4-霉酚酸-氨基衍生物 本发明所属技术领域
本发明涉及4-羟基被氨基取代基所取代的霉酚酸。本发明也涉及其治疗的配方和方法。
与本发明相关的背景技术
霉酚酸(“MPA”)是一种弱活性抗生素，是在短密青霉菌(Penicilliumbrevicompactum)发酵培养生长时所发现的，具有如下的结构式：MPA和某些与其相关的化合物，如霉酚酸的吗啉代乙基酯(mycophenolatemofetil)，具有如下的结构式：其最近被发现当作免疫抑制药物具有特别有利的性质。
各种霉酚酸的衍生物，其合成和在治疗自体免疫方面疾病，例如，牛皮癣，发炎性疾病，特别是包括风湿性关节炎，肿瘤，病毒，和在治疗异体移植排斥等的应用已描述于美国专利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748，173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；及美国专利申请第07/927,260(申请日为1992年8月7日)。
当作免疫抑制剂，先前所描述的霉酚酸的酯和衍生物可用于治疗自体免疫相关的疾病，丝球体肾炎和肝炎，及用于预防异体移植的排斥。当作抗发炎剂，它们可被用于治疗风湿性关节炎。当作抗肿瘤剂，它们可被用于治疗固体肿瘤和淋巴组织的恶性瘤。
同时也参看美国专利第3,825,571和3,853,919；日本专利第J01290667；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990 Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；和J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。其所揭示的化合物具有抗肿瘤，免疫抑制，抗病毒，抗-关节炎及/或抗牛皮癣活性。由J.W.Patterson和G.Huang所著的Chemical Communications一文，1579(1991)描述合成关于这些化合物的方法。
上述专利，公开资料，及其中所引用的参考资料和公开资料均通过在此引述而合并于本发明。
本发明的目的
本发明的一个目地为关于由下式所代表的式I化合物：式I
其中：
R1是氢或低级烷基；
R2是氢，低级烷基，-C(O)R3，-C(O)R4R5，-CO2R6，或-SO2R3，
其中：
R3是氢，低级烷基，卤化低级烷基或选择性取代的苯基；
R4是氢，低级烷基或选择性取代的苯基；
R5是氢，低级烷基或选择性取代的苯基；
R6是低级烷基或选择性取代的苯基；及
R7是氢，低级烷基，选择性取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y，其中：
m是2至4的一个整数；及
Y是4至6个碳原子的低级亚烷基，或3至5个碳原子且另一个
原子是-O-，-S-，或-N(R8)之低级亚烷基，其中R8是氢或低级烷
基；
该化合物可用作医疗用剂，特别是用于免疫抑制，抗发炎，抗肿瘤，抗病毒和抗牛皮癣病症。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，含有治疗有效量之式(1)化合物和至少一种药学上可接受的辅助剂。
本发明另一个目的是一种治疗哺乳动物的免疫，发炎，肿瘤，增生性，病毒和牛皮癣疾病之方法，包括给与该哺乳动物有效治疗量之式(I)化合物或其药学上可接受的盐类。
本发明的另一个目的是制备式(I)化合物的方法。本发明的技术方案定义和参数：
建立以下的定义是为了说明和定义各种在本发明中所使用名词的范围。
如同在此所使用的“烷基”一词代表完全饱和的含有1至12个碳原子，且只含有碳原子和氢原子的单价基团，其可是环形的，含有支链或直链的基团。此一名词可由以下基团进一步说明，例如甲基，乙基，叔-丁基，戊基，环戊基，环己基，庚基，环庚基和金钢烷基。
“低级烷基”一词代表含有1至6个碳原子之单价烷基，此一名词可由以下的基团进一步说明：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，环丙基，正-丁基，叔-丁基，异-丁基(或2-甲基丙基)，异戊基，戊基，环戊基，异戊基，己基和环己基。
“卤素”一词除非特别指明，则代表氟和氯。
“卤化低级烷基”一词代表由一个或多个氯原子或氟原子所取代的低级烷基。此一名词可由以下的基团进一步说明：三氯甲基，三氟甲基，二氯甲基，氟化甲基，二氟-氯-甲基，3-氯化丙基和4-三氟-2-氯-丁基。
“卤化甲基”一词代表由一个或多个氯及/或氟原子取代的甲基。此一名词可由下列基团进一步说明：三氯甲基，三氟甲基，二氯甲基，氟化甲基和二氟-氟-甲基。
“低级亚烷基”一词代表含有1至6个碳原子之双价烷基，此一名词可由以下的基团进一步说明：亚甲基，亚乙基，正-亚丙基，异-亚丙基，正-亚丁基，叔-亚丁基，异-亚丁基(或2-甲基亚丙基)，异亚戊基，亚戊基，及正-亚己基。
“烷氧基”一词代表-OR基团，其中R是低级烷基。
“低级烷醇”一词代表式ROH的醇，其中R是低级烷基。此一名词可由以下的醇进一步说明：甲醇，乙醇，正-丙醇，异-丙醇，正-丁醇，叔-丁醇，异-丁醇(或2-甲基丙醇)，戊醇，正-己醇。
“-N＝Y”基团按其定义代表杂环基团，像吡咯烷并，哌啶子基，六亚甲基亚胺基，咪唑烷并，噻唑烷并，吗啉代，硫代吗啉代，哌嗪并，硫代五亚甲基亚胺基，及其类似物。
“选择性取代的苯基”一词代表苯基及单-，二-，或三-取代的苯基，其中选择性取代基是低级烷基，低级烷氧基，羟基，三氟甲基，或卤素。此一名词可由以下的基团进一步说明：2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，2-氯-3，4-二甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-甲基苯基，3-叔-丁基苯基，及4-己基苯基。
“选择性的(optional)”或“选择性地(optionally)”指以下所描述的现象或环境可发生或不发生，且此叙述包括有时该现象或环境发生，有时又不发生。例如“选择性经取代的苯基”意指该苯基可是经取代的或不经取代的，且此叙述包括未经取代的苯基和经取代的苯基两者。“选择性”一词后接着“转化此游离碱为酸加成盐”意指为了使所述方法仍在本发明的范围之中，可以进行或不进行该转化，且本发明包括那些其中游离碱转化为酸加成盐的方法，及那些其中游离碱未转化为酸加成盐的方法。
“药学上可接受的盐”一词可是任何衍生自无机或有机酸或碱的盐。盐类可是衍生自酸类或碱类。
酸加成盐衍生自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸(可得硫酸盐或硫酸氢盐)，硝酸，磷酸等等，也可从有机酸中衍生出来，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，丁二酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，苯酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，水杨酸，p-甲苯磺酸等等。
碱加成盐衍生自无机碱，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氨，氢氧化钙，氢氧化镁等等。衍生自有机碱的阳离子包括那些由一级，二级和三级胺所形成的阳离子，例如异丙胺，二乙胺，三甲基胺，三乙基胺，吡啶，环己基胺，1，2-二胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等等。
如在此所使用的“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”一词意指在所叙述反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，二乙醚，氯仿，亚烷基氯化物，吡啶，二甲苯，二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，二氯甲烷，和其类似物)。
在此所使用的“治疗”一词代表任何哺乳动物疾病的治疗，包括：
(i)预防此疾病，也就是使疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制病症，也就是抑制临床症状的发展；及/或
(iii)减轻病症，也就是使临床症状回复正常。
在此所使用的“有效量”一词意指足以提供治疗的剂量。这需依据病人和治疗的方法而定。
除非有相反的说明，在此所描述的反应是在大气压和约-20℃至约100℃的温度下发生，更优选的是在从约10℃至约50℃下进行，最优选的是在约室温下进行反应。
在此所述的化合物及其中间体的分离和纯化，如果需要的话，可用任何适当的分离或纯化步骤进行，例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱或厚层色谱，或这些步骤的结合方法。适当的分离步骤的特别说明可在以下实例中发现。然而，当然也能使用其它相对等的分离和独立步骤。命名：
式(I)化合物将使用以下所说明的数字系统命名：本发明化合物能以其E(或Entgegen)构型异构物制备而得。以下的例子表示一些式(I)代表性化合物如何命名。
式I化合物，其中R1，R2和R7是氢，命名为“(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸”。
式I化合物，其中R1和R2是氢，且R7是甲基，命名为：“甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯”。
式I化合物，其中R1和R2是氢，且R7是吗啉基乙基，命名为：“2-(吗啉基-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯”。
式I化合物，其中R1是氢，R2是甲基，及R7是氢，命名为：“(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸”。
式I化合物，其中R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是氢，命名为：“(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸”。
式I化合物，其中R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，其中R4和R5是甲基，及R7是氢，命名为：“(E)-6-(1，3-二氢-4-[3，3-二甲基脲基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸”。
式I化合物，其中R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，其中R4是氢，R5是4-甲氧基苯基，及R7是氢，命名为：“(E)-6-(1，3-二氢-4-[3-(4-甲氧基苯基)-脲基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸”。
式I化合物的制备
式I化合物可由常规中间物制备而得，即式(7)的(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸根合-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，其结构式如下所示：其中R7是低级烷基。
然后式(7)化合物可以数种不同合成途径转化为式I化合物，这须视在4-位置所需的取代基和R7的定义而定。
许多霉酚酸4-取代衍生物的酯的酯化途径及/或最后酯化步骤已描述于美国专利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,86l,776号中；及标题为“霉酚酸的酯化(Eaterification ofMycophenolic Acid)”，序号07/911635，申请日为1992年7月10日(由和本发明申请人一起的研究机构的发明人所提出，且和本发明一样转让给相同的受让人)的未决申请中，此前所有引述的参考资料都通过在此引述而合并于本文。如先前参考资料所述用取代的式I的酸来替代霉酚酸或其酸衍生物，其中所述的酯化途径及/或最后步骤同样的也可使用。起始物质
霉酚酸已商业化生产，例如由Ajinomoto Company Incorporated获得(日本东京)。例如，其可由美国专利第4,452,891号中所述的方法制备，该专利在此通过引述而合并于本发明。式(7)中间物的制备式(7)化合物的制备如以下反应流程图I所示：
反应流程图I其中R7是低级烷基。
式(2)化合物的制备
霉酚酸，式(1)化合物，已商业化生产。霉酚酸和大量过量的式R7OH醇在催化量的酸催化剂(像甲烷磺酸，硫酸，盐酸和p-甲苯磺酸，优选的是p-甲苯磺酸)存在下反应，其中R7是低级烷基，优选的是甲醇。此反应是在温度从约0℃至40℃间反应，优选的是在约20℃，反应时间为约1至7天，优选的是24小时。反应产物，霉酚酸的低级烷基酯，即式(2)化合物，其中R7是低级烷基，以常规的方法分离或纯化。
式(3)化合的制备
式(2)化合物，其中R7是低级烷基，在惰性溶剂中，优选的是氯仿或二氯甲烷中和稍微过量(优选的是约1.1摩尔当量)的磺酸酐反应(例如卤化低级烷基磺酸酐，卤化甲基磺酸酐，或卤化磺酸酐，或优选的三氟甲烷磺酸酐或氟化磺酸酐)，或和磺酰卤化物反应(例如三氟甲基磺酰溴化物，优选的是三氟甲基磺酰氯化物)，反应时是在约1至3摩尔当量，优选约2摩尔当量的三级有机碱存在下，优选的是吡啶存在下进行反应。此反应是在温度为约-20℃至约20℃间进行，优选的是约0℃，反应时间为约15至45分钟，优选约30分钟。接着以常规的方法分离或纯化此三氟甲基磺酰反应产物，亦即式(3)化合物，其中R7是低级烷基。
式(4)化合物的制备
式(3)化合物，其中R7是低级烷基，和约1至3摩尔当量，优选约1.85摩尔当量的氰化钾反应，反应时是在催化量的三芳基膦钯复合物存在下于有机溶剂中进行，优选的是四(三苯基膦)钯，优选的有机溶剂是1，4-二噁烷。此反应的反应温度是从约70℃至130℃，优选的是在1，4-二噁烷的回流温度下反应约10至30小时，优选的是约18小时。此氰基反应产物，亦即式(4)化合物，其中R7是低级烷基，可用常规的方法分离或纯化，优选的是有机溶剂萃取及柱色谱法。
式(5)化合物的制备
式(4)化合物，其中R7是低级烷基和约1至10摩尔当量，优选约4摩尔当量的无机碱(如氢氧化钠，氢氧化锂，或氢氧化钾，优选的是氢氧化钠)反应水解，反应是在大量过量的质子溶剂中进行，优选的是约3∶2水∶甲醇溶液中进行。此反应的进行温度是约40℃至130℃，优选的是约回流温度，反应时间为约1至3小时，优选约2小时。接着以蒸馏法蒸馏反应溶液，以移去大约30％体积的所加入溶剂，然后再加入约1至1.6摩尔当量，优选约1.3摩尔当量的无机碱，像氢氧化钠，氢氧化锂，或氢氧化钾，优选的是氢氧化钠，在温度约为40℃至130℃间继续进行反应，优选的是在约回流温度进行约1至3天，优选的是约2天。接着以常规方法分离或纯化反应产物，亦即E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(式(5)化合物)。
另一方面，式(5)化合物可由反应相对等的式(3)化合物和催化量的1，1’-双(二苯基膦)二茂铁钯二氯化物制备而得，反应时是在一大量过量的烷醇(优选的是甲醇)溶于一有机溶剂(优选的是三甲基甲酰胺)中及在稍微过量，优选的是1.01摩尔当量的有机碱存在下进行反应(优选的是三乙胺)，且反应时是在一氧化碳存在下以增加压力至约400-1000PSI，优选的是约600 PSI下进行。然后经由和约1至10摩尔当量，优选的是约4摩尔当量的无机碱，优选的是氢氧化锂水溶液，在一大量过量的质子溶剂中，优选的是4∶1甲醇/水溶液中反应水解反应产物，即式(5)化合物的二酯。将此溶液加热至温度约30至80℃，优选的是约50℃至60℃，反应时间约为1至10小时，优选的是约2至6小时。接着以常规的方法分离和纯化反应产物，E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸，亦即式(5)化合物。
式(6)化合物的制备
E-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸(式(5)化合物)在大量过量的式R7OH低级烷醇中和催化量的酸催化剂反应，优选的是在甲醇中和p-甲苯-磺酸反应。此反应是在温度为约0℃至约40℃下进行，优选的是在约20℃下反应约4小时至3天，优选的是约24小时。反应产物，相当于式(6)的低级烷基酯，其中R7是低级烷基，可用常规方法分离和纯化。
式(7)化合物的制备
式(6)化合物，其中R7是低级烷基，和约1至3摩尔当量，优选的是约2摩尔当量的有机碱反应，优选的是三乙胺，反应时是在大量过量的有机溶剂下，优选的是二甲基甲酰胺，和约1至2摩尔当量，优选的是约1.3摩尔当量的烷基或苯基卤化甲酸盐，或二烷基或二苯基卤化磷酸盐，优选的是二苯基氯化磷酸盐，反应温度是约-20℃至20℃，优选约0℃下进行。让反应混合物加热至约0℃至40℃，优选的是约20℃，且维持在此温度约0.5至2小时，优选的是约1小时。冷却反应混合物至约-20℃至20℃，优选的是约0℃，加入大量过量的叠氮化钠，且优选的温度维持在约0℃约10至30小时，优选的是约18小时。以常规的方法分离和纯化此4-异氰酸反应产物，亦即式(7)化合物，其中R7是低级烷基。
另一方面，式(6)化合物和约1至3摩尔当量，优选的是约2摩尔当量的有机碱，优选的是三乙胺反应，此反应是在大量过量有机溶剂存在下进行，优选的是二甲基甲酰胺，且和少量过量的，优选的是1.2当量的二苯基或二烷基磷叠氮化物，优选的是二苯基磷叠氮化物，在温度为约0℃至40℃，优选的是约20℃反应约12至36小时，优选的是约24小时。以常规的方法分离和纯化所得异氰酸反应产物，亦即式(7)化合物，其中R7是低级烷基。
R1，R2，R7都是氢的式I化合物的制备
式I化合物，其中R1，R2，R7都是氢(命名为式IA化合物)可由式(7)化合物以下述的反应流程图II所示的方法制备而得。
反应流程图II其中R7是低级烷基。
式IA化合物的制备
式(7)化合物，其中R7是低级烷基，和约1至20摩尔当量，优选的是10摩尔当量的无机碱，优选的是氢氧化锂单水合物反应，此反应是在质子溶剂中，优选的是3∶10水∶1，4-二噁烷的存在下进行。此反应的反应温度为约0℃至40℃，优选的是在约20℃下反应约1至3小时，优选的是约2小时。以常规的方法分离和纯化反应产物，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(式IA化合物)，优选的是以柱色谱法分离和纯化。
式IB化合物的制备
式I化合物，其中R1是氢且R2是-C(O)NR4R5(命名为式IB化合物)可由式(7)化合物以下述的反应流程图III制备而得：
反应流程图III
式IB化合物的制备
式(7)化合物，其中R7是低级烷基，和大量过量的式HR4R5胺反应，其中R4和R5胺是如本发明的技术方案中所定义，例如甲基胺，二甲基胺，甲基苯基胺，氨和其类似物，反应时是在惰性有机溶剂存在下，优选的是四氢呋喃中进行。反应温度为约0℃至40℃，优选的是约20℃下反应30分钟至2小时，优选的是约1小时。以常规的方法分离和纯化反应产物，式IB的4-脲基酯，其中R7是低级烷基。
R7是氢的式IB化合物的制备
式IB酯，其中R7是低级烷基，以和约1至10摩尔当量，优选的是约4摩尔当量的无机碱，优选的是氢氧化锂水溶液反应水解，反应是在大量过量有机溶剂中进行，优选的是4∶1甲醇/水。加热该溶液到约30℃至约80℃，优选的是约50℃至60℃，时间约为1至10小时，优选的是约2至6小时。以常规的方法分离和纯化反应产物，式IB的4-脲基酸化合物，其中R7是氢。
R1是氢且R2是-C(O)R3的式I化合物的制备
式I化合物，其中R1是氢，且R2是-C(O)R3(命名为式IC化合物)，可由式IA化合物以下述的反应流程图IV制备而得：
反应流程图IV其中R7是低级烷基。
式IA，化合物，即R1和R2是氢且R7是低级烷基的式I化合物的制备
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，式IA化合物，与式R7OH的低级烷醇按制备式(2)化合物时所述的方法酯化，可得式IA’化合物，亦即(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
R7是低级烷基的式IC化合物的制备
式IA’化合物在大量过量的惰性有机溶剂中，优选的是二氯甲烷，和约1至6摩尔当量，优选的是约2.5摩尔当量的式(R3C(O))2O酐或式R3C(O)Cl酰氯反应，其中R3如本发明技术方案中所述。此反应是在温度为约0℃至40℃，优选的是在约20℃下反应约30分钟至2小时，优选的是约1小时。以常规的方法分离和纯化反应产物，亦即式IC的氨基酯，其中R7是低级烷基，优选的是以重结晶法分离和纯化。
R7是氢的式IC化合物的制备
式IC化合物，其中R7是低级烷基，以如同制备R7是氢时的式IB化合物的方法水解，可得式IC的4-氨基化合物，其中R7是氢。
R1是低级烷基且R2是-C(O)R3的式I化合物的制备
式I化合物，其中R1是低级烷基，且R2是-C(O)R3(命名为式ID化合物)可由式IC化合物，其中R7是低级烷基，按下述的反应流程图V制备而得：
反应流程图V其中R7是低级烷基。
R1和R7是低级烷基的式ID化合物的制备
式IC化合物，其中是R7低级烷基，在约1至10摩尔当量，优选的是约4.5摩尔当量的温和碱，优选的是碳酸钾存在下和约1至10摩尔当量，优选的是约4摩尔当量的低级烷基溴化物或碘化物反应，优选的是碘化物，反应时是在惰性有机溶剂存在下，优选的是二甲基甲酰胺存在下进行反应。反应温度为约0℃至40℃，优选的是约20℃下反应约12至48小时，优选的是约24小时。干燥有机相，然后浓缩成油状物，可得式ID酰胺酯，其中R1和R7两者都是低级烷基。
R1是低级烷基且R7是氢的式ID化合物的制备
式ID化合物，其中R7是低级烷基，以如制备IB化合物的方法水解，可得式ID的羧酸，其中R7是氢。
其中R1是低级烷基且R2和R7是氢的式I化合物的制备
式I化合物，其中R1是低级烷基，且R2和R7是氢(命名为式IE化合物)，可由式ID化合物，其中R7是氢，按下述反应流程图VI制备而得：
反应流程图VI
R1是低级烷基的式IE化合物的制备
式ID氨基酯，和约1至10摩尔当量，优选的是约4摩尔当量的无机碱(例如，氢氧化钠，优选的是氢氧化锂)，在大量过量的有机溶剂中，优选的是4∶1甲醇/水中反应水解。加热此溶液，使温度为约50℃至100℃，优选的是约60℃至80℃，反应约4至24小时，优选的是约12小时。以常规的方法分离和纯化反应产物，式IE的4-烷基氨基酸。
式I化合物的制备，其中R7是低级烷基，选择性取代的苯基或
-(CH2)m-N＝Y
式I化合物，其中R7是低级烷基，选择性的取代苯基，或-(CH2)m-N＝Y(亦即酯衍生物)，可由其相对等的式I化合物，其中R7是氢，包括式IA，IB，IC，ID和IE化合物，以常规的方法，例如制备式(2)化合物的方法制备而得。
R7是-(CH2)m-N＝Y的式I酯的优选制备方法
在优选的方法中，R7是氢的式I化合物，可用式R7OH的杂环氨基烷基醇酯化，其中R7是-(CH2)m-N＝Y，其中m和Y如本发明技术方案中所定义，酯化方法为直接酯化，描述于标题为“霉酚酸的直接酯化(Direct Esterification of Mycophenolic Acid)，案号为07/911635，申请日为1992年7月10日的未决专利申请中。”
在此直接酯化的途径中，R7是氢的式I的酸化合物在能够共沸移去水的惰性有机溶剂中回流酯化(例如甲苯，二甲苯，或其混合物)，此反应是在稍微过量(在1.01至1.20摩尔当量间，优选的是1.05至1.06摩尔当量)的式HO(CH2)m-N＝Y的杂环氨基烷基醇存在下进行反应。反应所产生的水以共沸法移去。
例如，以甲苯当作溶剂：1)此反应的(a)反应时间为20至120小时，优选的是50至100小时，且最优选的是100小时，(b)起始反应器的温度为114至120℃，增加至最后反应器温度为118至130℃，优选的超始反应器温度为115至118℃增加至最后反应器温度为118℃至125℃，每一种条件是依据溶质的浓度和大气压力而定，且最佳的起始反应器温度为116℃增加至最后反应器温度为121℃，式I酸化合物(其中R7是氢)和甲苯的比例为1gm∶2ml(一个大气压)。最后以常规的方法分离和纯化反应产物，R7是-(CH2)m-N＝Y的式I化合物。式I化合物的盐类
一些式I化合可因羧酸基团的存在而转化为相对等的碱加成盐。此转化可由以化学计量的适当碱，例如碳酸钾，碳酸氢钠，氨，1，2-乙二胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺和其类似物处理完成。通常，游离酸溶解于质子有机溶剂中，像乙醇，甲醇或乙酸乙酯中，且碱以存在于水，乙醇，甲醇或异丙醇中的形式加入。反应温度维持在约0℃至50℃。得到的盐类同时沉淀，或可用极性更弱的溶剂溶出该溶液。
式I化合物的碱加成盐可经由至少化学量的适当酸，例如盐酸或硫酸处理分解成相对等的游离酸，此反应通常是在水溶液中进行，且温度在约0℃至50℃间。以常规的方法分离游离酸，例如以有机溶剂萃取。
因为在第4位置上氨基的存在，一些式I化合物可按上述的步骤，用有机酸或无机酸取代碱而转化成酸加成盐。酸加成盐可用适当的碱处理而分解成相对等的游离碱。优选的方法
总的来说，式I化合物是按以下最后一系列步骤制备而得：
一种制备式I化合物的方法： 式I其中：R1是氢或低级烷基；R2是氢，低级烷基，-C(O)R3，-C(O)R4R5，-CO2R6，或-SO2R3，其中：
R3是氢，低级烷基，卤代低级烷基或选择性取代的苯基；
R4是氢，低级烷基或选择性取代的苯基；
R5是氢，低级烷基或选择性取代的苯基；
R6是低级烷基或选择性取代的苯基；及
R7是氢，低级烷基，选择性取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y，其中：
m是2至4的一个整数；及
Y是4至6个碳原子的低级亚烷基，或3至5个碳原子和另一个原
子是-O-，-S-，或-N(R8)的低级亚烷基，其中R8是氢或低级烷基；或其药学上可接受的盐，该方法包括：a)R7是低级烷基，选择性取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y的式I化合物和 无机碱反应，以形成R7是氢的式I化合物；或b)R7是氢的式I化合物和式R7OH化合物反应，以形成式I化合物，其 中R7是低级烷基，选择性取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y，其中： m是2至4的一个整数；及 Y是4至6个碳原子的低级亚烷基，或3至5个碳原子和另一个原 子是-O-，-S-，或-N(R8)-，其中R8是氢或低级烷基；或c)将R1是氢、R2是C(O)R3且R3是氢、R7是低级烷基的式I化合物与 式HNR4R5反应，生成式I的化合物，其中： R1是氢； R2是-C(O)NR4R5，其中R4和R5各自分别为氢、低级烷基或选择性 取代的苯基；且 R7是低级烷基；或d)将其中R1和R2是氢的式I化合物与式R3C(O)2O或R3C(O)Cl的化合 物反应，得到式I化合物且其中R1是氢； R2是-C(O)R3，其中R3是低级烷基，卤代低级烷基或选择性取代的 苯基；且 R7是低级烷基，选择性取代的苯基或-(CH2)m-N＝Y；或e)将其中R1是氢，R2是C(O)R3且R7是低级烷基的式I化合物与其中 R1是低级烷基且X是碘或溴的式R1X化合物反应，以形成式I化合 物，其中： R1是低级烷基； R2是-C(O)R3，其中R3是低级烷基，卤代低级烷基或选择性取代的 苯基；且 R7是低级烷基；或f)反应一式I化合物以形成一式I化合物药学上可接受的盐类；或g)反应一式I化合物药学上可接受的盐类以形成式I化合物相对等的游 离化合物；或h)反应一式I化合物药学上可接受的盐类以形成另一式I化合物药学上 可接受的盐类。优选的化合物
在本发明化合物的族群中，优选的一个类别包括R1是氢的化合物。在此类别中，优选的一组包括其中R2是氢或-C(O)R3的化合物。
在此组中，优选的亚组包括其中R2是氢的化合物，在该亚组中，优选的一类包括其中R7是是氢，低级烷基，或吗啉代乙基的化合物。
在该组中，另一优选的亚组包括其中R2是-C(O)R3的化合物，其中R3是卤化甲基，特别是其中R3是-CF3。在该亚组中，一个优选的等级为包括其中R7是氢，低级烷基，或吗啉代乙基的化合物。
在该组中，另一优选的亚组包括其中R2是低级烷基，特别是R2是甲基的化合物。在亚组中，优选的等级为包括其中R7是氢，低级烷基，或吗啉代乙基的化合物。
另一优选的该组的亚组包括其中R2是-C(O)NR4R5的化合物，在该组中，优选的一类包括其中R4和R5分别为氢或低级烷基，特别是两者皆为甲基的化合物。在该类的一个优选的亚组中包括其中R7是氢，低级烷基，或吗啉代乙基的化合物。
现在，最优选的化合物为：
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；和
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。本发明的有益效果用途，试验及施用
一般用途
本发明的化合物类，其医药上可接受的盐类及其医药组合物类(在以下叙述中以“化合物类”，总称)可用作哺乳动物的免疫抑制剂类，抗-发炎性剂类，抗-肿瘤剂类，抗-增生性剂类，抗病毒性剂类及抗-牛皮癣剂类，用于畜养性动物(牛，猪，绵羊，山羊，马)，宠物(猫，狗)，且优选人类。这些化合物类为肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂且因而抑制嘌呤的全程合成；他们具有抗-增生性效果(例如，对抗平滑肌细胞及B及T淋巴细胞)及抑制抗体生成及在淋巴细胞及内皮细胞抑制细胞粘附分子的糖化作用。
作为免疫抑制剂类，本化合物类有利于治疗自体免疫相关的紊乱，例如：I型糖尿病；发炎性肾盂疾病(例如，Crohn’s症及糜烂性结肠炎)；系统性红斑狼疮；慢性活动型肝炎；多发性硬化症；Grave’s症；Hashimoto’s甲状腺炎；Behcet’s综合症；重症肌无力；Sjogren’s综合症；恶性贫血；自发性肾上腺分泌不足；及多腺性自体免疫综合症第I型及第II型。
本化合物类亦有利于作为治疗性免疫抑制剂，用于气喘，免疫溶血性贫血，肾小球肾炎，及肝炎治疗。本化合物类作为免疫抑制剂类的预防性用途包括对同种异体移植排斥的处理，例如，在心、肺、胰、肾、肝、皮肤及角膜同种异体移植方面，且防止移植体与宿主之间的排斥。
本化合物类有利于抑制对于血管受损的增生性反应，例如，在后血管成型的再狭窄情形中的血管壁损伤后发生的狭窄，及冠状动脉导流手术后的再狭窄。
本化合物类有利于作为抗-发炎性剂类，例如，在治疗类风湿性关节炎，幼年类风湿性关节炎及葡萄膜炎。
作为抗肿瘤剂类，本化合物类有利于治疗固体肿瘤类及淋巴网状来源的恶性病症。例如，该化合物类用于治疗固体肿瘤类，包括：头和颈的癌，包括鳞状细胞癌(carcinoma)；肺癌，包括小细胞及非-小细胞肺癌(carcinoma)；纵膈肿瘤；食道癌，包括鳞状细胞癌(carcinoma)及腺癌(carcinoma)；胰癌；肝胆系统的癌，包括肝细胞癌(carcinoma)，胆管癌(carcinoma)，胆囊癌(carcinoma)及胆道癌(carcinoma)；小肠癌(carcinoma)，包括腺癌(carcinoma)，肉瘤(sarcoma)，淋巴瘤(lymphoma)及类癌(carcinoid)；大肠直肠癌，包括大肠癌(carcinoma)及直肠癌(carcinoma)；恶性转移癌(carcinoma)；生殖泌尿系统的癌，包括卵巢癌，子宫肉瘤，及肾细胞，输尿管，膀胱，前列腺，尿道，阴茎，睾丸，阴部，阴道，子宫颈，子宫内膜，及输卵管癌(carcinoma)；乳腺癌；内分泌系统癌；软组织肉瘤；恶性间皮瘤；皮腺癌，包括鳞状细胞癌(carcinoma)，基底细胞癌(carcinoma)及黑色素瘤；中枢神经系统癌；恶性骨肿瘤；及浆细胞赘瘤。
作为抗肿瘤剂类以治疗淋巴网状来源的恶性病症，本化合物类有利于治疗，例如：淋巴瘤(lymphoma)及白血症(leukemias)，包括B，T及前单核球细胞系恶性病症，蕈状霉菌病，非-Hodgkins淋巴瘤(lymphoma)，Burkitt淋巴瘤(lymphoma)细胞的恶性病症及其他EBV-转形的B-淋巴细胞，在同种异体移植接受者中的Epstein-Barr病毒感染所引起的淋巴瘤(lymphoma)，慢性淋巴性白血症(leukemia)，急性淋巴性白血症(leukemia)及毛发细胞白血症(leukemia)。
作为抗病毒性剂类，本化合物类有利于治疗，例如：反转录病毒，包括人类T-白血症(leukemia)病毒第I型及第II型(HTLV-1及HTLV-2)，人类免疫缺陷病毒，第I型及第II型(HIV-1，HIV-2)及，人类鼻咽癌(carcinoma)病毒(NPCV)及作为治疗疱疹病毒，包括EBV感染的B-淋巴细胞，CMV感染，疱疹病毒第6型，单纯疱疹病毒第1型及第2型，(HSV-1，HSV-2)及带状疱疹。
作为抗-牛皮癣剂，本化合物类有利于治疗，例如，牛皮癣症及牛皮癣性关节炎。
试验
活性试验按下述参考资料进行，并予以改良。
一般抗-发炎性，抗病毒性，抗肿瘤性，抗-牛皮癣性及/或免疫抑制活性与肌苷5’-单磷酸脱氢酶(“IMPDH”)的抑制作用有关。例如，经由Anderson，JH和Sartorelli，A.C.，J.Biol.Chem.，243：4762-4768(1986)的方法决定NADH形成的程度，体外测量IMPDH的抑制的试验对于此种活性具有预测性。
决定抗-发炎性活性潜力的最初动物筛选试验包括辅助性关节炎试验，例如，依据Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol.Med，91：95-101(1956)中揭示的方法。同时，体外试验，例如那些使用取自类风湿性关节炎病人的关节润滑液取出物的方法，Dayer，等人，J.Exp.Med.，145：1399-1404(1977)，有利于决定化合物类是否表现抗-发炎活性。
自体免疫活性，例如，使用实验性过敏性脑膜炎加以决定，其所使用的方法自最初由Grieg，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，173：85(1970)揭示的步骤加以改良而成。
治疗气喘效果的人类临床试验，例如，依ErZurum，Leff，Cochran，等人“Lack of benefit of methotrexate in serve，Steroid-dependent asthma.A double-blind，placebo controlled study”Ann.Int.Med.，114：353-360(1991)所揭示的方法进行。
在实验动物中预防器官或组织同种异体移植的排斥的活性，例如，如Hao，等人，J.Immunol.，139：4022-2046(1987)所述加以决定，加外US专利第4,707,443及EP-226062，通过在此引述而合并于本发明，亦揭示以检测IL-2R的水平为基础的预防同种异体移植排斥的活性试验。建立预防固体器官(如肾)移植排斥效果的人类临床试验，例如，依据Lindholm，Albrechtsen Tufveson，et al.，“A randomized trial of cyclosporin andprednisolone versus cyclosporin，azathioprine and prednisolone in primarycadaveric renal transplatation，”Transplantation，54：624-631(1922)所揭示的方法进行。植入体对抗宿主的疾病，例如，依照Storb，Deeg，Whitehead，etal.，“Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone forprophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation forleukemia.”New England J.Med.，314；729-735(1986)所揭示的方法进行。
免疫抑制性活性经由体内程序及体外程序进行。体内活性，例如，使用Jerne hemolytic plaque assay的修正方法[Jeme等人，“The agarplaque technique for recognizing antibody producing cells，”Cell-boundAntibodies，Amos，B.and Kaprowski，H.editors(Wistar Institute Press，Philadelphia)1963，P.109]加以决定。体外活性，例如，按由Greaves等人，“Activation of human T and B lumphocytes by polyclonal mitogens,”Nature，248：698-701(1974)所揭示的方法加以决定。
抗病毒性活性，例如，经由Smee，等人[“Anti-Herpesvirus Activityof the Acyclic Nucleoside 9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)Guanine，”Antimicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]所叙述的方法，或经由Planterose[“Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolicacid，”Journal of General Virologh，4：629(1969)]所叙述的方法加以决定。
抗病毒性活性可类似地经由测量反转录酶活性加以决定，例如，依照Chen等人，Biochem.Pharm.，36：4361(1987)所述的方法进行。
抗-HIV效果的人类临床试验与临床处理方案一起的叙述及引用，例如，见述于Sande，等人，“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-InfectedPatients，”JAMA，270(21)：2583-2589(1993)。大规模的临床试验，例如，依照见述于Volberding，PA，等人，“Zidovudine in asymptomatic humanimmunodeficiency virus infection：a controlled trial in persons with fewer than500 CD4 positive cells per cubic millimeter,”New England J.Med.，322(14)：941-949(1990)的方法进行。小规模(PhaseI)临床试验，例如，依据见述于Browne，等人，“2’，3’-Didehydro-3’-deoxythymidine(d4T) in patientswith AIDS or AIDS-Related Complex：A Phase I Trial，：”J.InfectiousDiseases，167：21-29(1993)的方法进行。
对于牛皮癣的全身性活性的试验可以依据，例如，见述于Spatz等人，“Mycophenolic acid in psoriasis，”British Journal of Dermatology.98：429(1978)。
对于抗肿瘤活性的试验，例如，可以依据见述于Carter等人，[“Mycophenolic acid：an anticancer compound with unusual properties.”Nature，223：848(1969)]的方法进行。
治疗狭窄的体外活性，例如，经由抑制平滑肌细胞的增殖加以示范，其依照下列人类动脉平滑肌细胞增殖试验所建立。人类平滑肌细胞经由培养生长。受试组以在新鲜培养基中加入经选择浓度的受试化合物加以处理。两组均接受2μCi氚化胸腺核苷(3HTdR)，进行放射性标记。24小时后，收取细胞并经由闪烁计数法计算嵌入DNA的标记量；此值在受试组及对照组进行比较，计数量除以细胞增殖数目。当受试组比对照组具有较低量放射性同位素计量时，可确立平滑肌细胞增殖的抑制。得到受试化合物抑制50％增殖作用(IC50)所需要的浓度，以及抑制增殖作用达95％以上所需要的浓度。
供治疗狭窄的体内活性，例如，经由在大鼠及猪的模式对动脉狭窄进行示范。在大鼠的模式中，受试组以受试化合物加以处理，在左颈动脉受伤前6天开始并持续14天；受试组与仅接受没有受试化合物的载体的对照组进行比较。缓慢将空气注入左颈动脉达10毫米长而造成伤害。右颈动脉则维持完整。对每只大鼠的左右动脉进行横切(10μm)，且测量血管壁的面积(内皮，内衬，基质)。血管增生量经由自左边受伤颈动脉的平均面积减去完整右颈动脉的平均面积进行计算。当受试组比对照组显示较少的增生现象时，可确立血管增生的减低。
进行冠状动脉血管成形术后的再狭窄现象的人类临床试验，例如，见述于Serruys，Rutsch，Heyndrickx，等人，“Prevention of restenosis afterpercutaneous transluminal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockade：a randomozed，double-blind，placebo-controlled trial.”Circulation，84：1568-80(1991)。
施用
式I的化合物以治疗上有效的剂量加以施用，例如，足以提供治疗前述疾病状态的剂量。本发明化合物类或其医药上可接受的盐类的施用可经由任何同类制剂的可接受的模式施用。本化合物类可同时用于(例如，预防同种异体移植排斥)预防性及治疗性用途。
虽然本发明化合物类的人类剂量需要更进一步地最优化，通常，一天的剂量自约0.01至100.0毫克/公斤体重，优选约0.1至64.3毫克/公斤体重，且最优选约0.3至43.0毫克/公斤体重。因此，就施用于70公斤的人来说，剂量范围为每天约0.7毫克至7克，优选为每天约7.0毫克至4.5克，且最优选为每天约21毫克至3.0公克。活性化合物的用量，当然，视个体及欲治疗的疾病状态，病况的严重性，施用的方式及计划(例如，癌症化学治疗前一天口服施用及癌症治疗当中的静脉内施用)及处方医生的判断。
在使用本发明化合物类供治疗上述情况中，可以采用任何医药上可接受的施用模式。式I的化合物类可以单独使用或与其他医药上可接受的赋形剂类联合使用，包括固体，半固体，液体或气溶胶形式，例如，片剂类，胶囊类，细末类，液体类，可注射剂类，悬浮液类，栓剂类，气溶胶类或类似物。式I的化合物类可以持续性或控制式释出剂型加以使用，包括补给式注射，渗透性泵，药丸，皮肤穿透性(包括电运输)贴布，及类似物，以使化合物按预定速率进行延长性施用，优选合适精确剂量的单一施用的单位剂量形式。该组合物类通常包括常规的医药载体或赋形剂及式I的化合物或其医药上可接受的盐。另外，组合物类还可包括其他药剂，制药剂，载体，佐剂，等，如多重抗药性修饰剂类，类固醇类，免疫抑制剂类，如环孢灵A，azathioprene，rapamycin FK-506，brequinar，leflunomide及vincrystine。
通常，根据将要采用的给药方式，医药上可接受的组合物将含约0.1％至90％，优选的是约0.5％至50％重量的式I的化合物或其盐，剩下为合适的医药赋形剂，载体等。
上述病况的优选施用方式之一为口服，使用方便的每日剂量组合，可以根据严重的程度加以调整。就此种口服施用而言，医药上可接受的组合物中加入任何常用的赋形剂，例如，甘露醇，乳糖，淀粉，povidone，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，croscarmellose钠，葡萄糖，明胶，蔗糖，碳酸镁，及类似物。组合物类的形式可为溶液类，悬浮液类，片剂类，可分散片剂类，药丸类，胶囊类，细末类，持续性释放配方及类似物。
优选的是组合物类的形式为药丸或片剂，因此该组合物类包含，除活性成分以外，稀释剂，如乳糖，蔗糖，磷酸二钙，或类似物；润滑剂，如硬脂酸镁或类似物；分散剂，如croscarmellose钠或类似物；及粘附剂，如淀粉，阿拉伯胶，聚乙烯基吡咯啶，明胶，纤维素及其衍生物，及类似物。
液体医药上可施用组合物类，例如，可将上述化合物及选择性医药辅剂以溶解、分散等方式加入到载体中制备，这些载体例如为水，生理盐水，右旋糖溶液，甘油，乙二醇，乙醇，及类似物，由此形成溶液或悬浮液。若有需要，被施用的医药组合物可以包含少量辅助物质，如潮湿剂类，悬浮剂类，乳化剂类，或溶解剂类，pH缓冲剂类及类似物，例如，乙酸钠，柠檬酸钠，环糊精衍生物类，聚氧乙烯，单月桂酸山梨糖或硬脂酸，等。制备此类剂量形式的实际方法对于本技术领域内的普通技术人员而言为已知的，或将为明显的；例如，见于Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。被施用的组合物或配方无论如何将包含能够减轻接受治疗个体症状的有效份量的活性化合物。
可制备以医药上可接受的载体补充至平衡的含有0.005％至95％范围的活性成分的剂量形式或组合物类。
就口服施用而言，制备医药上可接受的组合物时可含有任何常用的赋形剂，例如药用级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸钠，滑石，povidone，纤维素衍生物类，croscamellose，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，糖精钠，滑石及类似物。组合物类的形式可为溶液类，悬浮液类，片剂类，胶囊类，细末类，持续性释放配方类及类似物。组合物类可包含0.01％-95％活性成分，优选的是0.1-50％。
就含有液体、溶液或悬浮液的固体剂量形式而言，例如在碳酸亚丙基酸、植物油类或三甘油中，优选的是被包裹于明胶胶囊中。此种酯溶液类，及其制法及包裹，被揭示于U.S.专利编号4,328,245；4,409,239和4,410,545。就液体剂量形式而言，溶液，例如在聚乙烯乙二醇中，可以足量的医药上可接受的液体载体，例如水，进行稀释供施用时易于计算。
另外，液体或半固体口服配方类可由溶解或分散活性化合物或盐于植物油类、乙二醇类、三甘油类、伸丙基乙二醇酯类(例如碳酸亚丙基酯)及类似物中，并将这些溶液或悬浮液包裹于硬或软明胶胶囊中进行制备。
其他有利的配方类包括记载于U.S.专利编号Re.28,819及4,358,603的配方。
非肠道的施用的通常方式为注射，例如皮下方式，肌肉内方式或静脉内方式。可注射剂类可用传统方式加以制备，传统方式为液体溶液类或悬浮液类，适合于注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或为乳化液类。合适的赋形剂类为，例如，水、生理盐水、右旋糖、甘油、乙醇或类似物。此外，若有需要，被施用的医药组合物类可包括少量的非毒性辅助性物质，如潮湿或乳化剂类、pH缓冲剂类、溶解促进剂类等等，例如，乙酸钠、聚氧乙烯、单月桂酸山梨糖、油酸三乙醇胺、环糊精等。
供非经肠道施用的一种最近研究发展的方式为使用慢性释放或持续性释放系统的植入方式，可以维持稳定的剂量。例如见于U.S.专利第3,710,795号。
在此种非经肠道组合物中所含活性化合物的百分比密切依赖其特异性特性，以及该化合物的活性及个体的需要。然而，可使用在溶液中0.01％至10％的活性成分的百分比，且当组合物为一将于稍后稀释至上述百分比的固体时，可以使用更高的百分比。优选的是该组合物将在溶液中包含0.2-2％的活性剂。
上述活性化合物或盐的配方类亦可用气溶胶或溶液作为喷雾剂，或以微细粉末供吸入而施用至呼吸道，其可单独使用，也可与惰性载体，如乳糖，联合使用。在这种情形下，该配方的颗粒直径小于50微米，优选的是小于10微米。
本发明的最佳实施例
提供下列实施例使得本技术领域的普通技术人员能够更清楚地了解及实施本发明。这些实施例不能被认为用于限制本发明的范围，仅作为本发明的示范说明及代表。
实施例1
式(2)化合物的制备1A. R7是甲基的式(2)化合物的制备
15.1克(47.1毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-乙烯酸(霉酚酸)及0.7克(3.7毫摩尔)的p-甲苯磺酸于400毫升的甲醇中形成的溶液置于室温3天。该混合物于减压下进行浓缩至约75毫升且随后在碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中进行分层。有机相进而以盐水加以清洗且随后于硫酸钠上进行干燥。该有机相于减压下浓缩，得到15.4克(46.0毫摩尔，98％)的白色固体形式的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为104-105℃。
实施例2
式(3)化合物的制备2A. R7是甲基的式(3)
在4.59克(1 3.7毫摩尔)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸及2.22毫升(27.4毫摩尔)的吡啶于100毫升的二氯甲烷内所形成的0℃的溶液中，逐滴加入2.55毫升(15.1毫摩尔)的三氟甲烷磺酸酐。30分钟后，该反应混合物被倾倒入1N硫酸氢钠水溶液中。该混合物以二氯甲烷进行萃取，且有机相进而以水及盐水加以清洗。该有机相于硫酸镁上进行干燥且于减压下进行浓缩。残基以己烷进行研磨，得到5.7克(12.2毫摩尔)白色固体形式的(E)-6-(1，3-二氢-4-三氟甲基磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为53-55℃。
实施例3
式(4)化合物的制备3A. R7是甲基的式(4)
5.8克(12.4毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-三氟甲基磺酰氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，1.5克(23.0毫摩尔)的氰化钾，及1.11克(0.96毫摩尔)的四(三苯基膦)钯于100毫升的1，4-二噁烷中形成的氮冲洗混合物于回流温度进行加热18小时。冷却时，该混合物于水及乙酸乙酯之间进行分层。有机相以水清洗六次，以盐水清洗一次，且随后于硫酸镁上进行干燥。溶剂随后于减压下进行挥发，且得到的固体以己烷进行搅拌18小时并随后滤出。此固体进而藉由硅胶色谱使用5∶4己烷∶乙酸乙酯加以纯化，得到4.0克(11.7毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为87-88℃。
实施例4
式(5)化合物的制备
4.0克(11.7毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯及1.86克(46.5毫摩尔)的氢氧化钠于100毫升的3∶2水∶甲醇中形成的混合物于回流温度下进行加热2小时。得到的均质性溶液进行蒸馏，直到回收30毫升的蒸馏液为止。加入额外的0.6克(15毫摩尔)的氢氧化钠至该反应溶液中且回流2天。冷却时该溶液在1N HCl水溶液及乙酸乙酯之间进行分层。有机相以水清洗两次，以盐水清洗一次，且随后于硫酸镁上进行干燥。该溶剂于减压下进行挥发，得到固体。此固体与己烷进行搅拌且随后加以滤出，得到3.88克(11.1毫摩尔)的白色固体的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为172-174℃。
实施例5
式(6)化合物的制备5A. R7是甲基的式(6)
3.88克(11.1毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸及0.2克(1.0毫摩尔)的p-甲苯磺酸于甲醇(60毫升)中形成的溶液于室温下进行搅拌8小时。该溶剂于减压下进行挥发。残余物被溶解于乙酸乙酯中，且此溶液以水清洗两次，以盐水清洗一次，且于硫酸镁上进行干燥。该溶剂于减压下进行挥发，得到固体，其在乙酸乙酯中进行重结晶，得到3.37克(9.3毫摩尔)的白色固体形式的(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为169-170℃。
实施例6
式(7)化合物的制备6A. R7是甲基的式(7)
在6.0克(16.6毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯于150毫升的二甲基甲酰胺中形成的0℃搅拌的溶液中加入4.62毫升(33.1毫摩尔)的三乙胺，接着逐滴加入4.5毫升(21.8毫摩尔)的二苯基氯磷酸酯。该混合物置于室温进行搅拌1小时且随后再冷却至0℃，且以10.8克(166毫摩尔)叠氮化钠加以处理。此混合物于0℃进行搅拌24小时且随后在硫酸氢钠及乙酸乙酯之间进行分层。该有机层以水清洗四次，于硫酸镁上进行干燥，且于减压下进行浓缩。残余物以己烷进行研磨，得到5.8克的(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。少量的样品经由快速硅胶色谱以洗提剂1∶1己烷∶乙酸乙酯进一步进行纯化，接着在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到纯化的(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为95-101℃。
实施例7
式I化合物的制备7A. R1、R2和R7是氢的式IA化合物
2.0克(5.5毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其为式6的化合物，(以上述实施例6A的步骤处理)被转化成粗制(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其为式7的甲基酯化合物，不用如上列制备方法6A中所述的纯化，代之以再溶解于50毫升的1，4-二噁烷中并以16毫升的水及2.0克(47.7毫摩尔)的氢氧化锂单水化合物加以处理。该混合物于室温进行搅拌2小时且随后在1N硫酸氢钠及乙酸乙酯之间进行分层。有机相以水清洗两次，以盐水清洗一次，且于硫酸镁上进行干燥。溶剂于减压下进行挥发且其残余物在硅胶上进行色谱分析，使用50∶40∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为洗提剂加以纯化，得到1.28克(4.0毫摩尔)的白色固体形式的(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为130-131℃。7B. R1、R2和R7是氢的式IA的另一种合成
类似地，依据实施例7A的步骤，但以其它(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸低级烷基酯代替(E)-6-(1，3-二氢-4-羧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，所有这些都可用上述实施例1至6的方法制备，可得(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
实施例8
式I化合物的制备8A. R1和R2是氢，及R7是甲基的式IA化合物：
于2.5g(7.8mmol)的(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸溶于50ml(1.234mol)的甲醇溶液中，加入0.125g(0.66mol)的p-甲苯磺酸单水合物。在室温下搅拌此溶液2天，然后浓缩至1小体积。残留物在水和乙酸乙酯间分离，有机相层以硫酸镁干燥，且浓缩至固体。由己烷-己酸乙酯中重结晶此固体产物，可得2.48g的(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点为91-93℃。8B. R1和R2是氢，改变R7的式IA化合物
同样地，依据上述实施例8A的步骤，但以下列低级烷醇及选择性的酚(其化式R7OH化合物)(其可购买获得或以此领域熟知的方法制备而得)取代的取代甲醇：乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、异戊基醇、酚、2-氯酚、2-三氟甲基酚，和2-氯-3，4-二甲氧基酚；
可得下列各化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸乙酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸正-丙酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸异丙酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸叔-丁酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸异戊酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸苯基酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-氯苯基酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-三氟甲基苯基酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-氯-3，4-二甲氧基苯基酯。
实施例9
式I化合物的制备9A. R1和R2是氢，及R7是吗啉代乙基的式IA化合物
7克(0.02摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸和甲苯(25ml)一起温和加热成一溶液。加入稍微过量(1.05摩尔当量)的2-吗啉代乙醇(3克，0.021摩尔)和甲苯(25毫升)。搅拌反应混合物半小时，然后在Dean-Stark套内以起始反应器温度117℃回流加热(在回流时温度稍微上升)80小时。冷却反应混合物，以水(2×15ml)，10％碳酸氢钠水溶液(2×15ml)，最后以水(15ml)洗涤，在真空下使甲苯层缩至约20ml，加入正-己烷(30ml)，结果泥状物在室温下老化2小时。过滤出产物，以正-己烷洗涤(约10ml)，及于真空下和60℃干燥，可得2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。9B. R1和R2是氢，且改变R7的式IA化合物
同样地，依据上述实施例9A的步骤，但以下列杂环氨基烷基醇(式R7OH的其它种化合物)代替吗啉代乙醇(可由市场上购买获得，或以此领域内熟知的方法制备而得)：2-(吡咯啶-1-基)乙醇，2-(哌啶-1-基)乙醇，2-(噻唑啶-3-基)乙醇，3-(吗啉-4-基)丙醇，4-(吗啉-4-基)丁醇，2-(咪唑啉-4-基)丁醇，及2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙醇；
可得各下列化合物：
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；及
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。
实施例10
式(I)化合物的制备10A. R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，其中R4、R5和R7是甲基的式IB化合物
一溶液，包括0.65克(1.8毫摩尔)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯溶于10毫升的四氢呋喃中，以5毫升的40％二甲基胺溶于水中的溶液处理，1小时后，反应混合物在水和乙酸乙酯间分离。有机相层以水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，然后在减压下浓缩，可得0.4克的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，熔点为116-118℃。10B.R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，及R7是甲基，改变R4和R5的式IB化合物
同样地，依据式实施例10A的步骤，但使用下述式HNR4R5化合物代替二甲基胺，其中R4和R5如本发明技术方案中所定义的(其可从市场上购买获得，或以本技术领域内熟知的方法制备而得)：
甲基胺，氨，二乙基胺，乙基胺，乙基甲基胺，二苯基胺，苯基胺，甲基苯基胺，丁基丙基胺，和2-氯苯基胺；并得到下列各化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例11
式(I)化合物的制备11A. R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，其中R4和R5是甲基，及R7是氢的式
IB化合物
于一含有0.3克(0.74毫摩尔)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯溶于7.4毫升的4∶1甲醇∶水中的溶液中，加入0.13克(2.96毫摩尔)的氢氧化锂单水合物。在温度50-60℃下加热溶液4小时。冷却后，反应混合物在硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间分离。有机相用盐水洗，干燥(硫酸镁)，然后浓缩成(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。在己烷-乙酸乙酯中重结晶，可得0.27克(0.7毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为170-190℃。11B.R1和R7是氢，及R2是-C(O)NR4R5，且改变R4和R5的式IB化合物：
同样地，依据上述实施例11A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-[3-(2-氯苯基)脲基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
可分别得到下列化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；和
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
实施例12
式(I)化合物的制备12A.R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，及R7是甲基，且改变R4和R5的式IB
化合物
依据实施例8A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；和
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；和
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。12B.R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，且改变R4，R5和R7的式IB化合物：
同样地，依据上述实施例12A的步骤，但使用下列低级烷醇或选择性经取代的酚取代甲醇(其它式R7OH化合物)(其可在市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员熟知的方法制备而得)：
乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、异戊基醇、酚、2-氯化酚、2-三氟化甲基酚，和2-氯-3，4-二甲氧基酚；
可分别得到下列化合物：
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例13
式(I)化合物的制备13A.R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，及R7是吗啉代乙基，改变R4和R5的
式IB化合物
类似地，依据上述实施例9A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；和
(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；和
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。13B.R1是氢，R2是-C(O)NR4R5，改变R4，R5和R7的式IB化合物：
类似地，依据上述实施例13A的步骤，但使用下列杂环氨基烷基醇代替吗啉代乙醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：2-(吡咯啶-1-基)乙醇；2-(哌啶-1-基)乙醇；2-(噻唑啶-3-基)乙醇；3-(吗啉-4-基)丙醇；4-(吗啉-4-基)丁醇；2-(咪唑啶-1-基)乙醇；及2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙醇；
可分别得到下列化合物：
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-甲基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-乙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-甲基-3-苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-丁基-3-丙基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3-(2-氯苯基)脲基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例14
式(I)化合物的制备14A.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是甲基的式IC化合物
向含有0.5克(1.5毫摩尔)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯溶于5毫升二氯甲烷的溶液中加入0.5毫升(3.5毫摩尔)的三氟乙酸酐。1小时后，反应混合物在水和二氯甲烷间分离，有机相层以水洗涤两次，干燥(硫酸镁)，且浓缩成固体。在己烷-乙酸乙酯中重结晶此固体产物，可得0.520克的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，其为一白色固体，熔点为107-109℃。14B.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是甲基，及R7是甲基的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例14A的步骤，但使用乙酰氯化物代替三氟乙酸酐，可得下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，熔点为177-179℃。14C.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是氢及R7是甲基的式IC化合物：
一溶液，包含甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(0.32克，1毫摩尔)溶于3毫升甲酸中，将其冷却至0℃，并用0.45克的羰基二咪唑处理。1小时后，加入水，过滤收集沉淀物，且将此物质由异丙醇中重结晶，可得0.24克的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，其为白色固体，熔点为187-189℃。14D.R1是氢，R2是-C(O)R3，及R7是甲基，改变R3的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例14A的步骤，但使用其它式(R3C(O))2O或式R3C(O)Cl化合物代替三氟乙酸酐，其中R3如本发明技术方案中所定义(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例15
式(I)化合物的制备15A.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是氢的式IC化合物
类似地，依据上述实施例11A的步骤，但对甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯用甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯和甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯取代，可分别得到下列化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为140-141℃；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-乙酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为206-210℃。15B.R1是氢，R2是-C(O)R3，及R7是氢，改变R3的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例15A的步骤，但使用下列化合物代替甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
可分别得到下列化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
实施例16
式(I)化合物的制备16A.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是甲基的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例8A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；16B.R1是氢，R2是-C(O)R3，改变R2和R7的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例16A的步骤，但使用下列较低级烷醇和选择性经取代的酚代替甲醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：
乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、异戊基醇、酚、2-氯酚、2-三氟甲基酚，及2-氯-3，4-二甲氧基酚；
如此可得到下列化合物：
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例17
式(I)化合物的制备17A.R1是氢，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是吗啉代乙基的式IC化
合物：
类似地，依据上述实施例9A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；17B-R1是氢，R2是-C(O)R3，改变R3和R7的式IC化合物：
类似地，依据上述实施例17A的步骤，但使用下列杂环氨基烷基醇代替吗啉代乙醇(式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：2-(吡咯啶-1-基)乙醇；2-(哌啶-1-基)乙醇；2-(噻唑啶-3-基)乙醇；3-(吗啉-4-基)丙醇；4-(吗啉-4-基)丁醇；2-(咪唑啶-1-基)乙醇；及2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙醇；
可分别得到下列化合物：
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(二氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(氟二氯乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例18
式(I)化合物的制备18A.R1是甲基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是甲基的式ID化合物
于一含有0.35克(0.82毫摩尔)的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯溶于4毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入0.47克(3.40毫摩尔)的碳酸钾及0.23毫升(3.69毫摩尔)的碘代甲烷。搅拌此混合物24小时，然后以乙酸乙酯和水分离。有机相层以水洗涤，干燥(硫酸镁)，且在减压下浓缩，可得甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，其为油状物，NMR：δ5.22-5.17(重复吸收峰(“m”，2H)；5.10-5.04(宽三吸收峰，1H)；3.81(单一吸收峰(“s”)，3H)；3.62(s，3H)；3.42-3.27(m，5H)；2.45-2.25(m，5H)；1.75(s，3H)。18B.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是甲基的式I化合
物：
类似地，依据上述实施例18A的步骤，但使用下列式R1Br或R1I代替碘代甲烷，其中R1是低级烷基(其可由市场购买获得，或由本技术领域内普通技术人员所熟知的方法制备而得)：
碘代乙烷或溴代乙烷，及
碘代丙烷或溴代乙烷；
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例19
式(I)化合物的制备19A.R1是甲基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是氢的式ID化合物
将甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(产自上述实施例18A的油状物)悬浮于8.2毫升的4∶1甲醇∶水的混合物中，且加入0.138克(3.28毫摩尔)氢氧化锂单水合物。加热混合物至50-60℃持续4小时。冷却后，反应混合物以硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分离。有机相层以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩后可得(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为159-160℃。19B.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，其中R3是-CF3，及R7是氢的式ID
化合物：
类似地，依据上述实施例19A的步骤，但使用下列化合物代替甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(三氟乙酰甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；及
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
可分别得到下列化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。19C.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是甲基的式ID化
合物：
类似地，依据上述实施例8A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；19D.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是改变的式ID化
合物：
类似地，依据上述实施例19C的步骤，但使用下列低级烷醇和选择性经取代的酚代替甲醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：
乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、异戊基醇、酚、2-氯酚、2-三氟甲基酚，及2-氯-3，4-二甲氧基酚；
可分别得到下列化合物：
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；19E.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是吗啉代乙基的
式ID化合物：
类似地，依据上述实施例9A的步骤，但使用下列化合物代替(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；及
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；19F.R1是低级烷基，R2是-C(O)R3，R3是-CF3，及R7是改变的式ID化
合物：
类似地，依据上述实施例19E的步骤，但使用下列杂环氨基烷基醇代替吗啉代乙醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：2-(吡咯啶-1-基)乙醇；2-(哌啶-1-基)乙醇；2-(噻唑啶-3-基)乙醇；3-(吗啉-4-基)丙醇；4-(吗啉-4-基)丁醇；2-(咪唑啶-1-基)乙醇；及2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙醇；
可分别得到下列化合物：
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异笨并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N)-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例20
式(I)化合物的制备20A.R1是甲基，及R2和R7是氢的式IE化合物
类似地，依据上述实施例11A的步骤，但用甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯取代(E)-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，可得(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为121-124℃。20B.R1是低级烷基，及R2和R7是氢的式IE化合物
类似地，依据上述实施例20A的步骤，但以下列化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-甲基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-乙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-(N-(三氟乙酰)-N-异丙基)氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
实施例21
式(I)化合物的制备21A.R1是低级烷基，R2是氢及R7是甲基的式IE化合物
类似地，依据上述实施例8A的步骤，但以下列化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；及
甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。21B.R2是氢，改变R1和R7的式IE化合物：
类似地，依据上述实施例21A的步骤，但使用下列低级烷醇及选择性取代的酚代替甲醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或由本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)：
乙醇、正-丙醇、异丙醇、叔-丁醇、异戊基醇、酚、2-氯化酚、2-三氟甲基酚，及2-氯-3，4-二甲氧基酚；
可分别得到下列化合物：
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
正-丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
叔-丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
异戊基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-三氟甲基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-氯-3，4-二甲氧基苯基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。
实施例22
式(I)化合物的制备22A.R1是低级烷基，R2是氢，及R7是吗啉代乙基的式IE化合物的制备
类似地，依据上述实施例9A的步骤，但以下列化合物取代(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸：
(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及
(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
可分别得到下列化合物：
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；及
2-(吗啉-4-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。22B.R2是氢，改变R1和R7的式IE化合物：
类似地，依据上述实施例22A的步骤，但使用下列杂环低级烷醇(其它式R7OH化合物)(其可由市场上购买获得，或以本技术领域普通技术人员所熟知的方法制备而得)代替吗啉代乙醇：2-(吡咯啶-1-基)乙醇；2-(哌啶-1-基)乙醇；2-(噻唑啶-3-基)乙醇；3-(吗啉-4-基)丙醇；4-(吗啉-4-基)丁醇；2-(咪唑啶-1-基)乙醇；及2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙醇；
可分别得到下列化合物：
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-乙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(吡咯啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(哌啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(噻唑啶-3-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
3-(吗啉-4-基)丙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
4-(吗啉-4-基)丁基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(咪唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
2-(2-甲基-1，2-吡唑啶-1-基)乙基(E)-6-(1，3-二氢-4-异丙基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯；
实施例23
R2是-CO2R6的式(I)化合物的制备23A.(E)-6-(1，3-二氢-4-甲氧基羰基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-
5-基)-4-甲基-4-己烯酸的制备
一溶液，包含甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(1.0克)溶于10毫升甲醇中，将其在回流下加热4小时，然后蒸发至干。残留物于丙酮/己烷中重结晶，可得0.41克的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲氧羰基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。将此酯类(0.35克)和0.05克的LiOH-H2O溶于9毫升的2∶1MeOH∶H2O中且在回流下加热4小时。酸化此混合物，用乙酸乙酯萃取，有机层以MgSO4干燥。浓缩有机层，且残留物进一步以硅胶色谱法纯化(洗提剂60∶40∶2己烷∶乙酸乙酯∶乙酸)，可得0.21克的(E)-6-(1，3-二氢-4-甲氧基羰基氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为155一158℃。23B.R2是-CO2R6的式1化合物
类似地，依据上述实施例23A的步骤，但使用其它式R6OH的醇代替甲醇，可制得其它式1的氨基甲酸酯。
实施例24
R2是-SO2R3的式(I)化合物的制备24A.(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基磺酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-
基)-4-甲基-4-己烯酸的制备：
于一含有0.66克的甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯溶于5毫升二氯甲烷的溶液中，加入0.24毫升的吡啶和0.5克的甲烷磺酸酐。一小时后，将该混合物在水和二氯甲烷分相。干燥有机相层(MgSO4)，浓缩后可得甲基(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基磺酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。将此物质以硅胶色谱法纯化，以1∶1的己烷-乙酸乙酯当作洗提剂。然后将纯化后的酯以0.1克的LiOH-H2O溶于10毫升的1∶1甲醇∶H2O处理，然后回流1.5小时。在冷却后，混合物以稀HCl水溶液和乙酸酯分离，有机相层以硫酸镁MgSO4干燥及浓缩。残留物在硅胶色谱上纯化(洗提剂80∶80∶4EtOAc∶己烷∶乙酸)，可得0.12克的(E)-6-(1，3-二氢-4-甲基磺酰氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点为170-176℃。24B.R2是-SO2R3的式I化合物
类似地，依据上述实施例24A的步骤，但以其它磺化剂代替甲烷磺酸酐，可得其它的式I磺酰胺化物。
实施例25
此实施例示范口服施用的代表性医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。 成份 每一片的量，mgs 活性化合物 200 乳糖，喷雾-干燥 148 硬脂酸镁 2
将上述成分类进行混合并装入一硬壳明胶胶囊。
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的口服可施用配方类的活性化合物。
实施例26
此实施例示范口服施用的另一种代表性医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。 成份 每片剂的份量，毫克 活性化合物 400 玉米淀粉 50 乳糖 145 硬脂酸镁 5
将上述成分类进行混合并压制成一单一标示的药片。
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的口服可施用配方类的活性化合物。
实施例27
此实施例示范一种代表性医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
一种口服悬浮液被制成包含下列组成物。 成份 活性化合物 1.0克 反丁烯二酸 0.5克 氯化钠 2.0克 甲基paraben 0.1克 糖颗粒 25.5克 山梨醇(70％溶液) 12.85克 Veegum K(Vanderbilt co.) 1.0克 芳香剂 0.035毫升 色素 0.5毫克 蒸馏水加至100毫升
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的口服可施用配方类的活性化合物。
实施例28
此实施例示范口服医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
被缓冲至pH4的可注射制备物包含下列组成物。 成份 活性化合物 0.2克 乙酸钠缓冲溶液(0.4M) 2.0毫升 HCl(1N) 调至pH4 水(蒸馏水，灭菌的) 调至20毫升
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的可注射配方类的活性化合物。
实施例29
此实施例示范局部施用的代表性医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。 成份 克 活性化合物 0.2-10 Span 60 2 Tween 60 2 矿物油 5 凡士林 10 甲基paraben 0.15 丙基paraben 0.05 BHA(丁基化羟基茴香) 0.01 水 调至100
所有上述成分类，除了水，加以混合并加热到60℃进行搅拌。随后加入足量的60℃水并剧烈搅拌至乳化这些成分类，且随后加入水调至100克。
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的局部施用配方类的活性化合物。
实施例30
此实施例示范一代表性医药配方的制备方法，该配方包含式I的活性化合物，例如(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
总共2.5克的栓剂被准备成具有下列组成物： 成份 活性化合物 500毫克 Witepsol H-15* 平衡量
(*饱和植物脂肪酸的三甘油类；Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y.的产物)
其他式I的化合物类，如根据实施例8-24加以制备者，可以作为制备此实施例的栓剂配方类的活性化合物。
实施例31
治疗活性的体外确定
(作为抗-发炎性，抗病毒性，抗肿瘤性，抗-牛皮癣及/或免疫抑制剂)使用IMP脱氢酶的抑制试验
此试验为Anderson，J.H.和Sartorelli，A.C.，Jour.Biol.Chem，243：4762-4768(1968)的方法的修正方法。该方法测量当肌苷5’-单磷酸(“IMP”)经由人类第II型IMP脱氢酶(“IMPDH”)被转化成黄核苷5’-单磷酸( “XMP”)时，NADH(λmax＝340纳米，ε340＝6,220M-1cm-1)的形成。
化合物类被溶解于DMSO并加以稀释，且含有0，0.01，0.10，1.0，10，及100μM化合物类的反应溶液类装入可丢弃的甲基丙烯酸塑胶小瓶(’UV-穿透性’塑胶，1公分径长，1.5亳升容量)。该溶液类(0.5-1毫升)含有下列成分：0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCL；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mM IMP；0.10mM NAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0.010单位/毫升；一单位的酶于40℃每分钟于饱和基质浓度下(200μM IMP及400μM NAD)催化1μ摩尔NADH的形成)。反应可于40℃下进行并经由加入酶后启动。霉酚酸(IC50≈0.02μM)作为阳性对照组。该反应于340纳米于一UV/VIS光谱分析仪中进行侦测10分钟，并收集数据。
50％抑制值(“IC50”)经由在麦金塔电脑的Systat程序中将相关于对照组的部分(fractional)活性代入下列公式加以决定：
部分(fractional)活性＝MAX/((X/IC50)n＋1
x为化合物的浓度，且n为自单一竞争性抑制模式中数据的偏离度。
当以此方法测试时，本发明的化合物类可抑制IMPDH，表明其抗-发炎性，抗病毒性，抗肿瘤性，抗-牛皮癣及/或免疫抑制剂类的活性，如下表所示。
测试的式I化合物如下如示 R1 R2 R3 R4 R5 R7 R8 IC50(μm) H 甲基 -- -- -- H -- 48 甲基 C(O)R3 CF3 -- -- H -- ＞100 甲基 甲基-- -- -- H-- ＞100 H C(O)NR4R5-- 甲基 甲基 H-- 27.6 H C(O)NR4R5-- H H H-- 22.3 H H-- -- -- H-- 0.154
实施例32
免疫抑制性的体外测定
使用人类周边血液淋巴细胞对T-及B-细胞分裂原的反应
此步骤为最初由Greaves，等人，[“Activation of human T and Blymphocytes by polyclonal mitogens，”Nature，248：698-701(1974)]所揭示的方法的修正方法。
人类单核细胞(“PBL”)利用在Ficoll-Plaque(Pharmacia)中进行密度梯度离心自肝素处理的全血中分离出来。清洗后，2×105细胞/孔于微效价培养碟上以添加5％小牛血清，盘尼西林及链霉素的RPMI 1640进行培养。随后加入10微克/毫升的PHA(Sigma)。受试物质在浓度介于104及108M之间进行测试，且于时间记为0时加入培养物中。培养物建立四份并于37℃在潮湿大气中以7％CO2进行培养72小时。0.5μCi/孔的3H-胸腺核苷在最后6小时加入。于玻璃纤维滤器上以自动收集器收集细胞且经由标准闪烁计数程序计量放射线活性。对于分裂原的刺激效果的50％抑制性浓度(“IC50”)以作图决定。
为了评估对T-及B-淋巴细胞的差异性效果，使用不同的分裂原：PWN(Sigma)20微克/毫升及连结在琼脂糖(Sepharose)的葡萄球菌蛋白质A(SPA)(Sigma)2毫克/亳升或14微克/毫升的蛋白质A。
以此方法测试时，本发明的化合物类显示了免疫抑制活性。
实施例33
使用溶血斑形成细胞试验决定免疫抑制活性
此步骤最初见述于Jeme等人，[Cellbound Antibodies，Amos andKaprowski editors(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P.109]的“The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells”的方法的修正方法。
数组5-6个成年C578B1/6雄性老鼠以1×108绵羊红血球(“SRBC”)进行致敏作用且同时以口服剂量形式的含受试物质水性载体中加以处理。在对照组中的动物则接受相同体积的载体。SRBC注射后四天，取出脾脏于一Loose Ten Broeck均质器中打散。决定有核细胞(“WBC”)的数量且该脾脏细胞悬浮液于SRBC，天竺鼠补体及0.5％浓度的琼脂溶液进行混合。上述混合物的等分试样(0.1亳升)滴加到petri皿中四个四等分的区域并以纸条覆盖。于37℃培养2小时以后，以解剖显微镜计算斑-形成细胞(“PFC”)周围的溶血面积。对每个老鼠脾脏计数所有WBC/脾，PFC/脾及PFC/106 WBC(“PPM”)。每个处理组的几何平均与载体处理的对照组进行比较。
当以此方法测试时，本发明的化合物类显示免疫抑制活性，如下表所示。 化合物 N 剂量 mg/kg/天 Rte PFC/Spl ×103 ％ inbib PPM ％ inbib WBC/SPl ×106 ％chg WBC 1 5 100.0 P.O. 28 82 207 80 123 -16 2 4 100.0 P.O. 85 45 782 24 103 -30 3 5 100.0 P.O. 47 50 518 39 82 -21
虽然本发明以具体实施方案加以描述，本技术领域的普通技术人员应了解在不偏离本发明的精神及范围下可以进行改变及相等例的取代。另外，可以进行许多修正以改变一特定的状况、物质、组合物、过程、过程中的单一步骤或多步骤，以适合本发明的目的、精神和范围。所有此类的修正均打算包含于权利要求书中。