光学纯6氟3,4二氢2H1苯并吡喃2甲酸的制备方法.pdf

本发明公开了一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的制备方法，采用光学纯的通式如I的拆分剂在溶液中与外消旋体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(R)-或者(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。其中R＝H，NO2，CN，X，R1，R2＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意组合，R3＝C1-C4的烷基醇，或C1-C4的烷基，或Ar，X＝F，Cl，Br，或I。

1.  一种制备光学纯6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法，其特征在于采用光学纯的通式如I的拆分剂，在有机溶剂中与6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(R)-或者(S)-6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，

其中R＝H，N0₂，CN，X，
R₁，R₂＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意组合，
R₃＝C1-C4的烷基醇，或C1-C4的烷基，或芳基，
X＝F，C1，Br，或I。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的拆分剂是光学纯的(S，R)、(R，S)、(R，R)、或(S，S)构型。

3.  如权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于拆分剂为光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。

4.  如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于其中所述的拆分剂为光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。

5.  如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于其中所述的拆分剂为光学纯的(1R，2S)或(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。

6.  如权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于其中所述的拆分剂为光学纯的(1R，2S)或(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。

7.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂为醇、酮、或呋喃。

8.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、环己酮或四氢呋喃。

9.  如权利要求1、3所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在乙醇、或丙酮、或四氢呋喃中与消旋的6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(R)-(-)或者(S)-(+)-6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。

10.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇作拆分剂，在丙酮中与消旋的6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(S)-(+)-或者(R)-(-)-6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。

11.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1R，2S)或(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇作拆分剂，在甲醇、或乙醇、或四氢呋喃或环己酮中与消旋的6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(R)-(-)-或者(S)-(+)-6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。

12.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于采用光学纯的(1R，2S)或(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇作拆分剂，在乙醇、或2-丁酮中与消旋的6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐解离，得到光学纯的(R)-(-)-或者(S)-(+)-6-氟一3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。

光学纯6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种心血管药物奈必洛尔关键中间体光学纯6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的制备方法。
背景技术
许多具有生物活性的分子结构中都含有3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃环的色满结构单元，例如，维生素E及许多β1-受体拮抗剂的抗高血压药物，特别是(S，R，R，R)-奈必洛尔和(R，S，S，S)-奈必洛尔作为新型降血压药物，具有高度β1受体选择性并兼有轻度血管扩张作用，对心衰病人具有较好的耐受性。
而光学纯的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸是合成(S，R，R，R)-奈必洛尔和(R，S，S，S)-奈必洛尔的关键中间体，其结构式为：

制备光学纯的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的文献报道很少。在欧洲专利EP334429中，公开了使用手性拆分剂脱氢枞胺与消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸生成酰胺，再经过多次重结晶，分离，水解，可以得到光学纯的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。但该拆分方法操作繁琐，总收率低，成本高。《有机化学》(2005年25卷，第2期，201-203)曾经报道用手性的苯乙胺拆分消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，但拆分收率以单一异构体计只有20％。
发明内容
本发明的目的就是提供一种光学纯6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸制备新工艺。该方法可以将消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分成光学纯的(R)-(-)-或者(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
本发明提供的技术方案是：光学纯的通式如I的氨基醇衍生物拆分剂在有机溶剂中与外消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非对映体盐，将盐分离，再通过重结晶提高纯度，经酸化后使有机酸游离出来，得到光学纯的(R)-(-)或者(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。

R＝H，NO₂，CN，X；
R₁，R₂＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意组合；
R₃＝C1-C4的烷基醇，或C1-C4的烷基，或Ar；
X＝F，Cl，Br，或I。
本发明的制备方法还可以将初次拆分的母液浓缩至干，水解游离出部分拆分的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，和另一构型的拆分剂溶于有机溶剂形成非对映体盐，纯化该盐，水解游离出另一构型的光学纯的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
本发明所用的化学拆分剂如通式I的氨基醇衍生物，其构型可以是光学活性的(S，R)、(R，S)、(R，R)或(S，S)构型。可以是光学活性的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1R，2S)或(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，(1R，2S)或(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。优选为光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1R，2S)或(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，(1R，2S)或(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。特别优选为光学纯的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
氨基醇衍生物拆分剂与外消旋的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔比通常是0.5~1.5∶1，优选为1∶1。在溶剂回流温度下形成非对映体盐，在0～35℃下析出非对映体盐，对不同的溶剂有不同的最佳析出温度。分离出的盐在有机溶剂或水中用酸水解后中和，可制备光学纯的(R)-(-)或(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。
达不到光学纯的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸与氨基醇衍生物的盐可用重结晶方法提高光学纯度，纯化至e.e值大于99％后就可以进行下步反应。
水解所用的酸可以是有机酸和无机酸，包括但不限于醋酸、盐酸、硫酸等。
本发明中所述的拆分和重结晶溶剂可以是醇类，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇等；还可以是酮类，包括但不限于丙酮、2-丁酮、环己酮等；或者呋喃类，包括但不限于四氢呋喃等。优选为乙醇、丙酮、四氢呋喃。特别优选为乙醇、丙酮。
本发明制备方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇为拆分剂时，所述的有机溶剂优选为乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃等，特别优选用乙醇为溶剂。
本发明制备方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇为拆分剂时，所述的有机溶剂优选为丙酮。
本发明制备方法中，用(1R，2S)或(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇为拆分剂时，所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、环己酮或四氢呋喃等，特别优选用乙醇为溶剂。
本发明制备方法中，用同一构型的2-氨基-1，2-二苯基乙醇为拆分剂时，所用的有机溶剂为环己酮时，与用醇类或四氢呋喃等为拆分溶剂时相比较，产物构型发生反转。
本发明制备方法中，用(1R，2S)或(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇为拆分剂时，所述的有机溶剂优选用乙醇和2-丁酮。
本发明制备方法具有拆分剂价廉易得、方法简便、高收率和高选择性等优点，是一种适于工业化生产的方法。
具体实施方式
通过下列实施例将有助理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例中6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的e.e值(对映异构体过量值)是将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸和二氯亚砜在甲醇中回流，衍生成甲酯后再用HPLC测定。
通过高压液相色谱法测定的具体参数如下：手性色谱柱为OJ-H柱；检测波长是UV254nm；流动相＝10％异丙醇∶90％正己烷；流速为1.0mL/min，仪器为Waters。RT(min)＝10.5为(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸甲酯，RT(min)＝14.2为(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸甲酯。
实施例中拆分收率以消旋体为100％计算。
用光学纯的N，N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇制备光学活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
实施例一
将0.98克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.2克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺，15mL乙醇加入到25mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到非对映异构体盐的固体0.9克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为89％，收率为41％。
实施例二
将9.8克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，12克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，130mL乙醇加入到250mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体10克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为84％，收率为46％。
将得到固体用39mL乙醇重结晶1次，得到固体8.2克，用1N的盐酸50mL解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取100mL×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸3.65克，e.e.值为100％，收率为37％。
实施例三
将58.8克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，72克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，700mL乙醇加入到1000mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体76克，(S)构型的酸占多数，e.e.值为47％，收率58％。
将得到固体用370mL乙醇重结晶1次，得到固体49.7克，用1N的盐酸200mL解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取300mL×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸22.1克，e.e.值为99％，收率37.5％。
实施例四
将实施例三中拆分与重结晶母液合并，浓缩，解离得到固体36克，加入44.6克光学纯的(1S，2R)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，400mL乙醇，加热回流溶解，降温析出固体，至12℃过滤得到固体46.8克，用144mL乙醇重结晶得到固体43.6克，用1N的盐酸200mL解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取300mL×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸19.8克，e.e.值99.8％，[α]²⁰_D＝-14.3℃(C＝1.0DMF)，总收率：33.4％。
实施例五
将15.3克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，18.7克光学纯的(1S，2R)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，250mL乙醇加入到500mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体15.5克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值82.7％，收率46％。
将得到固体用60mL乙醇重结晶1次，得到固体12.8克，用1N的盐酸100mL解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取100mL×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸5.6克，e.e.值为99％，总收率36.5％。
实施例六
将294毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，360毫克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，2mL异丙醇加入到10mL圆底烧瓶中，加热至回流，固体大部分溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体450毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为20％，收率为68％。
实施例七
将294毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，360毫克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，2mL乙醇加入到10mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体459毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为40％，收率70％。
实施例八
将294毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，360毫克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，2mL丙酮加入到10mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体460毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为16％，收率70％。
实施例九
将294毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，360毫克光学纯的(1R，2S)-N，N-二甲基1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，2mL四氢呋喃加入到10mL圆底烧瓶中，加热至回流，至固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体376毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值为33％，收率是57％。
用光学纯的1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇制备光学活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
实施例十
将294毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，318毫克光学纯的(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，2mL丙酮加入到10mL圆底烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至15℃，过滤得到固体176毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值91％，收率29％。
实施例十一
将1.47克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.59克光学纯的(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，10mL丙酮加入到25mL圆底烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至15℃，过滤得到固体1.16克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值87％，收率38％。
实施例十二
将1.47克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.59克光学纯的(1R，2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，10ml丙酮加入到25ml圆底烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至10℃，过滤得到固体1.10克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值93％，收率36％。
取上述固体1.04克用丙酮重结晶1次，得到固体0.73克，用1N的盐酸10ml解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取10ml×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸0.34克，e.e.值为99％，总收率23％。
实施例十三
将1.47克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.59克光学纯的(1S，2R)-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，10mL丙酮加入到25mL圆底烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至15℃，过滤得到固体1.25克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值79％，收率41％。
取上述固体1.20克用丙酮重结晶1次，得到固体0.76克，用1N的盐酸10ml解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取10ml×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸0.35克，e.e.值为99％，总收率24％。
用光学纯的2-氨基-1，2-二苯基乙醇制备光学活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
实施例十四
将196毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，213毫克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，2mL甲醇，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体66毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e值71％，收率16％。
实施例十五
将196毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，213毫克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，4mL乙醇，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体250毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值50％，收率60％。
实施例十六
将0.98克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.07克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，26mL乙醇，加入到50mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体1.13克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值57％，收率55％。
实施例十七
将196毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，213毫克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，2mL四氢呋喃，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体148毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值77％，收率36％。
实施例十八
将196毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，213毫克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，2mL环己酮，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体78毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值61％，收率19％。
实施例十九
将1.41克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.54克光学纯的(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，37ml乙醇加入到50ml圆底烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，搅拌5分钟，缓慢降至30℃，过滤得到固体2.35克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值22％，收率79％。
取得到固体2.25克用甲醇重结晶2次，得到固体0.41g克，用1N的盐酸10ml解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取10ml×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸0.19克，e.e.值为99％，总收率13％。
实施例二十
将0.98克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，1.07克光学纯的(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，30mL乙醇，加入到50mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至30℃，过滤得到固体1.02克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值61％，收率50％。
取得到固体0.92克用乙醇重结晶2次，得到固体0.62克，用1N的盐酸20ml解离得到的固体，再用二氯甲烷萃取20ml×3，合并二氯甲烷层，干燥浓缩得到(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸0.28克，e.e.值为99％，总收率29％。
用光学纯的N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇制备光学活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸
实施例二十一
将74毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，85毫克光学纯的(1R，2S)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，5mL乙醇，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至25℃，过滤得到固体70毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值60％，收率为40％。
实施例二十二
将61毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，70毫克光学纯的(1R，2S)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，6mL 2-丁酮，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至25℃，过滤得到固体53毫克，其中(R)构型的酸占多数，e.e.值60％，收率41％。
实施例二十三
将74毫克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，85毫克光学纯的(1S，2R)-N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，5mL乙醇，加入到10mL圆底烧瓶中，回流至溶解，降温至25℃，过滤得到固体75毫克，其中(S)构型的酸占多数，e.e.值50％，收率为47％。