对羟基苯乙酮和覆盆子酮制备莱克多巴胺的新方法 一、技术领域
本发明公开了一种有机化合物的制备方法，更特别的是公开了一种对羟基苯乙酮和覆盆子酮为原料制备莱克多巴胺(RactopamineHydrochloride)的新方法。
二、背景技术
莱克多巴胺属于苯乙醇胺类化合物，也归属于β-拟肾上腺素类化合物，这些化合物具有极高的生理活性和药用价值，在调节动物体内能量代谢的生理过程中具有重要的作用，其化学合成方法和应用领域一直受到人们的重视。
Ractopamine Hydrochloride的学名是：4-羟基-α-[[[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基]甲基]-苯甲醇-盐酸盐{4-Hydroxy-α-[[[3-(4-Hydroxyphenyl)-1-Methylpropyl]amino]methyl]-Benzenemethnol}，其化学结构式为：
Ractopamine Hydrochloride是美国礼来公司(Eli Lilly &Company)研制成功的一种新型饲料添加剂，礼来公司已申请的专利(英国专利申请GB2133986A，1984年8月8日；欧洲专利申请NO.0117674，1984年9月5日)均指出此种类型的化合物可作为饲料添加剂，可明显提高动物的平均日增量、饲效和瘦肉率。
近十几年来，美国和加拿大的动物营养学家和药理学家对Ractopamine Hydrochloride用作猪饲料添加剂的应用效果和作用机理进行了大量的研究，已有的专利和论文指出RactopamineHydrochloride能提高饲效10％左右，提高平均日增重8-12％以及提高瘦肉率8-9％；研究结果还表明在猪的饲料中添加适量(20ppm)Ractopamine Hydrochloride对猪肉的风味、品质均无不良影响。近期的研究表明，Ractopamine Hydrochloride的药理实验证明该化合物对动物均不产生副作用。同时，也有专利介绍Ractopamine Hydrochloride用作为鱼饲料添加剂，鱼日增重明显提高，内脏和肌肉内的脂肪含量相对减少，鱼肉更加多汁可口。由于Ractopamine Hydrochloride饲料添加剂具有显著地应用效果，而被称为一种新型的“营养再分配剂”。
进一步的，其作为药品，它是一种强心药，可用于治疗充血性心力衰减症，还可用于治疗肥胖症和肌肉萎缩等症。
有关Ractopamine Hydrochloride的合成方法，在现有的文献中介绍了如下几种路线。
一、由美国礼来公司专利(英国专利申请，GB2133986A，1984年8月8日)介绍的两种方法。
1、以覆盆子酮和对-羟基苯乙醇酸为原料合成RactopamineHydrochloride：
该方法的合成步骤复杂，而且反应过程中须使用昂贵的化学试剂和特殊的化工设备，工业制备Ractopamine Hydrochloride成本很高。
2、以对羟基苯乙醇胺和覆盆子酮为原料合成RactopamineHydrochloride：
该方法反应不完全，并且副产物较多，反应条件、分离、纯化均相当困难；且原料价格昂贵，用于制备Ractopamine Hydrochloride成本也极高。
二、由中国科学院成都有机化学研究所陈代谟、宓爱巧等的专利(中国发明专利，94111947.5，CN1116620A，1994年10月31日)介绍的方法，该方法是以覆盆子酮为原料，首先进行酮肟化反应，然后催化加氢，所得产物再与ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺在低温避光下反应，再催化氢化制得Ractopamine Hydrochloride产物，反应按如下反应式进行：
上述合成路线得操作条件简单易行，不需要特殊的化工设备，且使用的化学原料廉价、易得。较礼来公司的专利方法有明显的改进。但该专利反应流程第3步得N-烷基化反应产率较低(20-28％)，影响整个反应的收率，并且使用四氢呋喃(THF)作为溶剂，市场价格较贵。
三、发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、价廉、适合工业化生产，并且制得的产物质量好、收率高的以对羟基苯乙酮和覆盆子酮为原料制备莱克多巴胺(Ractopamine Hydrochloride)的新方法。
本发明的这些以及其他目的将通过下列详细说明和描述来进一步的展开和体现。
在本发明的方法中，所述的莱克多巴胺(RactopamineHydrochloride)具有如下的结构式：
包括如下步骤：
A、将对羟基苯乙酮溶入四氯化碳中，通入氯气，在加热回流条件下搅拌反应，然后用碳酸氢钠中和体系至中性，浓缩、结晶得ω-氯-对羟基苯乙酮；
B、将ω-氯-对羟苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺投入由碱性水溶液和有机溶剂构成的两相反应体系中，剧烈搅拌反应；
C、将所得产物用盐酸酸化，生成1-(4-羟基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐；
D、对1-(4-羟基苯基)2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐进行催化氢化。
在本发明的用对羟基苯乙酮和覆盆子酮为原料制备莱克多巴胺的方法中，在A步骤中的反应温度为70-100℃，较好的是75-90℃，最好的是80-85℃，四氯化碳与对羟基苯乙酮的重量比为1∶10-20，较好的是1∶10-15，最好的是1∶10-13。在B步骤中所述的碱性水溶液为碳酸钠水溶液，较好的是10％碳酸钠水溶液，如有必要也可以使用其他无机酸的水溶液或其他浓度的碳酸钠水溶液，有机溶剂优选乙酸乙酯；碱性水溶液和有机溶剂的量可以相同或不相同。
在本发明中，1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺与ω-氯-对羟苯乙酮的摩尔比为1∶1-2，较好的是1∶1-1.5具体步骤为：在B步骤中在四口烧瓶中先将已溶于水的碳酸钠加入，然后加入乙酸乙酯和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺与ω-氯-对羟苯乙酮，室温下剧烈搅拌反应，反应时间为3-5小时。在C步骤中将沉淀物用乙酸乙酯和蒸馏水各洗涤三次，抽干，将滤饼放入烧瓶中，加入100毫升水，滴加浓盐酸至PH为1-3，加热回流，搅拌酸化，冷却结晶。在D步骤中先在氢化反应釜中加入C步骤得到的白色粉状产品和瑞尼镍以及无水乙醇，在6-9Mpa(较好的是7.5-8.5Mpa)的压力和120-150℃(较好的是130-140℃)条件下氢化至不吸氢为止，氢化完毕，过滤，滤液经减压蒸馏除去乙醇，干燥得淡黄色固体最终产物，其中在C步骤得到的白色粉状产品和瑞尼镍的重量比为1∶0.08-0.15。
在本发明的氢化步骤中，如有必要也可以采用钯-活性炭催化剂。
用本发明的方法制得的产品质量好、收率高，所用原料对羟基苯乙酮和覆盆子酮价廉、易得，适合工业化生产，并且合成步骤简单，反应过程中不须使用昂贵的化学试剂和特殊的化工设备，副产物较少，反应条件、分离、纯化均相当简单。
四、附图说明
图1是本发明的产品质谱检测结果。
在本发明中使用的所有原材料包括添加剂均是常规使用的，浓度等均为常规使用的浓度，可以从市场购得。
在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明，并不能限制本发明的范围。
五、具体实施方式
实施例1：
在带磁力搅拌、回流冷凝管、氯气导管和温度计的500毫升四颈圆底反应烧瓶中加入300毫升四氯化碳，25.0克对羟基苯乙酮，加热至回流(温度为85℃)，通入氯气反应，用薄层色谱板点板确定终点。反应毕，冷却，加入碳酸氢钠中和至中性，过滤，将滤液浓缩、结晶，干燥后得白色晶体。
产量：25.1 产率：85％
熔点：130-132℃
元素分析：C8H7O2CL M.W.：170.6
理论值：C56.32 H4.14 Cl20.78
分析值：C56.09 H4.06 Cl21.12
实施例2：
在装有搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中加入100毫升10％碳酸钠水溶液，100毫升乙酸乙酯，8.2克(50mmol)1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和10.0克(60mmol)-氯-对羟基苯乙酮，室温下剧烈搅拌。头几分钟，反应物全部溶解，成一棕红色溶液，约一小时后开始产生大量白色沉淀，约4小时后完成反应。
抽滤，用乙酸乙酯和蒸馏水各洗涤3次，抽干。
将滤饼转入一500毫升烧瓶中，加入100毫升水，滴加浓盐酸至PH＝2，加热回流，搅拌酸化，冷却结晶。
产量：6.0克 产率：40.8％
熔点：105-107℃
元素分析：C18H22O3CL M.W.：335.8
理论值：C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56
分析值：C64.27 H6.56 N4.09 Cl10.22
实施例3：
在1000毫升氢化反应釜中加入实施例2中得到的白色粉状产品30.0克(90mmol)，3.0克瑞尼镍，500毫升无水乙醇，在8Mpa，140℃条件下氢化至不吸氢为止。
氢化完毕，过滤，滤液经减压蒸馏除去乙醇，干燥，得淡黄色固体产物，此产物即Ractopamine Hydrochlide。
熔点：137-139℃
产量：29.7克 产率：99％
元素分析：C18H23O3CL M.W.：337.83
理论值：C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49
分析值：C63.69 H7.03 N4.08 Cl10.36
(产物质谱检测结果见附图1：)
实施例4：
在带磁力搅拌、回流冷凝管、氯气导管和温度计的500毫升四颈圆底反应烧瓶中加入250毫升四氯化碳，20.0克对羟基苯乙酮，加热至回流(温度为98℃)，通入氯气反应，用薄层色谱板点板确定终点。反应毕，冷却，加入碳酸氢钠中和至中性(PH＝6.8)，过滤，将滤液浓缩、结晶，干燥后得白色晶体。
产量：26.2 产率：87％
熔点：131-133℃
元素分析：C8H7O2CL M.W.：171.8
理论值：C56.32 H4.14 Cl20.78
分析值：C56.19 H4.09 Cl20.92
实施例5：
在装有搅拌器的500毫升三口圆底烧瓶中加入120毫升2％碳酸钠水溶液，100毫升乙酸乙酯(市售)，8.4克1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和10.1克-氯-对羟基苯乙酮，室温下剧烈搅拌。头几分钟，反应物全部溶解，成一棕红色溶液，约一小时后开始产生大量白色沉淀，约4小时后完成反应。
抽滤，用乙酸乙酯和蒸馏水各洗涤3次，抽干。
将滤饼转入一500毫升烧瓶中，加入100毫升水，滴加浓盐酸至PH＝2.5，加热回流，搅拌酸化，冷却结晶。
产量：6.1克 产率：42.8％
熔点：105-107℃
元素分析：C18H22O3CL M.W.：335.8
理论值：C64.37 H6.60 N4.17 Cl10.56
分析值：C64.77 H6.56 N4.10 Cl10.02
实施例6：
在1000毫升氢化反应釜中加入实施例2中得到的白色粉状产品30.0克(90mmol)，3.0克瑞尼镍，500毫升无水乙醇，在7Mpa，130℃条件下氢化至不吸氢为止。
氢化完毕，过滤，滤液经减压蒸馏除去乙醇，干燥，得淡黄色固体产物，此产物即Ractopamine Hydrochlide。
熔点：137-139℃
产量：29.7克 产率：99％
元素分析：C18H23O3CL M.W.：337.83
理论值：C63.99 H7.16 N4.15 Cl10.49
分析值：C63.79 H7.13 N4.8 Cl10.36