3羟甲基7Β苯乙酰氨基3头孢4羧酸二苯甲酯的制备方法.pdf

本发明提供了一种3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法。本发明方法以7-ACA为起始原料，采用先7位氨基苯乙酰化、后碱水解脱3位乙酰基化的工艺路线制备中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐，避免了3位O-苯乙酰化副产物的生成，并且毋需保护与脱保护过程；在中间体的4位二苯甲酯化过程中，采用直接向水解反应结束后的混合液中加入二苯甲基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液，滴加盐酸溶液促进酯化反应的进行，避免了3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐直接酸化后其内酯产物的生成，同时使得二苯甲酯化反应能够顺利的进行；目标产物在丙酮中简单回流浆洗，纯度大于99％。本发明具有操作简便，反应条件温和，收率高，产品纯度高等优点。

1.  一种3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，所述方法包括：(1)以7-氨基头孢烷烯酸为原料，以苯乙酰氯为苯乙酰化试剂，进行苯乙酰化反应，制得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸；(2)3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸在碱性溶液中进行水解脱乙酰化反应，制得中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐；(3)以3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐为底物，以二苯甲基重氮甲烷为酯化试剂、HCl为酯化促进剂，进行二苯甲酯化反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：
(1)以7-氨基头孢烷烯酸为原料，以苯乙酰氯为苯乙酰化试剂，在有机或无机碱存在下，于水和丙酮的混合溶剂中、-15～20℃下进行苯乙酰化反应，反应结束，分离得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸；所述有机或无机碱为下列之一：Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；所述7-氨基头孢烷烯酸、苯乙酰氯、有机或无机碱的投料物质的量之比为1∶1.1～1.5∶1.1～1.5；所述7-氨基头孢烷烯酸、水、丙酮的质量用量之比为1∶4～8∶2～6；
(2)步骤(1)制得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸在水和甲醇的混合溶剂中，于-25～5℃下滴加碱金属氢氧化物的水溶液，进行水解脱乙酰化反应，制得中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐；所述碱金属氢氧化物为下列之一：LiOH，NaOH，KOH，CsOH；所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸与碱金属氢氧化物的投料物质的量之比为1∶1.0～2.0，所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸、水、甲醇的质量用量之比为1∶3～7∶1～5；
(3)步骤(2)反应液中和至pH 6～6.5后，以中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐为底物，加入二苯甲基重氮甲烷作为酯化试剂，于-10～25℃下，滴加HCl溶液进行二苯甲酯化反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯；所述底物、酯化试剂、HCl的投料物质的量之比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸的分离方法如下：苯乙酰化反应结束后，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的投料体积为反应液总体积的1/3～2/3，滴加HCl溶液至pH为3.0～3.5，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂，得到的残渣加入石油醚，石油醚的投料量为1～5mL/g残渣，搅拌、过滤，滤饼经40℃下真空减压干燥得到3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸。

4.  如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中分离纯化方法如下：二苯甲酯化反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼于有机溶剂中回流浆洗1～3h，浆洗液经冷却、过滤，滤饼经40℃下真空减压干燥得到所述3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯；所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。

5.  如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(3)中分离纯化方法中的有机溶剂用量为5～8mL/g滤饼。

3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法。
(二)背景技术
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)是一种制备头孢类药物的重要中间体，广泛应用于头孢类药物的合成。其3位羟甲基通过卤化制得3-卤代甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯可用于头孢噻利、头孢地尼等药物的合成(EP 0162394A2，JP 04066584A)；或者3位羟甲基通过氧化制得3-醛基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯可用于Ceftobiprole等药物的合成(WO 96/35692，WO 01/90111A1)。化合物1还是研究开发新型头孢类药物的关键中间体。
文献报道制备1的方法主要：7-氨基头孢烷烯酸(7-ACA)在氢氧化钠的水溶液中碱水解脱3位乙酰基制得3-羟甲基-7-氨基-3-头孢-4-羧酸，该水解产物未经分离，与苯乙酰氯反应得到7位氨基苯乙酰化产物3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸，得到的苯乙酰化产物经乙酸乙酯萃取，干燥后，未分离纯化，直接与二苯甲基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液反应，制得目标化合物1，收率以7-ACA计为48％(J.Antibiot.1981，34，1300-1381)。但文献(IL FARMACO 2003，58，409-418)在重复该工艺时只获得32％的收率，并指出造成低收率的原因是该工艺在7位氨基苯乙酰化过程中，苯乙酰氯与7-ACA的水解产物3-羟甲基-7-氨基-3-头孢-4-羧酸的7位氨基反应同时也会与3位羟甲基反应，从而生成较多的3位O-苯乙酰化副产物，该副产物还影响产物的纯度。在此基础上，该文献报道了在苯乙酰化前保护3位羟甲基的合成工艺路线，即在7-ACA碱水解脱除3位乙酰基后，分离得到水解产物3-羟甲基-7-氨基-3-头孢-4-羧酸，然后以N，O-双三甲基硅基乙酰胺(BAS)为羟基保护试剂，将水解产物的3位羟甲基预先用三甲基硅基保护，再与苯乙酰氯反应，避免了原路线中O-苯乙酰化副反应的产生，生成的苯乙酰化产物进行酸性水解处理，脱除3位羟甲基的三甲基硅基保护基制得3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸，最后通过相同的方法，用乙酸乙酯萃取该中间体，再与二苯甲基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液反应，制得目标化合物1。该工艺虽然避免了苯乙酰化时3位O-苯乙酰化产物的生成，但由于采用BSA保护羟基的方法，增加了保护与脱保护两步反应步骤，不仅总收率以7-ACA计仍小于50％，还大大增加了生产成本，不适宜工业化制备。也有文献尝试以7-ACA为起始原料，先7位氨基苯乙酰化，再碱水解脱3位乙酰基的方法制备中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸，但在酸化碱水解反应混合物后，主要得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸的内酯产物，而内酯不能与二苯甲基重氮甲烷发生酯化反应(Eur.J.Med.Chem.2002，37，323-332)。总之，现有报道的工艺存在收率低、生产成本较高、苯乙酰化易生成副产物和工艺操作复杂等缺点。
(三)发明内容
本发明的目的是克服现有方法的缺点，提供一种经济、操作简便、产品纯度高的3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，所述方法包括：(1)以7-氨基头孢烷烯酸为原料，以苯乙酰氯为苯乙酰化试剂，进行苯乙酰化反应，制得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸；(2)3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸在碱性溶液中进行水解脱乙酰化反应，制得中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐；(3)以3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐为底物，以二苯甲基重氮甲烷为酯化试剂、HCl为酯化促进剂，进行二苯甲酯化反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯。
所述方法具体如下：
(1)以7-氨基头孢烷烯酸为原料，以苯乙酰氯为苯乙酰化试剂，在有机或无机碱存在下，于水和丙酮的混合溶剂中、-15～20℃(其中以-5～0℃为最佳)下进行苯乙酰化反应，反应结束，分离得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)；所述有机或无机碱为下列之一：Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶；所述7-氨基头孢烷烯酸、苯乙酰氯、有机或无机碱的投料物质的量之比为1∶1.1～1.5∶1.1～1.5，其中以1∶1.1∶1.1最佳；所述7-氨基头孢烷烯酸、水、丙酮的质量用量之比为1∶4～8∶2～6，其中以1∶6∶4为最佳；采用高效液相色谱法(HPLC)对反应进行跟踪检测，3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸的分离可按本领域常规方法进行，本发明中其分离方法如下：反应结束后，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的投料体积为反应液总体积的1/3～2/3(V/V)(优选1/2)，滴加HCl水溶液(通常选用10wt％浓度)至pH为3.0～3.5，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取1次，合并乙酸乙酯有机相，无水Na₂SO₄干燥，减压回收溶剂，往得到残渣中加入石油醚(通常选用沸程60～90℃的石油醚)，石油醚的投料量为1～5mL/g(优选2.5mL/g)残渣，室温下搅拌30min，过滤，得到的苯乙酰化中间体2在40℃下真空减压干燥，经HPLC面积归一法测定，含量大于98％。
(2)步骤(1)制得3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)于水和甲醇的混合溶剂中，在-25～5℃(其中以-20～-15℃为最佳)下，滴加碱金属氢氧化物(质量浓度10～15％)的水溶液，进行水解脱乙酰化反应，制得中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐(3)；所述碱金属氢氧化物为下列之一：LiOH，NaOH，KOH，CsOH；所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸与碱金属氢氧化物的投料物质的量之比为1∶1.0～2.0，其中以1∶1.5最佳；所述3-乙酰氧甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸、水(指与甲醇混合的水)、甲醇的质量用量之比为1∶3～7∶1～5，其中以1∶5∶3最佳；反应时间为40min，采用HPLC法对反应进行跟踪检测，反应结束后，生成的脱乙酰基化中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐(3)未经分离，含该中间体的反应液直接进行下一步反应。
(3)步骤(2)反应液中和至pH 6～6.5后，以中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐为底物，加入二苯甲基重氮甲烷作为酯化试剂，于-10～25℃(其中以0～5℃为最佳)下，滴加HCl溶液，进行二苯甲酯化反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)；所述底物、酯化试剂、HCl的投料物质的量之比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5，其中以1∶1.1∶1.1最佳。
步骤(3)中分离纯化可按本领域常规方法进行，本发明中分离纯化方法如下：二苯甲酯化反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼于有机溶剂中回流浆洗1～3h，浆洗液经冷却、过滤，所得固体在40℃下真空减压干燥，得到所述3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)。所述有机溶剂为下列之一：丙酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，优选为丙酮。精制后的目标产物1经HPLC面积归一法测定，含量大于99％。所述的分离纯化方法中有机溶剂用量为5～8mL/g滤饼。
本发明涉及的反应方程式如下：

本发明的有益效果主要体现在：
1、本工艺以7-ACA为起始原料，采用先7位氨基苯乙酰化、后碱水解脱3位乙酰基化的工艺路线制备中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐，避免了文献报道工艺路线中3位O-苯乙酰化副产物的生成，并且毋需保护与脱保护过程，不仅提高了反应收率，还提高了最终产品的纯度。
2、本工艺在中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐的二苯甲酯化过程中，采用直接向水解反应结束后的混合液中加入二苯甲基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液，滴加盐酸溶液促进酯化反应的进行。避免了3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸盐直接酸化后内酯产物的生成，同时使得4位二苯甲酯化反应能够顺利的进行。
3、本工艺先进行7位氨基苯乙酰化，得到的中间体容易分离纯化，经简单处理，纯度大于98％。采用一锅法水解脱乙酰化和二苯甲酯化，操作简便，收率高。得到的目标产物经简单回流浆洗精制，纯度大于99％。反应总收率大大高于文献报道。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：在1000ml四口烧瓶中依次加入35.0g(0.33mol)Na₂CO₃、500ml水和400ml丙酮，并降温至-5～0℃。搅拌下加入81.7g 7-ACA(0.30mol)，搅拌10min使均匀。在该温度下，2.5～3h内滴加50.1g(0.33mol)苯乙酰氯溶于100ml丙酮的溶液，滴加完毕后，继续同温搅拌反应1h。待反应完全后，加入500ml乙酸乙酯，滴加210ml质量浓度为10％的盐酸溶液，使反应液的pH值为3.0～3.5。分离出乙酸乙酯层，水层用200ml乙酸乙酯萃取，混合有机相，用300ml饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩至干，加入300ml石油醚(60～90℃)，室温下搅拌30min。过滤后，滤饼在40℃下真空减压干燥，得到白色固体112.0g，收率95.7％，纯度为98.0％(HPLC面积归一法)。M.p.160-162℃(dec.)；¹HNMR(DMSO-d₆)δ2.03(s，3H)，3.48-3.64(m，4H)，4.67-5.02(m，2H)，5.08(d，J＝5.0Hz，1H)，5.69(dd，J₁＝5.0Hz，J₂＝8.5Hz，1H)，7.21-7.32(m，5H)，9.12(d，J＝8.5Hz，1H)，13.70(s，1H)；IR(cm^-1)：3262.4，1784.1，1743.1，1714.8，1660.2；ESI-MS(m/z)：413[M+Na]⁺。
实施例2：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：除了以三乙胺代替Na₂CO₃外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色固体99.5g，收率85.0％，纯度98.0％。
实施例3：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：除了以NaOH代替Na₂CO₃外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色固体95.4g，收率81.5％，纯度97.2％。
实施例4：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：除了苯乙酰氯、Na₂CO₃和7-ACA的投料摩尔比为：7-ACA∶苯乙酰氯∶Na₂CO₃＝1∶1.5∶1.5外，其它操作条件均与实施例1相同，得白色固体108.4g，收率92.6％，纯度96.4％。
实施例5：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：除了溶剂丙酮、水和7-ACA的投料质量比为：7-ACA∶水∶丙酮＝1∶4∶6外，，其它操作条件均与实施例1相同，得淡黄色固体96.2g，收率82.2％，纯度95.7％。
实施例6：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸(2)的制备：除了反应温度为15～20℃外，其它操作条件均与实施例1相同，得淡黄色固体106.7g，收率91.2％，纯度97.0％。
实施例7：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：在1000ml四口烧瓶中加入400ml水和300ml甲醇，并降温至-20～-15℃，搅拌下加入自制的中间体3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸77.8g(0.20mol)。在该温度下，40min内滴加12.0g(0.30mol)氢氧化钠溶于80ml水的溶液。滴加完毕后继续同温搅拌反应20min。待反应完全后，小于0℃下，滴加35ml质量浓度为10％的盐酸，使反应液的pH值为6.0～6.5。加入220ml摩尔浓度为1.0mol/L的二苯甲基重氮甲烷的乙酸乙酯溶液，控制反应温度为0～5℃，搅拌下滴加80ml质量浓度为10％的HCl溶液，约1.5h内加完，滴加完毕后，继续在该温度下反应2h至没有N₂放出。反应结束后，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤2次。得到的粗品与450ml丙酮混合，升温至回流浆洗2h。冷却至室温，过滤后，滤饼在40℃下真空减压干燥，得到白色固体78.8g，收率76.6％，纯度为99.3％(HPLC面积归一法)。M.p.178-180℃(dec.)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.50-3.59(m，2H)，3.61(s，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz)，5.11(d，J＝5.0Hz，1H)，5.18(t，J＝5.5Hz，1H)，5.72(dd，J₁＝5.0Hz，J₂＝8.5Hz 1H)，6.90(s，1H)，7.22-7.52(m，15H)，9.15(d，J＝8.5Hz，1H)；IR(cm^-1)：3501.6，3283.6，1762.3，1713.8，1665.7；ESI-MS(m/z)：537[M+Na]⁺。
实施例8：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了以LiOH代替NaOH外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体78.0g，收率75.9％，纯度99.0％。
实施例9：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了NaOH与中间体2的投料摩尔比为：中间体2∶NaOH＝1∶2.0外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体60.6g，收率58.9％，纯度98.6％。
实施例10：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了溶剂水、甲醇和中间体2的投料质量比为：中间体2∶水∶甲醇＝1∶3∶5外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体56.5g，收率55.0％，纯度98.0％。
实施例11：
3-羟甲基-β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了中间体2的水解温度为0～5℃外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体46.5g，收率45.2％，纯度97.2％。
实施例12：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了二苯甲基重氮甲烷、HCl和中间体2的摩尔比为：中间体2：二苯甲基重氮甲烷∶HCl＝1∶1.5∶1.5外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体77.6g，收率75.5％，纯度97.5％。
实施例13：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了在中间体3的二苯甲酯化反应中，滴加质量浓度为10％的HCl溶液的温度为20～25℃外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体50.3g，收率48.9％，纯度97.6％。
实施例14：
3-羟甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(1)的制备：除了在粗品1的精制中，以乙酸乙酯代替丙酮外，其它操作条件均与实施例7相同，得到白色固体75.2g，收率73.2％，纯度为98.5％。