用作抗感染药物的6,7,8,9－取代的1－苯基－1,5－二氢吡啶并3,2－B吲哚－2－酮.pdf

本发明涉及化合物(I)，其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，式中X为NR2、O、S、SO、SO2；R1为氢、氰基、卤基、经取代的羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N－羟基－亚胺甲胺基、单－或二(C1－4烷基)亚胺甲胺基、Het1或Het2；n为1、2或3；R2为氢、被基团－COOR4取代的芳基；或R2为经取代的C1－10烷基、C2－10烯基或C3－7环烷基；或R2为具下式(b－1)至(b－5)的基团：－CpH2p－CH(OR14)－CqH2q－R15(b－3)；－CH2－CH2－(O－CH2－CH2)m－OR14(b－4)；－CH2－CH2－(O－CH2－CH2)m－NR5aR5b(b－5)；－a1＝a2－a3＝a4－为－CH＝CH－CH＝CH－；－N＝CH－CH＝CH－；－CH＝N－CH＝CH－；－CH＝CH－N＝CH－；－CH＝CH－CH＝N－(c－5)；其中(c－1)－(c－5)中的一个氢原子被特定基团取代；R3为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C1－4烷基氧基、羟羰基、经取代的羰基、亚胺甲胺基、单－或二(C1－4烷基)亚胺甲胺基、N－羟基－亚胺甲胺基或Het1。

1.  一种具式(I)的化合物

其N-氧化物、盐、四级铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，其中它们的N-氧化物、盐、立体异物体形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，
式中
n为1、2或3；
R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；
X为二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；
R²为
i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或R²为
ii)被基团-COOR⁴取代的芳基；或R²为
iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或R²为
iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团取代，式中
各Q1独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；
各Q2独立地为O、S、SO或SO₂；
各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；
各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
各R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；
R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；
R⁷为氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基；
R⁸为羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；
R⁹为氢或C_1-4烷基；
R¹⁰为Het₁、Het₂或基团
R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；
各R¹²独立地为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；
R¹³为氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、或芳基C_1-4烷基氧基；或
R^13a为C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧羰基或芳基C_1-4烷基氧羰基；
各R^13b为氢或C_1-4烷基；或R²为
iv)下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵         (b-3)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴       (b-4)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b  (b-5)；
其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的一氢原子和不为R¹⁴的一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的一氢原子可被直接键或C_1-4链烷二基置换；
p为1、2或3；
q为0、1、2或3；
各m独立地为1至10；
各R¹⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；
R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团，其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上文所限定；
R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-6烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-6烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；
R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基环；
各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧羰基；
R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；
-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下文各式的二价基团
           -CH＝CH-CH＝CH-      (c-1)；
           -N＝CH-CH＝CH-       (c-2)；
           -CH＝N-CH＝CH-       (c-3)；
           -CH＝CH-N＝CH-       (c-4)；
           -CH＝CH-CH＝N-       (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团
吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、C_1-6烷基磺酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；
R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；
各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；或
其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；
R₃为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；
芳基是任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；
Het₁为5员环系，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；
Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各该6员含氮芳族环的任何环碳原子任选地被选自C_1-4烷基的取代基取代。

2.  根据权利要求1的化合物，其中(1)n为1或2。

3.  根据权利要求1或2的化合物，其中(2-a)R₁为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂。

4.  根据权利要求1或2的化合物，其中(2-j)R¹为氰基。

5.  根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中(3-a)X为O；
(4-a-1)X为NR²，式中R²为被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；
(4-b-1)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代的C_1-10烷基；
(4-c-1)X为NR²，式中R²为基团(b-1)，其中R¹⁹为氢或-COOR⁴及基团(b-1)中的Q¹为直接键或-CH₂-；
(4-d-1)X为NR²，式中R²为基团(b-2)，其中Q²为O；
(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3；
(4-f)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至6；或
(4-g-1)X为NR²，式中R²为基团(b-5)，其中m为1至5；
(4-h-3)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基取代。

6.  根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中
(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3。

7.  根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中
(4-e-5)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基。

8.  根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中
(4-h-5)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基取代。

9.  根据权利要求1至8的任一项的化合物，其中
(5-g)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基取代。

10.  根据权利要求1至8的任一项的化合物，其中
(5-j)R³为硝基。

11.  根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中
(27-d)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；或
-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团。

12.  根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中
(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团。

13.  根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中
(27-i)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一(或二)个氢原子被羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-置换。

14.  根据权利要求1的化合物，其中该式(I)化合物选自
8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-吗啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-羟基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-羟基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

15.  根据权利要求1的化合物，其中该式(I)化合物选自
8-羟基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

16.  一种医药组合物，其包括有效量的至少一种如权利要求1至15的任一项限定的式(I)化合物及医药上可容忍的赋形剂。

17.  一种制备如权利要求1至15的任一项限定的式(I)化合物的方法，其特征为
(a)环化中间体(II-5)，得到具式(I-b)的化合物：

及任选将式(I-b)的化合物N-烷基化，得到具式(I-e)的化合物：

(b)环化中间体(VII-d)，得到具式(I-f)的化合物：

(c)卤化中间体(VIII-a)，得到具式(I-g)的化合物，需要时使化合物(I-g)与胺HNR^cR^d反应，得到化合物(I-h)

(d)在C_1-4烷基-OH存在下，以CO使化合物(I-g)烷氧羰基化，得到化合物(I-i)

e)如果需要，则以酸或以碱处理其游离形式制备式(I)化合物的盐；或相反地，将盐形式以酸或碱处理制备游离形式。

用作抗感染药物的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并(3，2-B)吲哚-2-酮
【发明所属的技术领域】
本发明有关6，7，8，9-经取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类，这些化合物作为HIV抑制剂的用途，及有关含这些化合物的医药组合物及制备这些化合物与组合物的方法。
【现在技术】
引发后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒已知有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)、淋巴腺病变相关病毒(LAV)、AIDS相关病毒(ARV)或人类免疫缺乏病毒(HIV)。迄今，已有不同的两族，亦即HIV-1与HIV-2，被鉴定出。下文中，将以HIV一词概括性地代表此二族病毒。
被HIV感染的病患目前以HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)及核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)治疗。尽管这些抗逆转录病毒剂都很有用，但其具有共同的局限，亦即，HIV病毒中的标的酶会产生突变而使已知药物对这些突变HIV病毒药效变小，或甚至无效。或者，换言之，HIV病毒对任何可用的药物产生持续增加的抗药性，此为治疗失败的主要原因。再者，已证实抗药性病毒继续存在新近被感染的病患体内，造成这些无用药经验病患的治疗选择严重受限。
目前的HIV疗法於多数情形下包括给予含有选自上述类别的HIV抑制剂的二或多种活性成分的药物鸡尾酒。但即使使用组合疗法，抗药性的产生使得组合物药效变小。此常迫使医师提高活性药物的血浆含量，以使该抗病毒剂再得到对抗突变HIV病毒的效力，结果造成药剂负担不为所欲地高度增加。提高血浆含量也可能导致不符合指定治疗的高度风险。
因此，业界对於包含新颖类型的HIV抑制制剂的HIV抑制剂新颖组合物持续有普遍的需求；对於化学结构以及作用模式或二者均与现有抑制剂不同的新颖HIV抑制剂有所需求；对於不但对野生型HIV病毒具活性，也对愈来愈常见的抗药性HIV病毒具活性的化合物有特别需求。
目前使用的HIV逆转录酶抑制剂属於三个不同类别：NRTIs，於细胞内转化为三磷酸核苷，与天然三磷酸核苷竞争利用逆转录酶的并入伸长的病毒DNA中，区别这些化合物与天然核苷类的化学修饰作用造成DNA链终止后果，目前市售可得的NRTIs包括济多佛丁(zidovudine)(AZT)、滴达诺新(didanosine)(ddI)、扎西巴丁(zalcitabine)(ddC)、史达佛丁(stavudine)(d4T)、拉米佛丁(lamivudine)(3TC)与阿巴卡维(abacavir)(ABC)；第二类包含NtRTIs例如天诺福维(tenofovir)，与NRTIs具有相似的作用模式，出现突变引致NRTIs与NtRTIs成为无效；第三类包含NNRTIs，其NNRTI结合部位相互作用因而封阻RT机制，目前市售可得的NNRTIs包括卫滋(nevirapine)、德拉维丁(delavirdine)与希宁(efavirenz)，已知这些由於NNRTI结合部位附近的胺基酸处发生突变因此易於相当迅速地出现抗药性。
因此，医药业界对於以HIV逆转录酶为标的的进一步的抗感染化合物，特别是能延缓出现抗药性及对抗广谱HIV病毒突变株的抗逆转录病毒化合物，有强烈需求。
WO 02/055520与WO 02/059123揭示作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物。Ryabova et al.揭示特定苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；与Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。
本发明化合物就化学结构以及其经由与已知RT抑制剂不同的机制作用的事实而言，与现有技术化合物有所不同。其不仅对野生型HIV病毒具活性，对突变株HIV病毒，特别是对目前市售可得的逆转录酶(RT)抑制剂具抗药性的突变株HIV病毒，也具有活性。
【发明内容】
因此，於一方面中，本发明有关下式(I)所示的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类：

其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，
式中
n为1、2或3；
R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；
X为二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；
R²为
i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或R²为
ii)被基团-COOR⁴取代的芳基；或R²为
iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或R²为
iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团取代，式中
各Q¹独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；
各Q²独立地为O、S、SO或SO₂；
各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；
各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
各R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；
R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；
R⁷为氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基；
R⁸为羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；
R⁹为氢或C_1-4烷基；
R¹⁰为Het₁、Het₂或基团
R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；
各R¹²独立地为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5a5b；
R¹³为氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、或芳基C_1-4烷基氧基；或
R^13a为C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧羰基或芳基C_1-4烷基氧羰基；
各R^13b为氢或C_1-4烷基；或R²为
v)下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵                (b-3)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴              (b-4)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b         (b-5)；
其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的氢原子之一及不为R¹⁴的一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的氢原子之一可被直接键或C_1-4链烷二基置换；
p为1、2或3；
q为0、1、2或3；
各m独立地为1至10；
各R¹⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；
R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团，其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上文的限定；
R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-6烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-6烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；
R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基环；
各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧羰基；
R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；
-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团
                    -CH＝CH-CH＝CH-     (c-1)；
                    -N＝CH-CH＝CH-      (c-2)；
                    -CH＝N-CH＝CH-      (c-3)；
                    -CH＝CH-N＝CH-      (c-4)；
                    -CH＝CH-CH＝N-      (c-5)；
其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团

吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、C_1-6烷基磺酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；
R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；
各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；或
其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；
R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；
芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；
Het₁为5员环，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；
Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各该6员含氮芳族环的任何环碳原子任选地被选自C_1-4烷基的取代基取代。
於特定方面中，本发明有关式(I)中R¹为氰基；X为O或NR²其中R²为如上详述经取代的C_1-10烷基基团或R²为具式(b-3)或(b-4)的线型基团；n为1及R₃为硝基的化合物。
本文所用的为基团或部分基团的“C_1-4烷基”限定具有1至4个碳原子的直链或分支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基等；“C_1-6烷基”包括C_1-4烷基基团及其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。为基团或部分基团的“C_1-10烷基”一词包括C_1-6烷基基团及其具有7至10个碳原子的高级同系物，例如1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基1-己基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、2-甲基-2-庚基、1-壬基、2-壬基、2-甲基-1-辛基、2-甲基-2-辛基、1-癸基、2-癸基、3-癸基、2-甲基-1-癸基等。
为基团或部分基团的“C_2-6烯基”一词限定具有2至6个碳原子的具有饱和碳-碳键和至少一个双键的直链及分支链烃基团，例如，丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、2-戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基-丁烯-1-基、1-甲基-2-戊烯-1-基等。为基团或部分基团的“C_2-10烯基”一词包括C_2-6烯基基团及其具有7至10个碳原子的高级同系物，例如，庚烯-1-基、2-庚烯-1-基、3-庚烯-1-基、辛烯-1-基、2-辛烯-1-基、3-辛烯-1-基、壬烯-1-基、2-壬烯-1-基、3-壬烯-1-基、4-壬烯-1-基、癸烯-1-基、2-癸烯-1-基、3-癸烯-1-基、4-癸烯-1-基、1-甲基-2-己烯-1-基等。优选为具有一个双键的C_2-6烯基或C_2-10烯基。当连接於杂原子时，这些C_2-6烯基或C_2-10烯基最好经由饱和碳原子连接於该杂原子。於C_2-6烯基或C_2-10烯基中，优选的亚组为具有3至6个或3至10个碳原子的如本文详述的烯基的C_3-6烯基或C_3-10烯基。
“C_3-7环烷基”一词为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基的通称。
“C_1-4链烷二基”一词限定具有1至4个碳原子的二价直链及分支链饱和烃基团，例如，亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基等，是指具有一至四个碳原子的二价C_1-4烷基基团，特别是伸甲基、1，2-乙烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-丙烷二基、1，3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、1，3-丁烷二基、1，4-丁烷二基。“C_2-4链烷二基”同样是指具有2至4个碳原子的二价烃基团。特别引人关注的为具有连接键结的碳原子彼此相邻(邻位)的C_1-4烷二基，这些基团有时是指亚乙基、亚丙基与亚丁基。
“C_2-4链烷二氧基”是指具有2至4个碳原子及两个氧(-O-)基团的直链及分支链饱和烃基团，例如，1，2-乙烷二氧基(-O-CH₂-CH₂-O-)、1，3-丙烷二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂-O-)、1，2-丙烷二氧基(-O-CH₂-CH(CH₃)-O-)、1，4-丁烷二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-)等。
“螺(C_2-4链烷二氧基)”及“螺(二C_1-4烷基氧基)等词是指C_2-4链烷二氧基与二C_1-4烷二氧基连接於相同碳原子，其中於前一情况中是形成环。
“卤基”一词是氟、氯、溴或碘的通称。
羟基C_1-6烷基若於氧原子或氮原子上取代，则优选为羟基C_2-6烷基，其中该羟基与氧或氮相隔至少两个碳原子。
“亚胺甲胺基”一词根据化学摘要命名法(CAS)使用，是指具式H₂N-C(＝NH)-的基团，此基团亦称为“脒”。同样地，N-羟基-亚胺甲胺基亦根据CAS命名法使用，是指具式H₂N-C(＝N-OH)-的基团或其互变异构体HN＝C(-NH-OH)-，此基团亦称为“羟基脒”。
“羟羰基”一词是指羧基(-COOH)。
芳基是任选被一或多个取代基取代的苯基，特别是任选被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基，优选为被一、二或三个取代基取代的苯基。
Het₁特别是如上文详述的5员环系，其中该环为芳族。详言之，Het₁为如上文详述的5员环，其中该环含有一个氧、硫或氮，及任选含有一、二或三个进一步的氮原子，其余环员为碳原子。进一步详言之，Het₁为如上文详述的芳族5员环，其中该环是含有一个氧、硫或氮原子，及任选含有一、二或三个进一步的氮原子，其余环员为碳原子。於本节述及的各情况中，Het₁任选地被式(I)化合物以及式(I)化合物任何亚组的限定中本文详述的任何取代基取代。
Het₁环的实施例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，这些基团各自独立地，任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代。
基团(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-7)与(b-1)上的取代基R¹²、R¹³、-COOR⁴、R^13b、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰可位於任何环碳原子上，包括基团Q¹的原子。优选为，R¹²、R¹³、R^13b、R¹⁸、R¹⁹或R²⁰不位於环氮原子的α位，特别是任何这些取代基为氧代基、螺(C_2-4链烷二基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b、羟基或C_1-4烷基氧基时。特别引人关注的为基团(a-2)、(a-3)、(a-6)、(a-7)或(b-1)，其中R¹²、R¹³、R¹⁸或R¹⁹位於Q¹的碳原子上，或其中Q¹为直接键时，位於与Q¹连接的环碳原子上。
基团(a-3)、(a-4)、(a-6)、(b-1)或(b-2)中的连接键可位於任何环碳原子，包括基团Q¹的原子上。
(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；此意味着包括这些基团中的一、二或三个氮原子被置换的情况；特别是指这些基团中的一、二或多个，特别是一个，氮原子被置换的情况。
应注意的是，於本说明书全文使用的限定中，各种杂环类可能存在不同异构体。例如，二唑基可为1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基或1，2，3-二唑基；同样地，噻二唑基可为1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可为1H-吡咯基或2H-吡咯基。
亦应注意的是，各限定中所用的任何分子部分上的基团，只要具化学稳定性，可位於这些分子上的任何位置。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基与4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基与3-戊基；吗啉基包括4-吗啉基、3-吗啉基与2-吗啉基。
於任何组成中，当任何变数(例如卤素或C_1-4烷基)出现一次以上时，各限定互相独立。
本说明书全文所用的”前体药物”一词意指药理上可接受的衍生物，例如酯类、酰胺类及磷酸酯类，以便使该衍生物所产生的活体内生物转化产物为如式(I)化合物所限定的活性药物。Goodman与Gilman概括性地叙述前体药物的文献(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformationof Drugs″，p 13-15)并入本文。前体药物优选为具有极佳水溶性、增加的生物利用率及於活体内易於代谢成为活性抑制剂。本发明化合物前体药物的制备是利用某方法修饰存在于化合物中的官能基，使得这些修饰於例行操作或於活体内，裂解成为母化合物。
优选者为医药上可接受的酯前体药物，其於活体内可水解，是衍生自具有羟基或羧基的这些式(I)化合物。於活体内可水解的酯是於人类或动物体内水解产生母酸或醇的酯。适当的医药上可接受的羧基酯类包括C_1-6烷氧甲酯类例如甲氧甲基、C_1-6烷酰基氧甲基酯类例如三甲基乙酰基氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯类、C_3-8环烷氧羰氧基C_1-6烷基酯类例如1-环己基羰氧乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯类例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；及C_1-6烷氧羰基氧乙基酯类例如1-甲氧羰基氧乙基，这些可於本发明化合物的任何羧基处形成。
含有羟基的式(I)化合物的活体内可水解的酯包括无机酯类例如磷酸酯类与α-酰氧基烷基醚类及相关化合物，作为於活体内水解的结果，其分解得到母羟基。α-酰氧基烷基醚类的实施例包括乙酰氧甲氧基与2，2-二甲基丙酰氧甲氧基。羟基的活体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及经取代的苯甲酰基与苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯类)、二烷基胺甲酰基与N-(二烷基胺乙基)-N-烷基胺甲酰基(得到胺基甲酸酯类)、二烷基胺乙酰基和羧乙酰基。苯甲酰基上的取代基实施例包括经由亚甲基自环氮原子与该苯甲酰基环的位置3或4连接的吗啉基与哌嗪基。
供治疗用途的式(I)化合物的盐类为其抗衡离子是医药上或生理上可接受的。然而，具有医药上不被接受的抗衡离子的盐类亦可例如於医药上可接受的式(I)化合物的制备或纯化中找到其用途。所有盐类，无论医药上可接受与否，均包括於本发明范围之内。
本发明化合物可形成的医药上可接受或生理上可容忍的加成盐形式可使用适当酸方便地予以制备，这些酸的实例为无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、尼克酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基胺磺酸、水杨酸、对胺基水杨酸、双羟萘酸等。
相反地，这些酸加成盐型可利用以适当碱处理而转化成游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物也可利用以适当无机及有机碱处理，而转化成其不具毒性的金属或胺加成盐型。适当碱盐型包括，例如，铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、水巴明(hydrabamine)等盐；及与胺基酸(例如精胺酸、赖胺酸等)形成的盐。
相反地，这些碱加成盐型可利用以适当酸处理而转化成游离酸型。
“盐”一词也包括本发明化合物可形成的水合物及溶剂加成型。这些形式的实例如水合物、醇化物等。
本文所用的“季铵盐”一词限定式(I)化合物利用式(I)化合物的碱性氮与适当季铵化剂(例如，任选经取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如甲基碘或苄基碘)间的反应能形成的季铵盐。亦可使用具有良好离去基团的其他反应试剂，例如三氟甲烷磺酸烷基酯类、甲烷磺酸烷基酯类、及对甲苯磺酸烷基酯类。季铵具有带正电的氮。医药上可接受的抗衡离子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸根与乙酸根。可使用离子交换树脂将选择的抗衡离子引入。
特别的季铵盐为衍生自-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、NR^16aR^16b；或NR^17aR^17b等基团的季铵盐。这些四级铵化的基团可以下文各式表示：-(NR⁷R⁸R^8a)⁺、-(NR⁹R¹⁰R^8a)⁺、-(NR^5aR^5bR^8a)⁺、-(NR^16aR^16bR^8a)⁺；-(NR^17aR^17bR^8a)⁺、
其中各R^8a独立地为C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基，特别是各R^8a独立地为C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基。
本发明化合物的N-氧化物型意思是包含式(I)化合物中一或多个氮原子被氧化成为所谓N-氧化物的化合物。
一些本发明化合物也可呈其互变异构型存在。这些形式虽未明确地在上面各式中示出，但也要包括在本发明范围之内。例如，在Het的限定中，5员芳族杂环，例如1，2，4-二唑，可於位置5被羟基或硫基取代，因而与其各个互变异构型呈平衡状态，如下文图式所示：

前文所用的本发明化合物的立体化学异构体一词限定本发明化合物可具有的由相同顺序键合的相同原子组成、但具有不能互换的不同立体结构的所有可能化合物。除非另外提及或指示，否则一化合物的化学名称包含该化合物可具有的所有可能立体异构体的混合物。该混合物可含有该化合物基础分子结构的所有非对映异构体及/或对映异构体。呈纯型或彼此掺合的本发明化合物的所有立体化学异构体型均包括在本发明范围之内。
本文所述的化合物与中间体的纯立体异构体限定为实质上不含该化合物或中间体相同基础分子结构的其他对映异构体或非对映异构体型的异构体。特别是，“立体异构性纯”一词有关具有至少80％立体异构体过量(亦即最少90％其一异构体及最多10％其他可能异构体)至多达100％立体异构体过量(亦即100％其一异构体而不含其他异构体)的化合物或中间体，更特别是，具有90％至多达100％立体异构体过量的化合物或中间体，又特别是具有94％至多达100％立体异构体过量，及最特别是具有97％至多达100％立体异构体过量。“对映异构性纯”及“非对映异构性纯”可按相似方法理解，但分别是指所述混合物具有的对映异构体过量及非对映异构体过量。
本发明化合物及中间体的纯立体异构体可用本技术领域已知的程序制得。例如，对映异构体可利用光学活性酸或碱(其实例为酒石酸、二苯甲酰基-酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及樟脑磺酸)对其非对映异构体盐进行选择性结晶作用而彼此分离。或者，使用手性固定相，以色谱技术将对映异构体分离。这些纯立体异构体亦可由对应的纯立体异构体适当起始物质制得，但反应的发生需具立体专一性。优选为，当需要专一立体异构体时，以具立体专一性的制备方法合成该化合物。这些方法可有利地运用纯对映异构体型起始物质。
利用习知方法可分离制取式(I)化合物的非对映异构体消旋体。可有利地运用的适当物理分离方法为，例如，选择性结晶法及层析法，例如管柱层析法。
本发明亦意在包含发生於本发明化合物诸原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子序而质量数不同的原子。依一般实例而不受限地，氢的同位素包含氚及氘；碳的同位素包含C-13及C-14。
下文所用的“式(I)化合物”、“本发明化合物”或类似名词均意在包含具式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯与代谢物，以及其四级氮相似物。本发明的一具体实施方案为包含式(I)化合物或本文详述的式(I)化合物任何亚组的N-氧化物的亚组，包括其任何盐或立体异构体。
应该了解，式(I)化合物的任何亚组也意在包含这些化合物的任何前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵与立体异构体。
本发明的具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中
(1)n为1或2；或其中
(1-a)n为1。
本发明的进一步具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中
(2)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；
(2-a)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、Het₁或吡啶基；
(2-b)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其各自独立地，任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团可任选地被C_1-4烷基取代；
(2-c)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二唑基、四唑基，其中后四者任选地被C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代基、硫基取代；
(2-d)R¹为氢、氰基、溴、四唑基或二唑基，其任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代基、硫基的取代基取代；
(2-e)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任选地被C_1-4烷基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、氧代基、硫基的取代基取代；
(2-f)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任选地被C_1-4烷基、三氟甲基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、氧代基、硫基取代；
(2-g)R¹为氰基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基；
(2-h)R¹为氰基、甲基氧羰基、甲基胺羰基、乙基氧羰基或乙基胺羰基；或
(2-i)R¹为氰基及乙基胺羰基；或
(2-j)R¹为氰基。
本发明的进一步具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(3)X为O或S；或
(3-a)X为O。
本发明的进一步具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(4)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，可任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或
式中R²为被基团-COOR⁴取代的芳基；或
R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或
其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团取代，
式中
各Q¹独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；
各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；
各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
各R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；
R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；
R⁷为氢或羟基C_1-4烷基；
R⁸为羟基C_1-4烷基；
R⁹为氢或C_1-4烷基；
R¹⁰为Het₁、Het₂或基团
R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；
R¹²为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；
R¹³为氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、或芳基C_1-4烷基氧基；或
R²为具下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵          (b-3)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴        (b-4)；
-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^5aR^5b    (b-5)；
其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的氢原子之一及不为R¹⁴中一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的氢原子之一可被直接键或C_1-4链烷二基置换；
p为1、2或3；
q为0、1、2或3；
m为1至10；
各R¹⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；
R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；及其中R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)独立地如上文的限定；
R^16a为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基与1，1-二氧代硫代吗啉基；
R^16b为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基与1，1-二氧代硫代吗啉基；
各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；或其中
(4-a)X为NR²，式中R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前面三个基团各自独立地被芳基取代；其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或
(4-a-1)X为NR²，式中R²为被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或
(4-a-2)X为NR²，式中R²为被苯基(其被基团-COOR⁴取代)取代的C_1-6烷基；或
(4-a-3)X为NR²，式中R²为被苯基(其於对位被基团-COOR⁴取代)取代的C_1-6烷基；或其中
(4-b)X为NR²，式中R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前面三个基团各自独立地被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代；
(4-b-1)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代的C_1-10烷基；
(4-b-2)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)与(a-3)的基团取代的C_1-10烷基；
(4-b-3)X为NR²，式中R²为被(4-b-1)或(4-b-2)中述及的基团取代的C_1-6烷基；
(4-b-4)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代的C_1-6烷基；
(4-b-5)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团取代的C_1-6烷基；
(4-c)X为NR²，式中R²为基团(b-1)；
(4-c-1)X为NR²，式中R²为基团(b-1)，其中R¹⁹为氢或-COOR⁴及其中基团(b-1)中的Q¹为直接键或-CH₂-；
(4-d)X为NR²，式中R²为基团(b-2)；
(4-d-1)X为NR²，式中R²为基团(b-2)，其中Q²为O；
(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3；
(4-e-1)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中p为1及q为1；
(4-e-2)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；
(4-e-3)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁴为氢及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；
(4-e-4)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中p为1，q为1，及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基或N(R^16aR^16b)羰基；
(4-e-5)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；
(4-e-6)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；
(4-e-7)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为吡咯烷基；
(4-f)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至6；
(4-f-1)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中R¹⁴为氢或C_1-4烷基；
(4-f-2)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至5及R¹⁴为氢或C_1-4烷基；
(4-g)X为NR²，式中R²为基团(b-5)；
(4-g-1)X为NR²，式中R²为基团(b-5)，其中m为1至5；
(4-h)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；
(4-h-1)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基取代；
(4-h-2)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、吡啶基、嘧啶基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基取代；
(4-h-3)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基取代；
(4-h-4)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基取代；
(4-h-5)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基取代；
(4-h-6)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基取代。
本发明的进一步具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(5)R³为氢、硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_{1- 4}烷基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、胺基硫羰基、C_{1- 4}烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；
(5-a)R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基、羟羰基、胺羰基、二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；
(5-b)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；
(5-c)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其中各该呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的一或二个取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；
(5-d)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基，其中各该二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基可被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；
(5-e)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、异唑基、经C_1-4烷基取代的异唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；
(5-f)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、C_3-7环烷基、羟基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、芳基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、异唑基、经C_1-4烷基取代的异唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；
(5-g)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基取代；
(5-h)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基；
(5-i)R³为硝基；
(5-j)苯环上的R³基团位於稠合吡啶部分的氮原子对面。
本发明的进一步具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(6)R⁴为氢或C_1-4烷基；或其中
(6-a)R⁴为氢。
本发明的进一步具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(7)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢或C_1-4烷基；或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；
(7-a)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢或C_1-4烷基；
(7-b)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢。
本发明的进一步具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(8)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-；
(8-a)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；
(8-b)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；其中R^5a与R^5b独立地为氢或C_1-4烷基。
本发明的其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中应用下述一或多项限制规定：
(9-a)R⁷为氢或羟基C_1-4烷基；
(9-b)R⁸为羟基C_1-4烷基；
(9-c)R⁹为氢。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(10)R¹⁰为Het₁、吡啶基、嘧啶基或基团(a-6)；
(10-a)R¹⁰为咪唑基、异唑基、吡唑基、三唑基，各自任选地被C_1-4烷基取代；或R¹⁰为间二氮苯基、嘧啶基或基团(a-6)；
(10-b)R¹⁰为间二氮苯基、嘧啶基或基团(a-6)；
(10-c)R¹⁰为基团(a-6)。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(11)R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、单-与二C_1-4烷基胺羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；
(11-a)R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；
(11-b)R¹¹为芳基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、羟基C_1-4烷基或吡啶基。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(12)R¹²为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；
(12-a)当基团(a-2)中有一个R¹²基团存在时，R¹²为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、氧代、-NR^5aR^5b；或当基团(a-2)中有两个R¹²基团存在时，二者独立地为C_1-4烷基、螺(C_2-4链烷二氧基)或螺(二C_1-4烷基氧基)；及
(12-b)R¹²为羟基或C_1-4烷基。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中适用下述一或多项限制规定：
(13-a)Q¹为直接键或-CH₂-；或
(13-b)Q²为O或S；或(13-b-1)Q²为O。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中适用下述一或多项限制规定：
(14-a)R¹³为氢或羟基；
(14-b)R^13a为C_1-4烷基；
(14-c)R^13b为氢。
本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(15)R¹⁴为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
(15-a)R¹⁴为氢或C_1-4烷基；
(15-b)R¹⁴为氢。
本发明又进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(16)R¹⁵是选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；
(16-a)R¹⁵选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；
(16-b)R¹⁵选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基；
(16-c)R¹⁵选自下述基团：NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；
(16-d)R¹⁵选自下述基团：NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；
(16-e)R¹⁵是选自下述基团：吡咯烷基、哌啶基。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(17)R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；
(17-a)R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；
(17-b)R^16a与R^16b彼此独立地为氢或C_1-4烷基。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(18)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基-哌嗪基环；
(18-a)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
(18-b)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(19)各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；
(19-a)各R¹⁸独立地为氢。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(20)R¹⁹为氢、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；
(20-a)R¹⁹为氢。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(21)芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多个取代基取代的苯基；
(21-a)芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基与硝基的一、二或三个取代基取代的苯基。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(22)Het₁为芳族5员环，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、异唑基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中前述异唑基任选地被C_1-4烷基取代；
(22-a)Het₁为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，各自独立地任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(23)Het₂为吡啶基或嘧啶基，二者任选被C_1-4烷基取代；
(23-a)Het₂为吡啶基或嘧啶基；
(23-b)Het₂为吡啶基。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(24)p为1、2；
(24-a)p为1。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(25)p为1、2、3；
(25-a)q为1、2；
(25-b)q为1。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(26)m为1至8；
(26-a)m为1至6；
(26-b)m为1至4；
(26-c)m为1至3；
(26-d)m为1至2。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(27)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团
                     -CH＝CH-CH＝CH-    (c-1)；
                     -N＝H-CH＝CH-      (c-2)；
                     -CH＝N-CH＝CH-     (c-3)；
                     -CH＝CH-N＝CH-     (c-4)；
                     -CH＝CH-CH＝N-     (c-5)；
其中(c-1)中的氢原子之一被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R⁵b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；
R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；
各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；或
其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；
(27-a)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)氧基、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)胺基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)(C_1-4烷基胺基)、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；或
其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；
(27-b)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中(c-1)中的一氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、卤基、基团-COOR⁴、基团-N(R^5a)(R^5b)、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、基团(a-1)(其中R¹⁹为氢或C_1-4烷基)、基团(a-7)(其中R¹⁹为氢)；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；
(27-c)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)、(c-5)的二价基团，其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、氰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；
(27-d)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；或
-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；
(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；
(27-f)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；
(27-g)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；
(27-h)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；
(27-i)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一(或二)个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(28)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；
(28-a)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷二氧基)、-NR^5gR^5h；
(28-a)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基；或
(28-a)R²⁰为氢。
本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：
(29)各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；
(29-a)R^5g或R^5h独立地为氢或C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；
(29-b)R^5g或R^5h独立地为氢或C_1-4烷基。
应了解的是，式(I)化合物亚组包含适用一或多项上述限制规定的任何组合的这些式(I)化合物群组。若於限制规定的定义内出现一或多个变数，则各这些变数可具有上述限制中有关这些变数指定的任何意义。例如，若於R²的限制规定中述及基团NR^5aR^5b，则这些R^5a与R^5b基团可具有关於R^5a与R^5b的限制规定中列出的任何意义。
式(I)化合物的特别一组为其中R¹、R³与n如式(I)化合物的限定中所详述；R²如限制规定(4)；及/或-a¹＝a²-a³＝a⁴-如限制规定(27)。
於一具体实施例中，n为1，式(I)化合物或本文详述的任何亚组的苯环上的R³基团位於稠合吡啶基团氮原子的对位，如下式所示，下文中称为式(I-a)化合物：

式(I-a)化合物的另一亚组为其中R³为硝基的式(I-a)化合物，下文称为式(I-a-1)化合物。
亚组化合物的实施例如下述：
(i)式(I-a)化合物中R³为硝基，R¹为氰基、卤基、胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、Het₁；后者化合物中进一步为式(I-a)中R³为硝基，X为O，或X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁴为氢及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、羟羰基；或X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中R¹⁴为氢或C_1-4烷基；及R¹如(2-d)至(2-j)的限制规定的这些化合物；
(ii)式(I-a)中R³为硝基，R¹为氰基及X为O的化合物，适当化合物为式(I-a)中R¹为氰基及R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁的这些化合物；
(iii)式(I-a)化合物中
R¹为氰基；
X为O；或X为NR²，式中R²为具式(b-3)的基团，其中p为1，q为1，R¹⁴为氢，R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；或X为NR²，式中R²为具式(b-4)的基团，其中m为1、2或3，R¹⁴为氢或C_1-4烷基；及R³如(5-d)、(5-e)、(5-f)或(5-g)的限制规定的这些化合物。
化合物的另一亚组包括为呈盐型的这些式(I)化合物，其中该盐选自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐与柠檬酸盐。
优选化合物为表1及表2中列出的任一化合物，更特别的为编号1、3-7、11、12、15-18、23-26、28、30、32、33、35、36的化合物。
特别有益的化合物为：
8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-吗啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-羟基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-羟基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
有益的其他化合物包括有益的上述化合物及其盐及可能的立体异构体；或有益的上述化合物及其N-氧化物、盐及可能的立体异构体。
本发明化合物抑制HIV逆转录酶，亦可抑制与HIV逆转录酶具相似性的逆转录酶。这些相似性可使用此项技术中已知的程式(包括BLAST)予以测定。於一具体实施例中，胺基酸层次的相似性为至少25％，有益地为至少50％，更有益地为至少75％。於另一具体实施例中，对于本发明化合物，与HIV逆转录酶相比，胺基酸层次的结合区域(binding pocket)相似性为至少75％，特别是至少90％。
亦可针对HIV-1以外的其他慢病毒，例如，SIV及HIV-2，进行本发明化合物的测试。
如抗病毒分析实施例中的叙述及例示，由EC₅₀与CC₅₀间的比率测出，本发明化合物具有良好选择性。本发明化合物亦具有有利的专一性。在慢性病毒相对於其他逆转录病毒科，例如MLV，及相对於非病毒性病原体的活性间，存在很高的分别。
利用市售可得的HIV逆转录酶抑制剂设定HIV逆转录酶对药物的“敏感度”或者“抗药性”标准。包括希宁、卫滋与德拉维丁的现行市售HIV逆转录酶抑制剂在病患体内可能经时间而失去对抗HIV病毒族群的有效性。其原因为，於存在特定HIV逆转录酶抑制剂的压力下，通常主要为野生型HIV逆转录酶的既有HIV病毒族群，突变形成对相同HIV逆转录酶抑制剂更为不敏感的不同突变株。一旦发生此现象，即论及抗药性突变株。若这些突变株不仅对该特定的一种HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，也对多种其他市售可得的HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，则论及多重抗药性HIV逆转录酶。表示突变株对特定HIV逆转录酶抑制剂的抗药性的一方法为取得该HIV逆转录酶抑制剂对抗HIV逆转录酶突变株的EC₅₀值及该HIV逆转录酶抑制剂对抗野生型HIV逆转录酶的EC₅₀值间的比率。该比率亦称为抗药性的倍率变化(FR)。EC₅₀值代表使50％细胞免受病毒的细胞病变效应所需的化合物量。
许多临床发生的突变株於对抗市售可得的HIV逆转录酶抑制剂(例如卫滋、希宁、德拉维丁)时，具有100或100以上的倍率抗药性。临床相关的HIV逆转录酶突变株，其特征为於100、103及181密码子位置产生突变。本文所用的密码子位置意指蛋白质序列中的胺基酸位置。100、103及181位置处的突变与非核苷RT抑制剂相关(D′Aquila etal.Topics in HIV medicine，2002，10，11-15)。兹将这些临床相关的HIV逆转录酶突变株列於表1。
表1於所用HIV病毒株的逆转录酶中存在的突变的列表