属盐在高氯酸锂(LiClO4)存在下的反应来制备。其中，X，Y和R与上述定义的相同。
用于本发明的通式(II)的化合物可以例如根据EP Patent No.421210所描述的方法来制备。
此外，通式(III)的化合物可以通过公开在各种参考文献中的方法来制备，如根据Adv.Heterocycl.Chem.，5，119(1965)所描述的制备通式(III-a)化合物的方法；J.Heterocycl.Chem.，15，1295(1978)所描述的制备通式(III-c)化合物的方法；以及Adv.Heterocycl.Chem.，14，43(1972)和J.Org.Chem.，47，5255(1982)所描述的制备通式(III-d)-(III-j)化合物的方法；或者，换一种方式，通过相应的异噻唑-3-硫酮(isothiazol-3-thione)衍生物与硫醇(thiol)的反应来制备。其中，R1，R2和R3具有与前述相同的定义，M代表碱金属。
在上述方法中，化合物(II)，化合物(III)和LiClO4优选以1∶1-5∶1-5，更优选以1∶1-2∶1-2的摩尔比来使用。
上述反应可在一种极性有机溶剂中进行，如甲醇，乙腈，二甲基甲酰胺等，反应在50-130℃，优选在80-110℃的温度范围内进行4到18小时，优选4到10小时。方法B
或者，本发明的通式(I)的三唑化合物可以通过通式(IV)与通式(V)的化合物在碱的存在下的反应来制备。其中，X，Y和R具有与上述相同的定义，且L代表卤素。
通式(IV)的化合物可以按照例如在EP Patent No.421210中所描述的方法来制备。
此外，通式(V)的化合物可以通过公开在各种参考文献中的方法来制备，如根据Adv.Heterocycl.Chem.，5，119(1965)所描述的制备通式(V-a)化合物的方法；Adv.Heterocycl.Chem.，14，43(1972)，J.Org.Chem.，45，617(1980)，Aust.J.Chem.，24，2405(1971)，Can.J.Chem.，51，1741(1973)和Chem.Ber.，100，3326(1967)所描述的制备通式(V-d)-(V-j)化合物的方法；以及，通过相应的3，4-二氯-1，2，5-噻二唑(3，4-dichloro-1，2，5-thiadiazole))衍生物的取代反应来制备通式(V-b)的化合物。其中，R1，R2，R3和L与上述具有相同的定义。
用于上述反应的碱包括无机碱，如氢化钠(NaH)，碳酸钾(K2CO3)或甲醇钠(MeONa)，以及有机碱，如三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)。
上述反应可在一种极性有机溶剂中进行，如甲醇，乙腈，二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺等，反应在0-25℃，优选在0-5℃的温度范围内进行15分钟到2小时，优选15到30分钟。
本发明还提供了含有通式(I)的化合物和其药物学上可接受的盐作为活性组分，如果必要，结合药物学上可接受的载体，赋形剂和其他添加剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可通过口服或注射给药。用于口服的药物组合物可采用各种不同的形式，如片剂、颗粒剂、口服溶液和明胶胶囊，这些剂型中可含有常规的添加剂，如稀释剂，润滑剂，吸收剂，着色剂，香料(favour)，甜味剂等。用于注射的组合物可以是等渗溶液或悬浮液，且可以是经过灭菌处理的和/或含有佐剂，如防腐剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，一种用于控制渗透压和/或缓冲溶液的盐，以及其他药物学上有效的原料。
用于治疗真菌感染时，虽然剂量是随着疾病的种类和严重程度有所不同，但基于给药途径和给药频率，该药物组合物的给药剂量在0.05-10mg/kg/天，优选在1.0-5mg/kg/天的范围内。
以下实施例仅用于说明本发明，而不是要对本发明的范围进行限制。实施例1：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在90±3℃下，搅拌在6毫升乙腈中的0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷，0.523g(0.003mol)3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇和0.319g(0.003mol)高氯酸锂的混合物10小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用5％的氢氧化钠的水溶液(30ml×2)、然后用盐水(30ml×1)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再减压蒸发，产生残渣，该残渣用硅胶柱色谱纯化，并由异丙醚/正己烷重结晶，获得标题化合物。M.p.：138-141℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.30(d，3H)，1.43(s，9H)，4.50(q，1H)，4.84和5.05(dd，2H)，6.27(s，1H)，6.74-7.47(m，3H)，7.71和7.88(ss，2H)实施例2：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷，0.523g(0.003mol)3-甲硫基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：149-154℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.24(d，3H)，2.65(s，3H)，4.57(q，1H)，4.79(s，2H)，6.62(s，1H)，6.98-7.27(m，3H)，7.67和8.21(ss，2H)实施例3：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-环丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在20±2℃下，搅拌在6毫升乙腈中的0.571g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.48g(0.003mol)5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑和1.012g(0.010mol)三乙胺的混合物30分钟。反应混合物经减压蒸发，用100ml乙酸乙酯稀释，用5％的氢氧化钠的水溶液(30ml×2)、然后用盐水(30ml×1)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再减压蒸发，产生残渣，该残渣用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物。M.p.：159-161℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.13-1.32(m，4H)，1.26(d，3H)，2.35(s，1H)，4.51(q，1H)，4.88和5.00(dd，2H)，6.18(s，1H)，6.77-7.50(m，3H)，7.77和7.88(ss，2H)实施例4：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.488g(0.003mol)5-氯-3-异丙基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：147-149℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.26-1.42(m，9H)，3.32(m，1H)，4.53(q，1H)，4.90和5.05(dd，2H)，6.75-7.50(m，3H)，7.77和7.90(ss，2H)实施例5：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.452g(0.003mol)5-氯-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：155-158℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.29(d，3H)，4.11(s，3H)，4.61(q，1H)，4.90和5.02(dd，2H)，6.70-7.50(m，3H)，7.77和7.83(ss，2H)实施例6：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氯甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.507g(0.003mol)5-氯-3-氯甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：110-113℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36(d，3H)，4.78(q，1H)，4.81(s，2H)，4.92和5.12(dd，2H)，6.85-7.60(m，3H)，7.83和7.90(ss，2H)实施例7：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-二甲氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.491g(0.003mol)5-氯-3-二甲氨基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：120-123℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，3.22(d，6H)，4.51(q，1H)，4.93和5.03(dd，2H)，6.00(s，1H)，6.75-7.55(m，3H)，7.76和7.88(ss，2H)实施例8：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.569g(0.003mol)5-氯-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：91-95℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.19(d，3H)，2.90(m，4H)，3.49(m，4H)，4.68(q，1H)，4.77和4.93(dd，2H)，6.80-7.30(m，3H)，7.65和8.29(ss，2H)实施例9：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.407g(0.003mol)5-氯-3-氨基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：130-132℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，4.50(q，1H)，4.90-5.20(m，4H)，5.14(s，1H)，6.76-7.50(m，3H)，7.81和7.97(ss，2H)实施例10：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.494g(0.003mol)5-氯-3-乙氧基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：154-158℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.27(d，3H)，1.49(t，3H)，4.49(q，2H)，4.60(q，1H)，4.95(dd，2H)，5.64(s，1H)，6.65-7.48(m，3H)，7.79和7.83(ss，2H)实施例11：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲基丙烯酰基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.482g(0.003mol)5-氯-3-甲基丙烯酰基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：116-118℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.25(d，3H)，2.18(s，3H)，4.84(m，3H)，5.65和6.27(d，2H)，6.58(s，1H)，7.00-7.29(m，3H)，7.67和8.29(ss，2H)实施例12：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲硫基甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.542g(0.003mol)5-氯-3-甲硫基甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：129-132℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.25(d，3H)，2.17(s，3H)，3.92(s，2H)，4.70(q，1H)，4.82(dd，2H)，6.62(s，1H)，7 00-7.25(m，3H)，7.68和8.28(ss，2H)实施例13：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.446g(0.003mol)5-氯-3-乙基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：130-132℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.34(d，3H)，1.45(t，3H)，3.02(q，2H)，4.60(q，1H)，5.00(dd，2H)，6.10(s，1H)，6.80-7.50(m，3H)，7.78和7.91(ss，2H)实施例14：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(1-氯乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.549g(0.003mol)5-氯-3-(1-氯乙基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：140-143℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，2.00(s，3H)，4.70(q，2H)，4.85和5.08(dd，2H)，5.27(m，2H)，5.70(s，1H)，6.74-7.45(m，3H)，7.77和7.83(ss，2H)实施例15：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.494g(0.003mol)5-氯-3-甲氧基甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：73-76℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20(d，3H)，3.50(q，1H)，3.93(s，2H)，4.22(s，2H)，4.75和5.03(dd，2H)，5.15(s，1H)，6.69-7.45(m，3H)，7.75和7.82(ss，2H)实施例16：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.758g(0.003mol)5-氯-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：129-131℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.34(d，3H)，3.86(s，3H)，4.75(m，3H)，5.01(dd，2H)，5.85(s，1H)，6.71-7.54(m，7H)，7.07和7.79(dd，2H)，7.78和7.82(ss，2H)实施例17：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.644g(0.003mol)5-氯-3-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：178-181℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，2.35和2.67(ss，6H)，4.70和5.01(dd，2H)，5.70(s，1H)，6.06(s，1H)，6.80-7.45(m，3H)，7.79和7.91(ss，2H)实施例18：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-巴豆基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.482g(0.003mol)5-氯-3-巴豆基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：95-97℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，2.01(dd，3H×0.75)，2.18(dd，3H×0.25)，4.64(q，1H)，4.97(dd，2H)，5.78(brs，1H×0.25)，9.57(brs，1H×0.75)，6.17-6.35(m，1H×0.25)，6.60(d，1H)，6.70-7.55(m，3H)，7.77和7.87(ss，2H)实施例19：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-氟代苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.722g(0.003mol)5-氯-3-(4-氟代苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：167-169℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.76(q，1H)，5.03(dd，2H)，5.81(s，1H)，6.73-7.65(m，7H)，6.08-7.80(m，2H)，7.79和7.86(ss，2H)实施例20：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用1.058g(0.003mol)5-氯-3-[4-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)苯乙烯基]-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：109-111℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.40(t，2H)，4.74(q，1H)，5.11(dd，2H)，5.82(s，1H)，5.52，6.08和6.38(t，1H)，6 73-7 59(m，7H)，7.10和7.79(dd，2H)，7.79和7.87(ss，2H)实施例21：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟代甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.458g(0.003mol)5-氯-3-氟代甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：106-108℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.31(d，3H)，4.68(q，1H)，4.91和5.03(dd，2H)，5.44和5.67(dd，2H)，5.65(s，1H)，6.78-7.50(m，3H)，7.80和7.84(ss，2H)实施例22：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-苯氧基甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇HCl
采用0.680g(0.003mol)5-氯-3-苯氧基甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，然后在其中加入5ml HCl-饱和的乙醚，将所得的产物由乙醚重结晶，获得标题化合物。M.p.：143-146℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.25(d，3H)，4.07(m，2H)，4.87(s，2H)，5.35(s，2H)，6.60-7.40(m，3H)，8.04和8.85(ss，2H)实施例23：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.637g(0.003mol)3-(2-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，然后将所得的产物由二乙醚重结晶，获得标题化合物。M.p.：133-136℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.00(d，3H)，4.57(m，3H)，6.34(s，1H)，6.68-7.30(m，7H)，7.37和7.99(ss，2H)实施例24：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.691g(0.003mol)3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：175-179℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.27(d，3H)，4.85(m，3H)，6.63(s，1H)，6.90-7.70(m，6H)，7.67和8.27(ss，2H)实施例25：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.637g(0.003mol)3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：133-138℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.30(d，3H)，4.90(m，3H)，6.65(s，1H)，7.02-8.40(m，7H)，7.70和8.25(ss，2H)实施例26：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.586g(0.003mol)3-(2-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：174-176.5℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.37(d，3H)，4.75(q，1H)，4.95和5.09(dd，2H)，5.90(s，1H)，7.40-8.84(m，7H)，7.77和7.91(ss，2H)实施例27：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2-氯代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.686g(0.003mol)3-(2-氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：125-127.5℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.20(d，3H)，4.88(m，3H)，6.65(s，1H)，7.00-7.90(m，6H)，7.70和8.30(ss，2H)实施例28：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.583g(0.003mol)3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：135-138℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.31(d，3H)，4.82(m，3H)，6.63(s，1H)，7.02-8.21(m，8H)，7.68和8.29(ss，2H)实施例29：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.586g(0.003mol)3-(3-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p：146-149℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36(d，3H)，4.90(m，1H)，4.95和5.11(dd，2H)，5.66(s，1H)，6.78-9.56(m，6H)，7.80和7.81(ss，2H)实施例30：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.586g(0.003mol)3-(4-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：178-180℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.37(d，3H)，4.90(m，1H)，4.95和5.09(dd，2H)，5.66(s，1H)，6.80-7.46(m，3H)，7.81和7.81(ss，2H)，8.13-8.80(m，4H)实施例31：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-(N-肟基乙基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.754g(0.003mol)4-(1-(N-肟基乙基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：177-180℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.37(d，3H)，4.88(m，1H)，4.96和5.12(dd，2H)，5.84(s，1H)，6.80-7.87(m，7H)，8.30和8.37(ss，2H)，9.33(s，1H)实施例32：合成(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-[3-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
分别采用0.499g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(4-氯代苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.691g(0.003mol)3-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，代替(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：104-106℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.34(d，3H)，4.50(m，1H)，4.90(dd，2H)，6.44(s，1H)，7.44-7.85(m，6H)，7.87和8.24(ss，2H)实施例33：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氯苯基)-3-[3-(4-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
分别采用0.499g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.586g(0.003mol)3-(4-吡啶基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，代替(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：142-144℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，4.90和5.63(dd，2H)，5.45(q，1H)，5.70(s，1H)，7.15-7.60(m，3H)，7.81(s，2H)，8.15-8.18(m，4H)实施例34：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.686g(0.003mol)3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：156-159℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.30(d，3H)，4.85(m，3H)，6.64(s，1H)，6.95-8.23(m，7H)，7.68和8.27(ss，2H)实施例35：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.637g(0.003mol)3-(3-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：123-125℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36(d，3H)，4.88(m，1H)，5.10(dd，1H)，5.68(s，1H)，6.70-8.20(m，7H)，7.79和7.82(ss，2H)实施例36：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.691g(0.003mol)3-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：137-139.5℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.88(q，1H)，5.01(dd，2H)，5.65(s，1H)，6.70-8.20(m，6H)，7.80(s，2H)实施例37：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.790g(0.003mol)3-(2，6-二氯苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.29(d，3H)，4.85(m，3H)，5.71(s，1H)，6.95-7.80(m，6H)，7.70和8.32(ss，2H)实施例38：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.787g(0.003mol)3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：144-146℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.90(q，3H)，5.08(dd，2H)，5.59(s，1H)，6.70-8.65(m，7H)，7.77和7.82(ss，2H)实施例39：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-氯代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.686g(0.003mol)3-(3-氯代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：118-120℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.87(q，1H)，5.02(dd，2H)，5.64(s，1H)，6.72-8.32(m，7H)，7.79和7.82(ss，2H)实施例40：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.781g(0.003mol)3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：227-230℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.38(d，3H)，4.90(m，1H)，4.97和5.09(dd，2H)，5.75(s，1H)，6.80-7.83(m，7H)，7.27和7.99(ss，2H)，8.40和8.45(ss，2H)实施例41：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2-吡嗪基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.589g(0.003mol)3-(2-吡嗪基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：157-160℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36(d，3H)，4.86(m，3H)，4.95和5.10(dd，2H)，5.72(s，1H)，6.70-7.50(m，3H)，7.80和8.33(ss，2H)，8.73和9.60(m，3H)实施例42：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2-氯代-6-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.740g(0.003mol)3-(2-氯代-6-氟代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：117-119℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.32(d，3H)，4.70(q，1H)，5.16(dd，2H)，5.73(s，1H)，6.67-7.55(m，6H)，7.76和7.84(ss，2H)实施例43：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-溴代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.820g(0.003mol)3-(4-溴代苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：163-165℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.29(d，3H)，4.85(m，3H)，6.64(s，1H)，7.00-8.10(m，7H)，7.68和8.28(ss，2H)实施例44：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.784g(0.003mol)3-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：193-196℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.38(d，3H)，4.90(H，1H)，4.96和5.10(dd，2H)，5.70(s，1H)，6.80-7.90(m，7H)，8.17和8.43(ss，2H)，8.47和8.69(ss，2H)实施例45：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-叠氮基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.706g(0.003mol)3-(4-叠氮基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：123-125℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.86(q，1H)，4.94和5.08(dd，2H)，5.77(s，1H)，6.80-8.33(m，7H)，7.78和7.83(ss，2H)实施例46：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-双三氟甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.991g(0.003mol)3-(3，5-双三氟甲基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：123-125℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.29(d，3H)，4.90(m，3H)，6.63(s，1H)，7.00-8.40(m，6H)，8.60和8.70(ss，2H)实施例47：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.661g(0.003mol)3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：151-153℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.36(d，3H)，4.68(q，1H)，4.96和5.05(dd，2H)，5.50(s，1H)，6.78-7.63(m，8H)，7.08和7.68(dd，2H)，7.82(ss，2H)实施例48：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-吗啉-1-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.838g(0.003mol)3-(4-吗啉-1-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：169-171℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，3.31和3.90(m，8H)，4.75(q，1H)，4.93和5.09(dd，2H)，6.05(s，1H)，6.79(s，1H)，6.79-8.02(m，7H)，7.76和7.87(ss，2H)实施例49：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-三氟甲基-4-乙酰氨基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.958g(0.003mol)3-(3-三氟甲基-4-乙酰氨基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：123-125℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.29(d，3H)，2.11(s，3H)，4.88(m，3H)，6.63(s，1H)，7.00-8.40(m，6H)，7.67和8.28(ss，2H)，9.72(s，1H)实施例50：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.787g(0.003mol)3-(4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p：122-125℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.90(m，3H)，6 68(s，1H)，7.00-8.42(m，7H)，7.72和8.32(ss，2H)，9.46(s，1H)实施例51：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.799g(0.003mol)3-(4-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.31(d，3H)，4.04-4.14(m，4H)，4.83(m，1H)，4.89和5.06(dd，2H)，5.74(s，1H)，5.86(s，1H)，6.70-8.30(m，7H)，7.74和7.78(ss，2H)实施例52：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-氰基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.658g(0.003mol)3-(4-氰基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：195-197℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.37(d，3H)，4.88(m，1H)，4.96和5.07(dd，2H)，5.60(s，1H)，6.75-8.44(m，7H)，7.81和7.84(ss，2H)实施例53：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(苯硫-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.601g(0.003mol)3-(苯硫-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：122-125℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.28(d，3H)，4.83(m，3H)，6.60(s，1H)，7.00-7.82(m，6H)，7.67和8.29(ss，2H)实施例54：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.718g(0.003mol)3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，在乙酸乙酯/正己烷的存在下，在由此得到的化合物中加入0.18g(0.002mol)草酸，获得标题化合物。M.p.：169-172℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.29(d，3H)，4.87(m，3H)，6.58(s，1H)，6.67-7.91(m，7H)，7.67和8.30(ss，2H)实施例55：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.589g(0.003mol)3-(嘧啶-5-基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：140-143℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.30(d，3H)，4.90(m，3H)，6.61(s，1H)，7.00-7.30(m，3H)，7.88和8.28(ss，2H)，9.35和9.41(d，3H)实施例56：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-二联苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.811g(0.003mol)3-(4-二联苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：127-129℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.40(d，3H)，4.84(q，1H)，5.01(dd，2H)，5.82(s，1H)，6.70-7.85(m，12H)，8.38和8.41(ss，2H)实施例57：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.973g(0.003mol)3-(4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：140-142℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.39(d，3H)，4.48(q，1H)，5.09(dd，2H)，5.82(s，1H)，5.83，6.15和6.40(t，1H)，6.75-7.83(m，7H)，8.27和8.32(ss，2H)实施例58：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-(4-吡啶酮-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.862g(0.003mol)3-(4-(4-吡啶酮-1-基)苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：235-238℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.32(d，3H)，4.90(q，3H)，6.33和8.11(dd，4H)，6.66(s，1H)，6.88-8.37(m，7H)，7.69和8.30(ss，2H)实施例59：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.631g(0.003mol)3-(4-甲基嘧啶-2-基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：235-238℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.38(d，3H)，2 65(s，3H)，4 80(m，1H)，4.93(s，2H)，6.77(s，1H)，7.07-7.38(m，3H)，7.61和8.91(dd，2H)，7.69和8.30(ss，2H)实施例60：合成(2R*，3R*)-2-(2，-二氟苯基)-3-[3-(吡啶-N-氧-4-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.634g(0.003mol)3-(吡啶-N-氧4-基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：201-204℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.33(d，3H)，4.70-5.00(m，3H)，6.67(s，4H)，6.90-7.10(m，3H)，7.72和8.31(ss，2H)，8.10-8.40(m，4H)实施例61：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-甲硫基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.721g(0.003m0l)3-(4-甲硫基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：140-143℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.30(d，3H)，2.67(s，3H)，4.80(m，3H)，6.61(s，1H)，7.00-8.15(m，7H)，7.00和8.30(ss，2H)实施例62：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-甲磺酰苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.817g(0.003mol)3-(4-甲磺酰苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：172-174℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.33(d，3H)，3.31(s，3H)，4.90(m，3H)，6.64(s，1H)，7.00-8.45(m，7H)，7.70和8.29(ss，2H)实施例63：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.718g(0.003mol)3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：115-118℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.32(d，3H)，4.88(m，3H)，6.66(s，1H)，7.05(m，1H)，7.32(m，2H)，7.69(s，1H)，7.90(t，1H)，8.29(s，1H)，8.40和8.55(d，2H)实施例64：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.691g(0.003mol)3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：151-153℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.31(d，3H)，4.89(m，3H)，6.64(s，1H)，7.05-7.90(m，3H)，7.70和8.31(ss，2H)实施例65：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-二甲氨基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.712g(0.003mol)3-(4-二甲氨基苯基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：160-163℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.31(d，3H)，3.03(s，6H)，4.89(m，3H)，6.61(s，1H)，6.84-8.05(m，3H)，7.69和8.32(ss，2H)实施例66：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.640g(0.003mol)5-氯-3-溴代甲基-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，并向搅拌的反应混合物中加入0.364g(0.004mol)三唑钠盐获得标题化合物。M.p.：136-140℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.23(d，3H)，3.60(q，1H)，4.16(q，2H)，4.78和5.06(dd，2H)，5.10(s，1H)，6.71-7.50(m，3H)，7.41，7.78，8.19和9.14(q，4H)实施例67：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.758g(0.003mol)5-氯-3-(4-甲氧基苯乙烯基)-1，2，4-噻二唑代替5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：129-131℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.06(d，3H)，3.70(q，1H)，4.63和4.83(dd，2H)，6.03(s，1H)，6.38-8.37(dd，2H)，6.90-7.24(m，3H)，7.62和8.23(ss，2H)实施例68：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(3-吡咯-1-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.778g(0.003mol)3-(3-吡咯-1-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：84-86℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.38(d，3H)，5.02(m，3H)，6.44(s，2H)，6.71(s，1H)，7.10-8.41(m，11H)，7.75和8.38(ss，2H)实施例69：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(哒嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.589g(0.003mol)3-(哒嗪-3-基)-1，2，4-噻二唑-5-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：168-170℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.38(d，3H)，4.80(q，1H)，4.90和5.12(dd，2H)，5.80(s，2H)，6.75-7.55(m，3H)，7.65-9.35(m，3H)，7.78和7.90(ss，2H)实施例70：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(1-氯-2-甲氧基乙基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇HCl
在0℃下，搅拌在5毫升甲醇中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.636g(0.003mol)5-氯-3-(1-氯-2-甲氧基乙基)-1，2，4-噻二唑和0.108g(0.002mol)甲醇钠的混合物约15分钟。反应混合物按上述实施例3进行处理，并通过加入HCl-饱和的乙醚由乙醚中进行重结晶，获得标题化合物。M.p.：178-180℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.27(d，3H)，3.31(s，3H)，4.00(m，2H)，4.74(q，1H)，4.89(s，2H)，5.44(m，1H)，6.90-7.40(m，3H)，8.00和8.82(ss，2H)实施例71：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在0℃下，搅拌在5毫升甲醇中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.640g(0.003mol)5-氯-3-溴代甲基-1，2，4-噻二唑和0.324g(0.006mol)甲醇钠的混合物约15分钟。反应混合物按上述实施例3进行处理，获得标题化合物。M.p.：73-76℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.20(d，3H)，3.55(q，1H)，3.93(q，2H)，4.22(s，3H)，4.72和5.03(dd，2H)，5.15(s，1H)，6.69-7.45(m，3H)，7.75和7.82(ss，2H)实施例72：合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
分别采用0.571g(0.002mol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.668g(0.003mol)5-氯-3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑代替(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，获得标题化合物。在乙酸乙酯/正己烷的存在下，向其中加入0.18g(0.002mol)草酸，得到标题化合物的草酸盐。在乙醚的存在下，向标题化合物中加入0.192g(0.002mol)甲磺酸，得到标题化合物的甲磺酸盐。M.p.：125℃(草酸盐)M.p.：88-91℃(甲磺酸盐)1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.77(q，1H)，5.05(dd，2H)，6.73-7.68(dd，3H)，7.20和7.85(dd，2H)，7.85和8.21(ss，2H)实施例73：合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.571g(0.002mol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇代替(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，重复实施例5的相同步骤，获得标题化合物。在乙酸乙酯/正己烷的存在下，向其中加入0.18g(0.002mol)草酸，得到标题化合物的草酸盐。M.p.：77-79℃M.p.：107-110℃(草酸盐)1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.21(d，3H)，4.78(s，3H)，4.62(q，1H)，4.78(s，2H)，6.66(s，1H)，6.82-7.38(m，3H)，7.66和8.26(ss，2H)实施例74：合成(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.568g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇代替(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，重复实施例5的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：93-95℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.25(d，3H)，3.98(s，3H)，4.30(q，1H)，4.82(d，2H)，6.35(s，1H)，7.33(s，4H)，7.82和8.17(ss，2H)实施例75：合成(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.535g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇代替(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，重复实施例5的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：111-113℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1 29(d，3H)，4.00(s，3H)，4.43(q，1H)，4.83(d，2H)，6.36(s，1H)，7.17-7.43(m，4H)，7.86和8.19(ss，2H)实施例76：合成(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-(3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
分别采用0.535g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.668g(0.003mol)5-氯-3-苯乙烯基-1，2，4-噻二唑代替(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和5-氯-3-环丙基-1，2，4-噻二唑，重复实施例3的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：126-129℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.35(d，3H)，4.40(m，1H)，4.90(dd，2H)，6.30(s，1H)，7.20-7.80(m，11H)，7.89和8.24(ss，2H)实施例77：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.688g(0.003mol)4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：131-133℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.30(d，3H)，4.25(q，1H)，5.02(dd，2H)，6.62-7.56(m，7H)，7.66和8.12(ss，2H)实施例78：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.787g(0.003mol)4-(2，4-二氯苯基)-噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.24(d，3H)，4.78(q，1H)，4.89(s，2H)，6.49(s，1H)，6.80-7.92(m，6H)，8.10和8.30(ss，2H)实施例79：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4-氯代苯基)-噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.683g(0.003mol)4-(4-氯代苯基)-噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M p.：115-117℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.30(d，3H)，4.44(q，1H)，5.01(dd，2H)，6.59(s，1H)，6.65-7.85(m，8H)，7.95(s，1H)实施例80：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙基噻唑-2-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.436g(0.003mol)4-乙基噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，在乙酸乙酯/正己烷的存在下，向由此得到的化合物中添加0.18g(0.002mol)草酸，获得标题化合物。M.p.：108-110℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.24(d，3H)，1.34(t，3H)，2.85(q，2H)，4.03(q，1H)，5.03(dd，2H)，6.70-7.60(m，3H），7.88和8.63(ss，2H)实施例81：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.526g(0.003mol)4-(1-羟基-1-甲基乙基)噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，在乙酸乙酯/正己烷的存在下，向由此得到的化合物中添加0.18g(0.002mol)草酸，获得标题化合物。M.p.：106-108℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.17(d，3H)，1.47(t，3H)，4.67(q，1H)，4.83(dd，2H)，6.50(s，1H)，6.87-7.31(m，3H)，7.32(s，1H)，7.63和8.31(ss，2H)实施例82：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-苯乙烯基噻唑-2-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.658g(0.003mol)4-苯乙烯基噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：98-100℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.31(d，3H)，4.40(q，1H)，5.07(dd，2H)，6.70-7.60(m，11H)，7.72和8.05(ss，2H)实施例83：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯乙烯基)-噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.748g(0.003mol)4-(4-甲氧基苯乙烯基)-噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.31(d，3H)，3.85(s，3H)，4.38(q，1H)，5.02(dd，2H)，6.70-7.60(m，10H)，7.71和8.05(ss，2H)实施例84：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2，3-二氯苯乙烯基)-噻唑-2-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.865g(0.003mol)4-(2，3-二氯苯乙烯基)-噻唑-2-硫醇代替3-t-丁基-1，2，4-噻二唑-5-硫醇，重复实施例1的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：135-137℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.33(d，3H)，4.05(q，1H)，5.07(dd，2H)，6.60(s，1H)，6.65-7.70(m，7H)，7.91和8.01(ss，2H)实施例85：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在100℃下，搅拌在6毫升乙腈中的0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷，0.420g(0.003mol)1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐和0.319g(0.003mol)高氯酸锂的混合物12小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用5％的氢氧化钠的水溶液(30ml×2)、然后用盐水(30ml×1)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再减压蒸发，产生残渣，该残渣用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物。M.p.：129-131.5℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.26(d，3H)，4.20(q，1H)，4.94(s，2H)，6.73(s，1H)，7.08-7.44(m，3H)，7.82和8.35(ss，2H)，9.05(s，1H)实施例86：合成(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.499g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(4-氯代苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.420g(0.003mol)1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例85的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：151-153℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.27(d，3H)，4.20(q，1H)，4.96(s，2H)，6.46(s，1H)，7.48(m，4H)，7.96和8.28(ss，2H)，9.04(s，1H)实施例87：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氯苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.568g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.420g(0.003mol)1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例85的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：158-160℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.18(d，3H)，4.65(q，1H)，5.10(dd，2H)，6.78(s，1H)，7.36-7.60(m，3H)，7.67和8.34(ss，2H)，9.01(s，1H)实施例88：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.463g(0.003mol)4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例85的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：135-137℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.14(d，3H)，2.61(s，3H)，4.00(q，1H)，4.95(m，2H)，6.63(s，1H)，7.00-7.30(m，3H)，7.72和8.26(ss，2H)实施例89：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.649g(0.003mol)4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例85的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：96-98℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.19(d，3H)，4.10(m，1H)，4.82(m，2H)，6.73(s，1H)，7.05-7.50(m，6H)，7.74和8.27(ss，2H)，7.90(s，2H)实施例90：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.502g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.753g(0.003mol)4-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例85的相同步骤，在乙酸乙酯/正己烷的存在下，向其中加入0.19g(0.002mol)草酸，获得标题化合物。M.p.：111-113℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.34(d，3H)，4.05(q，1H)，4.76(s，2H)，6.65(s，1H)，7.00-7.80(m，6H)，7.73和8.25(ss，2H)实施例91：合成(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
采用0.467g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(4-氟代苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和O.463g(0.003mol)1，2，3-噻二唑-5-硫醇Na盐，重复实施例90的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.80(d，3H)，4.00(q，1H)，4 83(dd，2H)，6.30(s，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.85和8.16(ss，2H)，8.89(s，1H)实施例92：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(N-吗啉基)-1，2，5-噻二唑-4-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在25℃下，搅拌在6毫升二甲氧基乙烷中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.617g(0.003mol)4-氯-3-(N-吗啉基)-1，2，5-噻二唑和0.072g(0.003mol)NaH的混合物1小时。反应混合物用100m1乙酸乙酯稀释，用5％的氢氧化钠的水溶液(30ml×2)、然后用盐水(30m1×1)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再减压蒸发，产生残渣，该残渣用硅胶柱色谱纯化，并由异丙醚重结晶，获得标题化合物。M.p.：155-158℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25(d，3H)，3.45(m，4H)，3.87(m，4H)，4.75(q，1H)，5.00(dd，2H)，5.40(s，1H)，6.80-7.40(m，3H)，7.80(s，2H)实施例93：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(N-硫代吗啉基)-1，2，5-噻二唑-4-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用在6ml二甲氧基乙烷中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.665g(0.003mol)4-氯-3-(N-硫代吗啉基)-1，2，5-噻二唑和0.072g(0.003mol)NaH的混合物，重复实施例92的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：133-135℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25(d，3H)，3.81(m，4H)，3.71(m，4H)，4.70(m，1H)，4.95(dd，2H)，5.39(s，1H)，6.75-7.35(m，3H)，7.77(s，2H)实施例94：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(哌啶-1-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇HCl
采用在6ml甲醇中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.611g(0.003mol)4-氯-3-(哌啶-1-基)-1，2，5-噻二唑和0.162g(0.003mol)MeONa的混合物，重复实施例92的相同步骤，然后，向所得的产物中加入5ml HCl-饱和的乙醚，由乙醚重结晶，获得标题化合物。M.p.：70-73℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25(d，3H)，1.65(m，6H)，3 40(m，2H)，3.50(dd，2H)，4.70(dd，1H)，5.00(dd，2H)，5.50(s，1H)，6.80-7.40(m，3H)，7.77和7.82(ss，2H)实施例95：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用在6ml乙腈中的0.571g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.569g(0.003mol)4-氯-3-(吡咯烷-1-基)-1，2，5-噻二唑和0.072g(0.003mol)NaH的混合物，重复实施例92的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：139-141℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.25(d，3H)，1.99(m，4H)，3.75(m，4H)，4.65(dd，1H)，5.00(dd，2H)，5.30(s，1H)，6.75-7.40(m，3H)，7.77和7.82(ss，2H)实施例96：合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(N-硫代吗啉基)-1，2，5-噻二唑-4-基]硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
采用在6ml甲醇中的0.571g(0.002mol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，0.665g(0.003mol)4-氯-3-(N-硫代吗啉基)-1，2，5-噻二唑和0.162g(0.003mol)MeONa的混合物，重复实施例92的相同步骤，获得标题化合物。M.p.：83-86℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.27(d，3H)，2.83(m，4H)，3.73(m，4H)，4.73(q，1H)，5.00(dd，2H)，5.41(s，1H)，6.70-7.50(m，3H)，7.81和7.84(ss，2H)实施例97：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在室温下，将1毫升三乙胺滴加到4ml乙腈中的0.50g(0.00175mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.59g(0.0035mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的混合物搅拌1小时，蒸发获得浓缩液，该浓缩液用100ml乙酸乙酯稀释，用5％的氢氧化钠的水溶液(30ml×2)、然后用盐水(30ml×1)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，再减压蒸发，产生残渣，该残渣用硅胶柱色谱纯化，获得标题化合物。M.p.：133-135℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.13(d，3H)，3.71(q，4H)，4.81(dd，2H)，6.40(s，1H)，6.85-8.05(m，7H)，7.65和8.25(ss，2H)实施例98：合成(2R，3R)-2-(2，4-二二氟苯基)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在3±2℃下，将1毫升三乙胺滴加到6ml乙腈中的0.50g(0.00175mol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.36g(0.0021mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物按实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p：128-130℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.18(d，3H)，3.58(q，1H)，4 90-5.10(m，3H)，6.66-7.95(m，7H)，7.84和8.50(ss，2H)
向在10ml乙酸乙酯中的0.42g(0.001mol)的标题化合物的溶液中加入0.11g(0.0012mol)草酸，再将所得的溶液加热至完全溶解。向所得的溶液中滴加正己烷，获得标题化合物的草酸盐。M.p.：82-85℃(草酸盐)
向在10ml乙醚中的0.42g(0.001mol)的标题化合物的溶液中加入10ml HCl-饱和的乙醚，获得标题化合物的盐酸盐。M.p.：87-90℃(HCl)实施例99：合成(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
在3±2℃下，将1毫升三乙胺缓缓滴加到6ml乙腈中的0.60g(0.0021mol)(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.36g(0.0021mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物搅拌20分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理。将由此获得的化合物溶解在乙酸乙酯中，并向获得的溶液中加入0.22g(0.0024mol)草酸，再将所得物加热至完全溶解。向所得的溶液中滴加正己烷，获得标题化合物。M.p.：80-83℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.10(d，3H)，3.70(q，1H)，4.80(dd，2H)，6.10(s，1H)，7.32-7.90(m，8H)，7.76和8.17(ss，2H)实施例100：合成(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-(1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
在冰浴的冷却下，将0.5毫升三乙胺缓缓滴加到6ml乙腈中的0.50g(0.00187mol)(2R*，3R*)-2-(4-氟代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.32g(0.00187mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌20分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理。将由此获得的化合物溶解在乙酸乙酯中，并向获得的溶液中加入0.22g(0.0024mol)草酸，并加热至完全溶解。向所得的溶液中加入乙醚，获得标题化合物。M.p.：138-140℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.14(d，3H)，3.65(m，1H)，4.85(dd，2H)，6.10(s，1H)，7.10-7.91(m，8H)，7.80和8.19(ss，2H)实施例101：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.70g(0.00245mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.82g(0.0040mol)3，5-二氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物搅拌1小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：154-156℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.15(d，3H)，3.56(q，1H)，4.97(dd，2H)，5.21(s，1H)，6.65-7.78(m，6H)，7.79和7.81(ss，2H)实施例102：合成(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-(5-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1毫升三乙胺缓缓滴加到6ml乙腈中的0.50g(0.00176mol)(2R*，3R*)-2-(4-氯代苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.51g(0.0025mol)3，5-二氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌30分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：105-107℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.15(d，3H)，3.68(q，1H)，4.83(dd，2H)，6.13(s，1H)，7.33-8.10(m，7H)，7.80和8.19(ss，2H)实施例103：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5，6-二甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.60g(0.00210mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.69g(0.003mol)3-氯-5，6-二甲氧基-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌30分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：157-160℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.15(d，3H)，3.62(q，1H)，3.92和3.99(ss，6H)，4.95(s，2H)，6.65-7.36(m，5H)，7.78(ss，2H)实施例104：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.80g(0.0028mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.64g(0.0035mol)3-氯-5-甲基-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌30分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p：150-153℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.19(d，3H)，2.44(s，3H)，3.62(q，1H)，5.00(s，2H)，5.10(s，1H)，6.67-7.90(m＋s，8H)实施例105：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(7-氯-1，2-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.70g(0.00245mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.82g(0.004mol)3，7-二氯-1，2-苯并异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌18小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：126-128℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.04(d，3H)，3.48(q，1H)，4.75-5.10(m，3H)，6.55-7.85(m，6H)，7.67(s，2H)实施例106：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(噻吩并[3，4-d]异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到15ml乙腈中的1.0g(0.0035mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和1.23g(0.007mol)3-氯噻吩并[3，4-d]异噻唑的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌1小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：82-84℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.13(d，3H)，3.64(q，1H)，4.88(s，2H)，5.05(s，1H)，6.60-7.40(m，3H)，7.64和8.04(ss，2H)，7.77(s，2H)实施例107：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧杂-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1.5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.70g(0.00245mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.99g(0.0049mol)3-氯-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物的悬浮液中。所得的产物在室温下搅拌3小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：213-217℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.27(d，3H)，4.81(s，2H)，4.91(s，1H)，6.80(s，1H)，6.90-8.21(m，7H)，7.67和8.22(ss，2H)实施例108：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(噻吩并[3，4-d]异噻唑-1，1-二氧杂-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在120℃下，将6ml乙腈中的0.50g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和0.57g(0.003mol)3-巯基-噻吩并[3，4-d]异噻唑-1，1-二氧化物和0.42g(0.004mol)高氯酸锂的溶液加热回流16小时，同时进行搅拌，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p：149-151℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.27(d，3H)，4.94(dd+q，3H)，5.54(s，1H)，6.67-7.40(m，3H)，7.62-7.88(m，4H)实施例109：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2，1-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇<方法1>
将0.27g(0.005mol)甲醇钠加入到6ml甲醇中的0.57g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.47g(0.0022mol)3-溴-2，1-苯并异噻唑的溶液中。所得物在搅拌下加热回流10分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：91-93℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.19(d，3H)，4.10(q，1H)，4.95和5.06(dd，2H)，6.65(s，1H)，7.00-7.92(m，7H)，7.74和8.34(ss，2H)<方法2>
在100℃下，将6ml乙腈中的0.50g(0.002mol)(2R*，3S*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷，0.50g(0.003mol)3，-巯基-2，1-苯并异噻唑和0.42g(0.004mol)高氯酸锂的溶液在搅拌下加热回流15小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。实施例110：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-硝基-2，1-苯并异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将0.27g(0.005mol)甲醇钠加入6ml甲醇中的0.57g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.57g(0.0022mol)3-溴5-硝基-2，1-苯并异噻唑的溶液中。所得的产物在室温下搅拌30分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M p.：142-144℃1H-NMR(MDSO-d6，δ，ppm)1.28(d，3H)，4.40(m，1H)，4.94(m，2H)，6.83(s，1H)，7.00-8.31(m，6H)，7.77和8.74(ss，2H)实施例111：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(异噻唑并[3，4-b]吡啶-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1 5毫升三乙胺缓缓滴加到10ml乙腈中的0.57g(0.002mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.43g(0.002mol)3-溴-异噻唑并[3，4-b]吡啶的溶液中。所得的产物搅拌15分钟，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：148-150℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.26(d，3H)，3.91(q，1H)，5.05和5.18(dd，2H)，5.55(s，1H)，6.73-8.96(m，7H)，7.85(s，2H)实施例112：合成(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2-苯并异噁唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇草酸盐
将0.1g碘化钾和0.27g(0.005mol)甲醇钠加入10ml甲醇中的0.60g(0.0023mol)(2R*，3R*)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.70g(0.00464mol)3-氯-1，2-苯并异噁唑(3-chloro-1，2-benzoisoxazole)的溶液中。所得的产物在搅拌下加热回流15小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：80-82℃1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)1.25(d，3H)，4.84(m，3H)，6.60(s，1H)，7.00-7.50(m，7H)，7.65和8.29(ss，2H)实施例113：合成(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(噻吩并[3，4-d]异噻唑-3-基)硫代-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冰浴的冷却下，将1毫升三乙胺缓缓滴加到15ml乙腈中的0.5g(0.00175mol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和0.6g(0.0035mol)3-氯噻吩并[3，4-d]异噻唑的溶液中。所得的产物在室温下搅拌1小时，并按上述实施例97的相同方法进行处理，获得标题化合物。M.p.：129-131℃1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.13(d，3H)，3.64(q，1H)，4.88(s，2H)，5.05(s，1H)，6.60-7.40(m，3H)，7.64和8.04(s，2H)
活性试验
对本发明通式(I)的化合物进行了试验，按下述来测定它们的抗真菌活性。1.小鼠全身的念珠菌疹(candidosis)
雄性ICR小鼠(22-25g)分成48组，每组由10只小鼠组成。第1组是对照，未使用试验化合物，第2组是使用了Fluconazole的对照组，Fluconazole是可以购买到的三唑类抗真菌药，且第3至第48组使用了本发明的化合物。将白色念珠菌(Candida albicans)B02630在SDA培养基中培养24小时，然后，以4.0×107CFU/ml的浓度悬浮在灭菌的盐水中。
所有的试验动物都通过向尾部静脉注射0.2ml真菌悬浮液而受感染。感染后，立即将溶解在聚乙二醇200中的Fluconazole和本发明的化合物分别给第2组和第3-48组以2mg/kg的用量口服给药。试验化合物以24小时为间隔给药3次。并以24小时为间隔进行存活小鼠的计数，结果列于表5中。
表5 组化合物 存活率(％) 1天 4天 7天 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 -Fluconazole实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例9实施例10实施例13实施例19实施例20实施例21实施例22实施例34实施例41实施例47实施例55实施例57实施例60实施例63实施例64实施例69实施例70实施例71实施例72实施例73实施例77实施例80实施例83实施例84实施例85实施例92实施例93实施例94实施例95实施例96实施例97实施例98实施例99 0-100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 0-20 90-100 100 100 100 90 100 100 80 100 100 100 100 100 90 100 80 100 100 100 100 90 100 90 100 100 100 80 90 80 80 90 100 100 100 100 100 100 100 90 0 80-90 100 100 100 90 100 100 80 100 100 100 70 90 90 100 80 90 100 100 100 90 90 90 100 100 100 80 90 80 80 90 100 80 100 100 100 90 100 90 41 42 43 44 45 46 47 48实施例101实施例102实施例103实施例104实施例106实施例107实施例108实施例111 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 80 100 80 100 90 90 1002.抗真菌的有效性
A.抗白色念珠菌(candida albicans)的ED50
雄性ICR小鼠(22-25g)36组，每组由8个小鼠组成，根据前述相同的步骤，使小鼠感染白色念珠菌(Candida albicans)。感染后，立即将溶解在聚乙二醇200中的本发明的化合物(由本发明的实施例5制备)以口服形式给药于第2至6组，用量为每次20，10，5，2.5和1.25mg/kg、以24小时为间隔，共5次。第1组不给药。由实施例47，72，73，93，97和98制备的本发明化合物以口服形式给药于剩余的第7至36组，每次用量为20，10，5，2.5和1.25。以24小时为间隔对存活小鼠进行计数。
单独地采用Fluconazole重复上述步骤。14天后，根据Litchfield-Wilconxon法，由存活的小鼠数计算ED50值，结果列于表6中。
B.抗新型隐球菌(cryptococcus neoformans)的ED50
雄性ICR小鼠(22-25g)分成36组，每组由8个小鼠组成。将新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)IFM 40092在SDA培养基中培养24小时，然后，以2.0×108CFU/ml的浓度悬浮在灭菌的盐水中。给每组腹膜腔注射2mg/一个鼠的环磷酰胺作为免疫抑制剂。注射24小时后，每组通过尾部静脉注射0.2ml真菌悬浮液，使每组感染。感染2小时后，将由实施例5，47，72，73，93，97和98制备的本发明的化合物以前述的方式给药于试验动物，每次用量为20，10，5，2.5和1.25mg/kg。测得的ED50列于表6中。
C.抗烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的ED50
雄性ICR小鼠(22-25g)分成36组，每组由8个小鼠组成。给每组腹膜腔注射2mg/一个鼠的环磷酰胺(免疫抑制剂)。注射24小时后，每组通过尾部静脉注射0.2ml烟曲霉(Aspergillus fumigatus)B19119孢子的悬浮液(在灭菌盐水中的浓度为2.0×106CFU/ml)，使之感染。感染48小时后，将由实施例5，47，72，73，93，97和98制备的本发明的化合物以前述的方式给药于试验动物，每次用量为100，50，25，12 5和6.25mg/kg。测得的ED50列于表6中。
表6 化合物 ED50(mg/kg) 试验A 试验B 试验C Fluconazole 实施例5 实施例47 实施例72 实施例73 实施例93 实施例97 实施例98 13.15 5.83 4.95 4.65 2.62 5.42 5.83 2.62 ＞50.00 8.64 9.10 5.06 4.29 7.28 8.64 0.96 ＞100.00 20.32 ＞80 22.10 10.43 64.60 20.32 10.43
如上所述，本发明的通式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐具有潜在的抗各种真菌，如白色念珠菌(Candida albicans)，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的活性，因此，可用于哺乳动物包括人治疗抗真菌感染。
虽然本发明是按上述特定的实施例来描述的，但应当了解到对本发明还可以作出各种改进和变化，这些也落入本发明以下述权利要求所定义的范围之内。