新咪唑并4,5B吡啶7甲酰胺704.pdf

本发明涉及游离碱形式的式I新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，它们的制备方法、在制备中所使用的新中间体，含有所述治疗活性化合物的药物制剂，以及涉及所述活性化合物在治疗中的用途。

1.  碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：

其中：
Q为卤素；
R¹为CH₂NR^bR^c；
R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢和C_1-3烷基；
R⁶为氢或C_1-6烷基；
R⁷选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷基芳基、芳基和杂芳基任选被一个或多个A取代；
A为卤素、CN、OR^a或NR^bR^c；
R^a为氢、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基，所述C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基任选被一个或多个C_1-3烷氧基取代；
R^b和R^c可以与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-或6-元杂环，其中所述杂环任选被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代，以及其中任意硫原子任选地被氧化成-SO₂-。

2.  权利要求1所述的化合物，其中Q中的所述卤素选自溴、氯和氟。

3.  权利要求1所述的化合物，其中所述R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成一个或多个选自N或O的杂原子的6-元杂环。

4.  权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述R²、R³、R⁴和R⁵是氢。

5.  权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R⁶为氢，R⁷为C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被一个或多个A取代。

6.  权利要求5所述的化合物，其中A为OR^a。

7.  权利要求6所述的化合物，其中OR^a中的所述R^a表示C_1-3烷基。

8.  权利要求1所述的化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，其中R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-或6-元杂环；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R⁷为C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，OR^a中的所述R^a表示C_1-3烷基。

9.  权利要求1所述的化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，其中R^bR^c与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的6-元杂环；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R⁷为C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，其中所述R^a为C_1-3烷基。

10.  权利要求1所述的化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成吗啉；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R⁷为C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，其中所述R^a为C_1-3烷基。

11.  权利要求1所述的碱形式的化合物或其可选择的可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：
6-溴-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；
6-氯-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；
6-氟-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺。

12.  权利要求1-11中任一项所述的化合物，其用于治疗。

13.  权利要求1-11中任一项所述的化合物在治疗和/或预防下述疾病中的用途，所述疾病为认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症中的认知缺陷(CDS)、轻度认知缺损(MCI)、年龄有关的记忆缺损(AAMI)、年龄有关的认知衰退(ARCD)、非痴呆型认知缺损(CIND)、额颞痴呆(FTD)、帕金森型额颞痴呆(FTDP)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病、尼曼-皮克病、皮质基质变性、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、唐氏综合征、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征、卢伊体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND、克-雅综合征、阮病毒病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、情感障碍、双相性精神障碍包括急性躁狂、双相性抑郁、双相性维持、严重抑郁性障碍(MDD)包括抑郁、严重抑郁、情绪安定、精神分裂症情感障碍包括精神分裂症或心境恶劣、糖尿病、脱发或骨相关障碍包括骨质疏松和骨形成增加。

14.  权利要求13的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默病。

15.  化合物，选自：
4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(7-氯-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；以及
6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。

新咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺704
技术领域
本发明涉及碱形式的式I的新化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，含有所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法和用于该方法中的新中间体。
背景技术
糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK3)是由两种同工型(isoform)(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内具有高的同源性。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些底物包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使GSK3磷酸化并使其灭活。
阿尔茨海默病(Alzheimer s Disease，AD)、痴呆和τ疾病(taupathies)
AD的特征在于认知衰退、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和淀粉样蛋白β沉积物所组成的老年斑。AD中这些病情的顺序尚不清楚，但认为所述顺序是相关的。糖原合酶激酶-3β(GSK3β)或Tau磷酸化激酶选择性地使位于AD大脑中高度磷酸化位点的神经元中的微管相关蛋白τ磷酸化。高度磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲和力，并且以配对螺旋丝的形式积聚，所述配对螺旋丝是组成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线(neuropil thread)的主要组分。这导致微管解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结一贯地在以下疾病中被发现：诸如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基质退化(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和头部创伤、唐氏综合征(Down’s syndrome)、脑炎后帕金森综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick’s Disease)和皮克病(Pick’s Disease)。将淀粉样蛋白β加至初级海马培养物(primary hippocampalculture)，这通过诱导GSK3β活性而导致τ高度磷酸化和配对螺旋丝样状态，接下来导致轴突转运破坏和神经元死亡(Imahori and Uchida，J.Biochem.1997，121：179-188)。GSK3β优先地标示了神经原纤维缠结，并且已经显示的是，GSK3β在AD大脑的预缠结神经元中具有活性。在AD患者的脑组织中，GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β使丙酮酸脱氢酶(即糖酵解途径中的关键酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A(Hoshi et al.，PNAS1996，93：2719-2723)。乙酰辅酶A对于合成乙酰胆碱(即与认知功能相关的神经递质)是关键的。淀粉样蛋白β的聚集是AD的早期事件。GSK Tg小鼠在大脑中显示出水平提高的淀粉样蛋白β。另外，饲喂有锂的PDAPP小鼠在海马中显示出淀粉样蛋白β水平降低，同时淀粉样蛋白斑块区域减少(Su等人，Biochemistry 2004，43：6899-6908)。因此，就与阿尔茨海默病和其它上述疾病相关的进展及认知缺陷而言，抑制GSK3β可能具有有利的效果。
慢性和急性神经变性疾病
已经显示的是，生长因子介导的PI3K/Akt途径的活化在神经元存活中发挥关键的作用。该途径的活化导致对GSK3β的抑制。近期的研究(Bhat et.al.，PNAS 2000，97：11074-11079)表明，在神经变性(诸如脑缺血)的细胞和动物模型中，或在生长因子丧失之后，GSK3β活性增加。例如，在易受凋亡损伤的神经元中，活性位点磷酸化增加，所述凋亡是一种细胞死亡类型，通常被认为发生在慢性和急性变性疾病中，这些变性疾病诸如为认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、HIV痴呆和创伤性脑损伤(traumatic brain injury)；以及缺血性发作(ischemic stroke)中的情况。处在抑制GSK3β剂量的锂在抑制细胞凋亡中并且在大脑中具有神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可用于缓解神经变性疾病的病程。
双相性精神障碍(Bipolar Disorder，BD)
双相性精神障碍的特征在于躁狂性发作和抑郁性发作。基于锂的情绪稳定作用，已经将其用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时可能导致锂中毒的危险。发现处在治疗浓度的锂可抑制GSK3，该发现增加了上述酶是锂在脑中作用的关键靶标的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.1996，68(12)：1664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 1996，93：8455-8459；Gould等人，Neuropsychopharmacology，2005，30：1223-1237)。已表明GSK3抑制剂可缩短强迫游泳测试中的不动时间(immobilisation time)，所述测试是评价抑郁行为的模型(O’Brien等人，J Neurosci 2004，24(30)：6791-6798)。GSK3与II型双相性障碍中发现的多态现象有关(Szczepankiewicz等人，Neuropsychobiology.2006，53：51-56)。因此，就治疗BD及患有情感障碍的AD患者而言，抑制GSK3β可能在治疗上与之相关。
精神分裂症
大量证据表明GSK3在情感障碍和精神分裂症中具有异常活性。在多细胞过程的信号转导级联中，特别是在神经发育期间涉及了GSK3。Kozlovskyet al.，Am.J.Psychiatry，2000，157，5：831-833发现神经分裂症患者的GSK3β水平比对照受试者低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学，并且表明异常的GSK3调节可能在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道的是，在表现出精神分裂的患者中，β-联蛋白水平是下降的(Cotter et al.，Neuroreport 1998，9(7)：1379-1383)。非典型抗精神病药物例如奥氮平、氯氮平、喹硫平和齐拉西酮通过增强Ser 9磷酸化作用抑制GSK3，这表明抗精神病药物可通过抑制GSK3而发挥其有益作用(Li X.等人，Int.J.ofNeuropsychopharmacol，2007，10：7-19，Epubl.2006年5月4日)。
糖尿病
胰岛素通过脱磷酸化由此活化糖原合酶来刺激骨骼肌中的糖原合成。在静止条件下，GSK3通过脱磷酸化来使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是过度表达的(Nikoulina等人，Diabetes 2000Feb；49(2)：263-71)。抑制GSK3可增加糖原合酶的活性，由此通过将葡萄糖转化成糖原来降低葡萄糖水平。在糖尿病的动物模型中，GSK3抑制剂使血浆葡萄糖水平降低的程度高达50％(Cline等人，Diabetes，2002，51：2903-2910；Ring等人，Diabetes 2003，52：588-595)。因此，就治疗I型和II型糖尿病和糖尿病性神经病而言，抑制GSK3可能在治疗上与之相关。
脱发
GSK3使β-联蛋白磷酸化并且使其降解。β-联蛋白为角蛋白(keratonin)合成途径的效应器。β-联蛋白的稳定化可导致毛发发育的增加。由于GSK3磷酸化位点的突变而表达稳定β-联蛋白的小鼠出现类似于重新形成头发的过程(Gat等人，Cell，1998，95(5)：605-14)。新的囊泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳头，这一般只在胚胎形成时才发生。因此，抑制GSK3可治疗脱发。
炎性疾病
发现GSK3抑制剂具有抗炎作用，这使得使用GSK3抑制剂用于治疗性介入炎性疾病愈发成为可能(Martin等人，Nat.Immunol.2005，6(8)：777-784；Jope等人，Neurochem.Res.2006，DOI 10.1007/s11064-006-9128-5)。炎症是很多种病症(包括阿尔茨海默病和情感障碍)的共同特征。
癌症
GSK3过度表达在卵巢癌、乳癌和前列腺癌细胞中，最新数据表明GSK3b可在促成数种实体瘤类型中的细胞增殖和存活途径中具有一定作用。GSK3在影响细胞增殖和存活的数种信号转导体系中发挥重要作用，这些系统例如为WNT、PI3激酶和NFkB。缺乏GSK3b的MEF表明其在由NFkB途径介导的细胞存活中发挥关键作用(Ougolkov AV和Billadeau DD.，FutureOncol.2006Feb；2(1)：91-100)。因此，GSK3抑制剂可以抑制实体瘤的生长和存活，所述实体瘤包括胰腺癌、直肠癌和前列腺癌。
骨相关障碍和病症
GSK3抑制剂可用于治疗骨相关障碍或者涉及需要新的和骨形成增加(increased bone formation)的其他病症。骨骼重塑是持续性过程，受系统激素例如甲状旁腺素(PTH)、局部因子(如前列腺素E2)、细胞因子和其他生物活性物质的控制。有两种细胞类型具有关键的重要性：成骨细胞(负责骨形成)和破骨细胞(负责骨吸收)。经由RANK、RANK配体和骨保护素调节系统，这两种细胞类型通过相互作用来维持正常的骨周转(Bell NH，Current DrugTargets-Immune，Endocrine&Metabolic Disorders，2001，1：93-102)。
骨质疏松是一种其中骨质量低下和骨微结构退化引起骨脆性和骨折风险增加的骨骼障碍。治疗骨质疏松有两种主要策略，要么抑制骨吸收，要么刺激骨形成。目前上市用于治疗骨质疏松的大多数药物都是作用于通过抑制骨分裂性骨吸收来提高骨质量。公认的是，能够增加骨形成的药物在骨质疏松治疗中具有重要价值，以及可以潜在用于促进患者骨折愈合。
最新体外研究表明GSK3β在成骨细胞分化中具有一定作用。首先，已表明在培养试验中，糖皮质激素在成骨细胞分化过程中抑制细胞周期进程。其背后的机理在于激活成骨细胞中的GSK3β，导致c-Myc向下调节和G₁/S细胞周期过渡受到阻碍。当使用氯化锂抑制GSK3β时，衰减的细胞周期和降低的c-Myc水平回归正常(Smith等人，J.Biol.Chem.，2002，277：18191-18197)。其次，抑制多能间质细胞系C3H10T1/2中的GSK3β导致内源性β-联蛋白信号转导活性显著增强。这接下来诱导碱性磷酸酯酶mRNA和蛋白质的表达，其是早期成骨细胞分化的标志(Bain等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2003，301：84-91)。
发明内容
本发明的目的在于提供对GSk3具有选择性抑制作用的化合物。因此，本发明提供碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物：

其中：
Q为卤素；
R¹为CH₂NR^bR^c；
R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢和C_1-3烷基；
R⁶为氢或C_1-6烷基；
R⁷选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基芳基、芳基和杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷基芳基、芳基和杂芳基任选被一个或多个A取代；
A为卤素、CN、OR^a或NR^bR^c；
R^a为氢、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基，所述C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基任选被一个或多个C_1-3烷氧基取代；
R^b和R^c可以与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-或6-元杂环，其中所述杂环任选被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基中的一个或多个取代，以及其中任意硫原子任选地被氧化成-SO₂-。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中Q为卤素，所述卤素选自溴和氯。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中R¹为CH₂NR^bR^c，所述R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N或O的杂原子的6-元杂环。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中所述R²、R³、R⁴和R⁵是氢。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中R⁶和R⁷独立地选自氢和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被一个或多个A取代。在该方面的一个实施方案中，所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a。在该方面的另一实施方案中，所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，以及OR^a中的所述R^a表示C_1-3烷基。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-或6-元杂环；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R₇为C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，OR^a中的所述R^a表示C_1-3烷基。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的6-元杂环；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R⁷为C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，其中所述R^a为C_1-3烷基。
本发明的另一方面提供式I化合物，其中Q为卤素；R¹为CH₂NR^bR^c，R^b和R^c与它们所连接的原子一起形成吗啉；R²、R³、R⁴和R⁵为氢；R⁶为氢，以及R⁷为C_1-6烷基，所述C_1-6烷基被一个A取代，所述A为OR^a，其中所述R^a为C_1-3烷基。
本发明的另一方面提供碱形式的式I化合物或其其它可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：
6-溴-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；
6-氯-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐；
6-氟-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺。
本发明的另一方面，提供选自下述的化合物：
4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸；
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；以及
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
该方面的一个实施方案提供所述化合物作为中间体在制备式I化合物的方法中的用途。
以下列出了在说明书和权利要求书中所使用的用于描述本发明的各种术语。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基及环烷基。术语C_1-3烷基具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。术语C_1-6烷基具有1-6个碳原子，且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、环戊基或环己基。
术语“C_1-3烷氧基”包括直链和支链碳链。术语“C_1-3烷氧基”具有1-3个碳原子，且可以为但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指如上定义的烷基，其中一个或数个氢用卤素替换，其中术语卤素如上定义。
术语“芳基”指任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或二环烃环系。“芳基”可与C_5-7环烷基环稠合成二环烃环系。术语“芳基”的实例和合适的值为但不限于苯基、萘基、茚满基或四氢萘基。
术语“C_1-6烷基芳基”包括取代的或未取代的烷基芳基，该基团可以在所述烷基和/或所述芳基上被取代，并且该基团可以是，但是不限于：苄基、甲基苯基或乙基苯基。
本申请所使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子诸如硫、氧或氮的芳族杂环。杂芳基包括单环环系和多环环系(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridyl)(即吡啶基(pyridinyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(即呋喃基(furanyl))、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、芴酮基、苯并咪唑基、吲哚满基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20个碳原子，而在其它实施方案中为约3至约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14个、4至约14个、3至约7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约4个、1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
术语“含有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环”指单环杂环或二环杂环，其可以是饱和或部分饱和的，且可任选地含有羰基官能团，所述杂环可以为但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷、四氢吡喃基或硫吗啉基。就杂环含有选自S或N的杂原子而言，这些原子可任选地为氧化形式，诸如SO或SO₂。
术语“盐酸盐”包括单盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐和四盐酸盐。
本发明化合物的合适可药用盐为例如酸加成盐，例如无机酸或有机酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
一些式I化合物可具有产生立体异构的中心(stereogenic centres)和/或几何异构中心(E和Z异构体)，并且应该理解的是，本发明涵盖所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及如上文所定义的式I化合物及其盐的用途。用于在药物组合物中使用的盐应该是可药用盐，但其它盐可用于制备式I化合物。
应该理解的是，本发明涉及式I化合物的任意和所有互变形式。
本发明的一个目的在于提供用于治疗用途的式I化合物，尤其是可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)的与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的疾病的化合物，特别是表现出对GSK-3选择性亲和力的式I化合物。
本发明另一方面是将式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯或包含式I化合物的药物组合物或制剂与选自下述的另一种或多种药物活性化合物并存(concurrently)、同时(simultaneously)、连续(sequentially)或分开地给药：
(i)抗抑郁药，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、ramelteon、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平及其一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物；
(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)，例如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾(clorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(vi)阿尔茨海默病治疗剂，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(vii)帕金森病治疗剂，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonist)、多巴胺激动剂(Dopamineagonist)、神经元一氧化氮合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxidesynthase)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(viii)偏头痛治疗剂，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(ix)中风治疗剂，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(x)尿失禁治疗剂，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xi)神经性疼痛治疗剂，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xii)伤害性疼痛治疗剂，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xiii)失眠治疗剂，包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、ramelteon、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及一种或多种药物活性异构体及其一种或多种代谢物。
这些组合产品使用在本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在所批准剂量范围和/或出版文献所述那样剂量内的一种或多种其它药物活性剂。
制备方法
本发明另一方面提供制备游离碱形式的式I化合物或其可药用盐的方法。在下面对这些方法的描述中，应当理解的是，可适当的时候按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999中。
应该理解的是，在上述步骤之前或者紧接之后，可以通过标准的芳香取代反应引入或者通过常规的官能基团修饰手段生成本发明化合物中的某些不同环取代基，这些也包括在本发明的方法方面中。这些反应和修饰手段包括例如借助芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于这类步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。使用例如酰基卤化物和路易斯酸(Lewis acid)(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨(FriedelCrafts)条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基；以及引入卤素基团。修饰手段的具体实例包括通过例如使用镍催化剂催化氢化或使用铁在盐酸存在下同时加热处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
制备中间体的方法
制备中间体(其中，除非另有说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^b和R^c如式I所定义，以及Q为卤素)的方法包括如下：

(i)将二胺II与类型III的羧酸缩合由此生成中间体IV可如下进行：
(a)首先，使二胺II和羧酸III在合适催化剂(例如，o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐)的存在下，于溶剂(乙腈、二甲基甲酰胺或者它们的混合物)中进行反应。在反应中可以使用合适的碱，例如N，N-二异丙基乙胺，反应可在0℃至+20℃的温度进行。
(b)接着，使用油浴或微波炉，在合适的有机酸(例如乙酸)中，于+150℃至+200℃范围内的温度，对所生成的中间体进行加热。

(ii)将类型IV的化合物转化成类型V的氯化物可如下进行：(a)首先，使化合物IV与适当的氧化剂(例如间氯过苯甲酸)在合适的溶剂(例如乙酸)中，于+20℃至+30℃范围内的温度进行反应；(b)接着，使用油浴或微波炉，使所形成的中间体与洁净的磷酰氯于+100℃至+150℃范围内的温度进行反应。

(iii)将类型Va的酯(V，其中R¹为CO₂R，以及其中R为甲基)转化为相应的酸VI可如下进行：使用油浴或微波炉，使类型Va的酯与合适的碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钾)在水与合适的共溶剂(例如四氢呋喃或甲醇)的混合物中，于+20℃至+120℃范围内的温度进行反应。

(iv)可以如下由酸VI和胺VII形成类型VIII的酰胺：使酸VI和胺VII在合适的催化剂(例如o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐)的存在下于溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺或者它们的混合物)中进行反应。在反应中可以使用合适的碱，例如N，N-二异丙基乙胺，反应可在0℃至+20℃的温度进行。可供选择地，可以首先使酸VI在溶剂(例如二甲基乙酰胺)中的溶液与1，1’羰基二(1H-咪唑)在+80℃至+120℃范围内的温度进行反应，然后使用油浴或微波炉与胺VII在+100℃至+150℃范围的温度进行反应。

(v)将类型VIII的化合物转化为类型IX的化合物可如下进行：使类型VIII的化合物与合适的还原剂(例如硼烷)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)于0℃至+60℃范围内的温度进行反应。

(vi)可以如下将类型V的化合物转化为相应的碘化物X：(a)首先，在合适的溶剂(例如乙醚)中用HCl处理类型V的化合物，生成盐酸盐；以及(b)接着，使用油浴或微波炉，使所述盐与NaI在合适的溶剂(例如乙腈)中，于+150℃至+175℃范围内的温度进行反应。

(vii)可以如下将类型V或X的化合物转化为类型XI的化合物：(a)在合适的催化剂(例如PdCl₂(dppf))、合适的醇(ROH)、共试剂(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和咪唑)，以及六羰基钼的存在下，反应可在合适的溶剂(例如，THF或醇(ROH))中通过在微波炉中于+125℃至+175℃范围内的温度进行；
(b)在合适的催化剂(例如，Pd(OAc)₂/1，3-双(二苯基膦)丙烷或PdCl₂(BINAP))的存在下，反应在高压釜中于1-5巴一氧化碳的压力下，在合适的溶剂(例如，二噁烷或醇(ROH))中，于+80℃至+120℃范围内的温度进行；

(viii)将类型XI的酯(其中R为烷基，例如甲基或乙基)水解成相应的酸XII可以如下进行：使用油浴或微波炉，使酯XI与合适的碱(例如，氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸钾)在水与合适的共溶剂(例如四氢呋喃或甲醇)的混合物中，于+20℃至+120℃范围内的温度进行。
终产物的制备方法
本发明的另一目的是制备式I化合物(其中，除非另有说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^b和R^c如式I所定义，以及Q为卤素)的方法，所述方法包括：

(i)如下所述可将类型V或X的化合物与胺XV偶联，由此生成类型I的化合物：(a)在合适的催化剂(例如PdCl₂(dppf))、合适的胺共试剂(例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和咪唑)，以及六羰基钼的存在下，反应可在合适的溶剂(例如，THF)中通过在微波炉中于+125℃至+175℃范围内的温度进行；
(b)在合适的催化剂(例如，Pd(OAc)₂/1，3-双(二苯基膦)丙烷或PdCl₂(BINAP))的存在下，反应在高压釜中于1-5巴一氧化碳的压力下，在合适的溶剂(例如，二噁烷)中，于+80℃至+120℃范围内的温度进行。

(ii)可如下将类型XIV的酯(其中R为烷基，例如甲基或乙基)转化为类型Ia的化合物(I，A＝CONR^bR^c)：(a)首先，使用油浴或微波炉，在+180℃至+220℃之间的温度，对类型XIV的酯与洁净的胺VII加热，(b)接着，在冷却后，加入合适的催化剂，例如o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐，并且在0℃至+20℃继续反应。

(iii)可如由VI和VII制备VIII所述，将类型XIII的羧酸与类型XIV的胺偶联，由此生成化合物Ia。

(iv)可如由VI和VII制备VIII所述，将类型XI的羧酸与类型XV的胺偶联，由此生成类型I的化合物。
因此，本发明的一个方面提供制备式I化合物(其中，除非另有指出，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^b和R^c如式I所定义，并且Q为卤素)的方法，所述方法包括：
(i)使用六羰基钼或一氧化碳气体以及任选添加的胺共试剂(amineco-reagents)，由类型V或X的化合物与胺XV进行金属催化的羰基化偶联(Metal-catalyzed carbonylative coupling)。
(ii)如下所述将类型XIV的酯与胺VII偶联，生成类型Ia的化合物(I，A＝CONR^bR^c)：对酯XIV与洁净的胺VII加热，然后加入合适的催化剂，并且继续进行反应。
(iii)类型Ia的酰胺的形成也可如下进行：使类型XIII的羧酸与类型VII的胺在合适的催化剂以及任选添加的碱胺的存在下进行反应。或者，可首先使酸XIII与活化剂反应，然后与胺反应。
(iv)类型I的酰胺的形成也可如下进行：使类型XI的羧酸与类型VV的胺在合适的催化剂以及任选添加的碱胺的存在下进行反应。或者，可首先使酸XI与活化剂反应，然后与胺反应。
式I化合物的盐酸盐可如下获得：在0℃至+25℃范围内的温度，于合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二氯甲烷/甲醇的混合物)中，用盐酸处理式I化合物而获得。
一般方法
所使用的所有溶剂都为分析级，商购的无水溶剂按常规用于反应。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛下进行。
¹H、¹⁹F和¹³C NMR谱(针对质子以400MHz来记录、针对氟-19以376MHz来记录、针对碳-13以100MHz来记录)在以下仪器上记录：配备有带Z-梯度(Z-gradient)的5mm BBO探头的Varian Unity+400NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的60μl双相反式流动探头(dual inverse flow probehead)的BrukerAvance 400NMR波谱仪、配备有带Z-梯度的4核探头(4-nucleus probehead)的Bruker DPX400NMR波谱仪或配备有带Z-梯度的5mm BBI探头的BrukerAvance 600NMR波谱仪。除非实施例中另有明确说明，针对质子以400MHz记录波谱，针对氟-19以376MHz记录波谱，针对碳-13以100MHz记录波谱。使用了以下参考信号：DMSO-d₆的中线δ2.50(¹H)、δ39.51(¹³C)；CD3OD的中线δ3.31(¹H)或δ49.15(¹³C)；CDCl₃δ7.26(¹H)和CDCl₃的中线δ77.16(¹³C)(除非另有说明)。
质谱在Waters LCMS(由Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996和ZQ单级四极杆质谱仪(single quadrupole mass spectrometer)组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压(capillary voltage)为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。所述质谱仪在m/z100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。在得自ScantecLab的WatersX-Terra MS C8(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或ACE 3AQ(100mm×2.1mm i.d.)上进行分离。将流速分别调至1.0或0.3mL/min。将柱温设为40℃。线性梯度利用中性或酸性流动相体系来施加，以100％A(A：95∶5 0.1MNH₄OAc∶MeCN或95∶58mM HCOOH∶MeCN)开始，以100％B(MeCN)结束。
或者，质谱在Waters LC-MS系统(Sample Manager 2777C、1525μ二元泵、1500Column Oven、ZQ、PDA2996和ELS检测器、Sedex 85)上记录。使用Zorbax柱(C8，3.0×50mm，3μm)进行分离。使用4分钟的线性梯度，在100％A(A：95∶510mM NH₄OAc∶MeOH)开始，在100％B(MeOH)结束。ZQ配备有组合的APPI/APCI离子源，以正模式在m/z 120-800之间进行扫描，扫描时间为0.3秒。将APPI repeller和APCI corona分别设为0.86kV和0.80μA。另外，脱溶剂温度(desolvation temperature)(300℃)、脱溶剂气体(desolvation gas)(400L/Hr)和锥气体(cone gas)(5L/Hr)在APCI和APPI模式下都是恒定的。
或者，质谱在Waters LCMS(由Alliance 2690 Separations Module、Waters2487Dual 1 Absorbance Detector(220和254nm)和Waters ZQ单级四极杆质谱仪组成)上记录。所述质谱仪配备有以正离子或负离子模式运行的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，锥电压为30V。所述质谱仪扫描m/z97-800，扫描时间为0.3或0.8秒。在Chromolith Performance RP-18e(100×4.6mm)上进行分离。施加5分钟的线性梯度，以95％A(A：0.1％HCOOH(水溶液))开始，以100％B(MeCN)结束。流速为2.0mL/min。
微波加热在Creator或Smith Synthesizer单模微波腔(single-modemicrowave cavity)中进行，以2450MHz产生持续的照射。
HPLC分析在Agilent HP1000系统(由G1379A微型真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动采样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成)上进行。柱：X-Terra MS，Waters，3.0×100mm，3.5μm。将柱温设为40℃，将流速设为1.0ml/min。二极管阵列检测器从210nm扫描至300nm，将步长和峰宽分别设为2nm和0.05min。施加4分钟的线性梯度，在100％A(95∶510mM NH₄OAc∶MeCN)开始，在100％B(B：乙腈)结束。
反应后的典型处理操作包括：用溶剂(诸如乙酸乙酯)萃取产物，用水洗涤，接下来用MgSO₄或Na₂SO₄干燥有机相，过滤，然后对溶液进行真空浓缩。
薄层色谱(TLC)在Merck TLC板(Silica gel 60F₂₅₄)上进行，利用UV使斑点显现。快速色谱在CombiCompanion^TM上利用RediSep^TM正相快速柱来进行。快速色谱所使用的典型溶剂为氯仿/甲醇的混合物、二氯甲烷/甲醇的混合物、庚烷/乙酸乙酯的混合物、氯仿/甲醇/氨(水溶液)的混合物和二氯甲烷/甲醇/氨(水溶液)的混合物。SCX离子交换色谱在柱上进行。利用离子交换柱的色谱典型地在溶剂(诸如甲醇或10％氨的甲醇溶液)中进行。
制备性色谱在Waters自动纯化HPLC(配备有二极管阵列检测器)上进行。柱：XTerra MS C8，19×300mm，10μm。使用狭窄梯度(MeCN/(95∶5 0.1MNH₄OAc∶MeCN))，流速为20ml/min。或者，在半制备性Shimadzu LC-8AHPLC(配备有Shimadzu SPD-10A UV-可见光检测器和Waters柱(C18，5μm，100mm×19mm))上进行纯化。使用狭窄梯度(MeCN/0.1％三氟乙酸的MilliQ水溶液)，流速为10ml/min。
终产物的盐酸盐典型地通过以下方法来制备：将终产物溶解在溶剂或溶剂混合物(诸如乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷/甲醇)中，接下来添加1M HCl的乙醚溶液。
使用了以下缩写：
AIBN         2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)；
aq.          含水的或水溶液；
CH₂Cl₂       二氯甲烷；
BINAP        2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；
DBU          1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DIPEA        二异丙基乙胺；
DMF          N，N-二甲基甲酰胺；
醚           乙醚；
Et₂O         乙醚；
EtOAc        乙酸乙酯；
EtOH         乙醇；
HBTU         O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐；
HCl          氯化氢；
HOAc         乙酸；
(i-Pr)₂NEt   N，N-二异丙基乙胺；
m-CPBA       3-氯过氧苯甲酸；
MeCN         乙腈；
MeOH         甲醇；
MgSO₄        硫酸镁；
Mo(CO)₆      六羰基钼
NaHCO₃       碳酸氢钠；
NaI          碘化钠；
Na₂SO₄       硫酸钠；
Na₂S₂O₃      硫代硫酸钠；
NH₄OAc           乙酸铵；
Pd(OAc)₂         二乙酸钯；
PdCl₂(dppf)*DCM (1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷加成物；
Pd(dppf)Cl₂      1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)；
PdCl₂(BINAP)     2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘二氯化钯(II)；
POCl₃            磷酰氯；
r.t.             室温；
THF              四氢呋喃。
化合物的命名使用ACD/Name，即Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004的软件，版本8.08，或者根据IUPAC规则命名。
工作实施例
以下是本发明化合物的多个非限制性实施例。
实施例1
4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将DIPEA(16.6mL，95.7mmol)加至5-溴吡啶-2，3-二胺(6.0g，31.9mmol)、对苯二甲酸单甲酯(6.89g，38.3mmol)和HBTU(14.5g，38.3mmol)在MeCN(100mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。收集所形成的析出物，用MeCN洗涤。利用HOAc(4mL)将固体分配至微波小瓶中，加热至+200℃，保持5分钟。产物在室温析出，过滤，用HOAc和MeCN洗涤，干燥，得到8.58g(产率81％)标题化合物。
¹H NMR(CDCl₃)δppm；8.15(d，J＝1.52Hz，1H)，8.07-8.09(m，2H)，7.97(d，J＝8.84Hz，2H)，7.59(d，J＝1.52Hz，1H)，3.75(s，3H)；MS(APPI)m/z(M+1)332，334.
实施例2
4-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将DIPEA(21.9mL，126mmol)加至5-氯吡啶-2，3-二胺(6.0g，42.0mmol)、对苯二甲酸单甲酯(9.06g 50.3mmol)和HBTU(19.1g 50.3mmol)在MeCN(100mL)中的悬浮液中，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。收集所形成的析出物，用MeCN洗涤。利用HOAc(4mL)将固体分配至微波小瓶中，加热至+200℃，保持10分钟。产物在室温析出，过滤，用HOAc和MeCN洗涤，干燥，得到10.3g(产率85％)标题化合物。
¹H NMR(CDCl₃)δppm；7.92-7.98(m，3H)，7.84(d，J＝8.84Hz，2H)，7.38(d，J＝1.77Hz，1H)，3.59-3.63(m，3H)；MS(APPI)m/z(M+1)288，290.
实施例3
4-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将获自实施例1的4-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(6.7g，20.2mmol)和间氯过苯甲酸(70％，17.75g，60.3mmol)在HOAc中于室温搅拌18小时。再将2当量的间氯过苯甲酸(70％，9.06g，40.6mmol)加至反应混合物中，继续搅拌6小时。真空蒸发溶剂，残余物从EtOH中结晶。将所得的固体与POCl₃混合，在微波反应器中于+120℃加热5分钟。在冷却至室温之后，将混合物倾倒至冰/水混合物中，收集所形成的析出物，用水洗涤，干燥，得到6.1g(产率83％)标题化合物。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm；8.59(s，1H)，8.40(d，J＝8.53Hz，2H)，8.15(d，J＝8.53Hz，2H)，3.91(s，3H)；MS(APPI)m/z(M+1)368.
实施例4
4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将获自实施例2的4-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(8.3g，28.8mmol)和间氯过苯甲酸(70％，19.4g，86.5mmol)在HOAc中于室温搅拌18小时。再将2当量的间氯过苯甲酸(70％，9.06g，40.6mmol)加至反应混合物中，继续搅拌6小时。真空蒸发溶剂，残余物从EtOH结晶。将所得的固体与POCl₃混合，在微波反应器中于+120℃加热5分钟。在冷却至室温之后，将混合物倾倒至冰/水混合物中，收集所形成的析出物，用水洗涤，干燥，得到9.3g(产率81％)标题化合物。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm；8.53(s，1H)，8.41(d，J＝8.53Hz，2H)，8.15(d，J＝8.53Hz，2H)，3.91(s，3H)；MS(APPI)m/z(M+1)322，324.
实施例5
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将获自实施例3的4-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g，5.46mmol)溶于CH₂Cl₂/MeOH(9∶1，20mL)中，先后加入HCl(1M的Et₂O溶液，2mL)和Et₂O，直到形成析出物。过滤收集所形成的固体，并干燥。将所形成的盐酸盐与碘化钠(16.4g，109mmol)和MeCN(10mL)混合，并且在微波反应器中于+160℃加热20分钟。将混合物加至Na₂S₂O₃(10％，水溶液)中。过滤出析出物，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物1.95g(产率78％)。混合物没有进一步纯化就用于下一步中。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.36-8.45(m，3H)8.13(d，2H)3.91(s，3H)；
MS(ESI)m/z(M+1)458，460.
实施例6
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将获自实施例4的4-(6，7-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.0g，6.2mmol)溶于CH₂Cl₂/MeOH(9∶1，20mL)中，先后加入HCl(1M的Et₂O溶液，2mL)和Et₂O，直到形成析出物。过滤收集所形成的固体，并干燥。将所形成的盐酸盐与碘化钠(18.6g，124mmol)和MeCN(10mL)混合，并且在微波反应器中于+160℃加热20分钟。将混合物加至Na₂S₂O₃(10％，水溶液)中。过滤出析出物，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物1.9g(产率76％)。混合物没有进一步纯化就用于下一步中。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm；8.40(d，J＝8.53Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.13(d，J＝8.28Hz，2H)，3.90(s，3H)；MS(APPI)m/z(M+1)414，416
实施例7
4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸

将4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(如实施例5所述)(4.5g，9.8mmol)和氢氧化锂水合物(4.2g，100mmol)溶于THF∶水9∶1(45ml)中。将混合物分装至三个小瓶中，用微波辐射在100℃加热10分钟。加入盐酸(2M)，将反应混合物调成酸性。过滤收集所形成的固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.6g，82％)，该产物没有进一步纯化就使用。MS(ESI)m/z(M-1)442；444.
实施例8
4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸

4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(如实施例6所述)(1.13g，2.74mmol)和氢氧化锂水合物(0.23g，5.47mmol)溶于THF∶水9∶1(45ml)中。混合物用微波辐射在100℃加热10分钟。加入盐酸(2M)，将反应混合物调成酸性。过滤收集所形成的固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.95g，86％)，该产物没有进一步纯化就使用。MS(APPI)m/z(M+1)400，402
实施例9
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

4-(6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(如实施例7所述)(1.0g，2.25mmol)和O-(N-琥珀酰亚氨基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐(TSTU)(0.85g，2.81mmol)溶于DMF(12ml)中。加入三乙胺(0.94ml，6.8mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌45分钟。加入吗啉(0.39ml，4.5mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌5小时。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物三次。有机相经Na₂SO₄干燥后浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(采用二氯甲烷和二氯甲烷∶甲醇∶7N氨甲醇溶液90∶10∶1梯度洗脱)，得到标题化合物(0.51g，44％)。用于NMR-分析的试样经制备性HPLC纯化。
¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.43(s，1H)8.09(d，2H)7.46(d，2H)3.92(br.s.，2H)3.47(br.s.，2H)2.57(br.s.，2H)2.33-2.46(m，5H)；MS(ESI)m/z(M+1)524，526.
实施例10
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

将4-(6-氯-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(如实施例8所述)(0.29g，0.73mmol)和TSTU(0.27g，0.91mmol)在DMF(3ml)中混合。加入三乙胺(0.31ml，2.19mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌1小时。加入吗啉(0.13ml，1.5mmol)，将混合物在环境温度搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液，反应混合物用二氯甲烷萃取两次，用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相并蒸发，将残余物溶于DMSO中，经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分并浓缩。加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取四次。合并有机相，并且经Na₂SO₄干燥，浓缩后得到标题化合物，为固体(0.065g，19％)。
¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 8.35(s，1H)8.15(d，2H)7.53(d，2H)3.40-3.96(m，8H)；MS(ESI)m/z(M+1)469；471.
实施例11
6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

将6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(如实施例9所述)(0.48g，0.94mmol)溶于THF(10ml)中。加入硼烷(1M的THF溶液，5ml)。将反应混合物在环境温度于氩气气氛中搅拌1.5小时。加入甲醇(10ml)，并且将混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发出溶剂，残余物经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分，加入碳酸氢钠水溶液，溶液用二氯甲烷萃取三次。有机相经Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂后得到标题化合物，为固体(45mg，10％)。
¹H NMR 1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 14.00(s，1H)8.41(s，1H)8.20(d，2H)7.52(d，2H)3.57-3.62(m，4H)3.55(s，2H)2.39(br.s.，4H)；
MS(ESI)m/z(M+1)499；501.
实施例12
6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

将6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(如实施例10所述)(65mg，0.14mmol)溶于THF(4ml)中。将混合物冷却至0℃。加入硼烷(1M的THF溶液，1.4ml，1.4mmol)。移除冷却浴，将混合物在环境温度搅拌1小时。加入甲醇(5ml)，将混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，没有进一步纯化，就使用粗产物(61mg)。
MS(ESI)m/z(M+1)455；457.
实施例13
6-溴-S-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺

在高压反应器中，将6-溴-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(如实施例11所述)(45mg，0.090mmol)悬浮在二噁烷(5ml)中。加入3-甲氧基丙-1-胺(0.15ml)、1，3-双(二苯基磷基)丙烷(4mg，0.009mmol)和Pd(OAc)₂(1mg，0.004mmol)。反应容器先后用氮气和一氧化碳(气体)吹洗。将容器加压至5巴的一氧化碳(气体)，并且加热至100℃保持1小时。混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫过滤。将混合物浓缩，残余物溶于DMSO中，经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分，然后加入碳酸氢钠水溶液，溶液用二氯甲烷萃取三次，用乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，经Na₂SO₄干燥，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，加入盐酸(1M的乙醚溶液，0.1ml)。蒸发溶剂，获得标题化合物的盐酸盐，为固体(9mg，19％)。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.78(s，1H)8.74(d，1H)8.51(s，1H)8.33(d，2H)7.79(d，2H)4.43(d，2H)4.18-4.29(m，1H)3.96(d，2H)3.74(t，2H)3.24-3.36(m，6H)3.08-3.21(m，2H)1.21(d，2H)；MS(ESI)m/z(M+1)488；490.
实施例14
6-氯-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺

在高压反应器中，将6-氯-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(如实施例12所述)(61mg，0.13mmol)悬浮在二噁烷(3ml)中。加入3-甲氧基丙-1-胺(0.25ml)、1，3-双(二苯基磷基)丙烷(5mg，0.013mmol)和Pd(OAc)₂(1.5mg，0.007mmol)。反应容器先后用氮气和一氧化碳(气体)吹洗。将容器加压至5巴一氧化碳(气体)，并且加热至100℃保持1小时。混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土垫过滤。将混合物浓缩，残余物溶于DMSO中，经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分，然后加入碳酸氢钠水溶液，溶液用二氯甲烷萃取四次。有机相经Na₂SO₄干燥，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，加入盐酸(1M的乙醚溶液，0.3ml)。蒸发溶剂，获得标题化合物的盐酸盐，为固体(10mg，19％)。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.70(s，1H)8.78(t，1H)8.44(s，1H)8.34(d，2H)7.78(d，2H)4.44(d，2H)3.96(d，2H)3.73(t，2H)3.27(s，3H)3.08-3.20(m，2H)1.76-1.85(m，2H)(被水峰所模糊的峰)
MS(APPI)m/z(M+1)444；446.
实施例15
4-(6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将三乙胺(2.412mL，17.31mmol)加至5-氟吡啶-2，3-二胺(2.2g，17.31mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(3.12g，17.31mmol)和O-苯并三唑-1-基-四甲基六氟磷酸盐(6.56g，17.31mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液中，将反应混合物在室温搅拌1小时。收集所形成的析出物，用MeCN洗涤。利用HOAc(4mL)将固体分配至微波小瓶中，加热至200℃，保持5分钟。产物在室温析出，过滤，用HOAc和MeCN洗涤，干燥后得到4-(6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(3.70g，79％).
MS ESI m/z 272M+
实施例16
4-(7-氯-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将4-(6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.7g，9.95mmol)和3-氯过氧苯甲酸(7.36g，29.86mmol)与乙酸(100mL)混合，在室温搅拌18小时。蒸发溶剂。加入EtOH，使产物混合物在室温静置过夜。过滤出析出物并且干燥。将中间体(1.34g，4.66mmol)悬浮在POCl₃(30ml)中。将混合物在90℃于微波反应器中加热10分钟。将混合物倾倒至冰和NaHCO₃(水溶液)中。过滤分离出固体，用水洗涤。将固体在50℃真空干燥，得到固体(1.2g，84％)，该固体没有进一步纯化就使用。试样经制备性HPLC纯化用于NMR分析。
1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.52(d，1H)8.39(d，2H)8.33(d，1H)8.14(d，2H)3.90(s，3H)
MS(ESI)m/z 306；308(M+1).
实施例17
4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯

将4-(7-氯-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.20g，3.93mmol)悬浮在THF中。加入盐酸(1M的乙醚溶液，4ml)，然后蒸发溶剂。加入碘化钠(8.83g，58.9mmol)和腈(40ml)，将混合物在微波反应器中加热至160℃，保持30分钟。将混合物倾倒至含有Na₂S₂O₃的NaHCO₃(水溶液)之上。过滤收集固体，用水洗涤。固体经真空干燥，得到固体(0.96g，62％)，该固体没有进一步纯化就使用。用于NMR分析的试样经制备性HPLC纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.38(d，2H)8.28(s，1H)8.14(d，2H)3.90(s，3H)
MS(ESI)m/z 398(M+1)
实施例18
4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸

将4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.84g，2.12mmol)和氢氧化锂一水合物(0.89g，21mmol)在THF(18mL)和水(2mL)中混合。将混合物在微波反应器中加热至100℃保持15分钟。对混合物进行浓缩。加入盐酸(水溶液，2M)直到pH值呈现为酸性。过滤分理出固体，用水洗涤，真空干燥得到0.759g(94％)，该产物没有进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 384(M+1)，m/z 382(M-1).
实施例19
6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

将4-(6-氟-7-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酸(0.730g，1.91mmol) 溶于DMF(12mL)中。加入O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐(0.688g，2.29mmol)和三乙胺(0.80mL，5.7mmol)。将混合物在环境温度搅拌30分钟。加入吗啉(0.25mL，2.86mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌16小时。混合物用盐水和NaHCO₃(水溶液)稀释，用二氯甲烷萃取4次。合并有迹象，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。溶剂蒸发后，残余物经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分。加入NaHCO₃(水溶液)后，混合物用二氯甲烷萃取四次。有机相经Na₂SO₄干燥，蒸发后得到固体(0.180g，21％)。
MS(ESI)m/z 453(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 14.08(s，1H)8.32(d，2H)8.24-8.28(m，1H)7.62(d，2H)3.52-3.73(m，8H)
实施例20
6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

将6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(50mg，0.11mmol)悬浮在THF(2mL)中，将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物(1M的THF溶液，1.1mL，1.1mmol)。将混合物在0℃搅拌40分钟。移除冷却浴后，再将混合物在环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂后，加入甲醇(10ml)，再进行蒸发。残余物(干膜)没有进一步纯化就使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 14.08(s，1H)8.32(d，2H)8.24-8.28(m，1H)7.62(d，2H)3.52-3.73(m，8H)
MS(ESI)m/z 439(M+1).
实施例21
6-氟-N-(3-甲氧基丙基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐

将6-氟-7-碘-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(48mg，0.11mmol)溶于DMA(0.5mL)和二噁烷(4mL)中。加入3-甲氧基丙基胺(0.1mL)、Pd(OAc)₂(8mg，0.04mmol)和1，3-双(二苯基磷基)丙烷(27.1mg，0.07mmol)。将容器排空，加压至5巴一氧化碳气体。将混合物加热至100℃，保持1.5小时。混合物经硅藻土过滤后，蒸发溶剂。残余物经制备性HPLC纯化。汇集含有产物的级分。蒸发出去乙腈。加入盐酸(1M，水溶液)至酸性pH值。混合物用二氯甲烷洗涤。加入NaHCO₃(水溶液)至中性pH值。混合物用二氯甲烷萃取(3x10mL)。合并有机相，经Na₂SO₄后浓缩。将残余物再次溶于二氯甲烷(2ml)中。加入盐酸(1M的乙醚溶液，0.05ml)。蒸发溶剂后，得到标题化合物的盐酸盐，为固体(2.5mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.31-8.41(m，1H)7.76-7.84(m，1H)7.65-7.77(m，3H)7.43-7.56(m，2H)4.13(dd，2H)1.21-1.39(m，8H)0.83-0.90(m，6H)
MS(ESI)m/z 428(M+1).
药物组合物
根据本发明一方面，提供了用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物组合物，其含有游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。
按照本发明使用的组合物可以为例如片剂、丸剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式用于口服给药，可以为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂形式用于非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)，可以为软膏剂、贴剂或霜剂形式用于局部给药，可以为栓剂形式用于直肠给药，以及可以用于体腔或骨腔局部给药。
式(I)化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的适宜日剂量为每次口服给药约0.01-250mg/kg体重和每次非肠道给药约0.001-250mg/kg体重。活性成分的典型日剂量可以在大范围内变化，这取决于各种因素例如相关适应症、给药途径、患者年龄、体重和性别，且可由医生确定。
对于兽用，不同组分的用量、剂型和药物剂量可以不同，并且取决于各种因素例如所治疗动物的个体需要。可用于本发明中的具有足够碱性的式(I)化合物的适宜可药用盐是例如酸加成盐如无机酸加成盐或有机酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物的适宜可药用盐是碱金属盐、碱土金属盐或者与可以提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
用于治疗性或预防性处置具体疾病所需的剂量必然是不同的，这取决于所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度。在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应该相应地解释。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“障碍”还包括“病症”。
医学应用
意料不到地，已发现本发明式(I)化合物非常适合用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明所述化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性有关的病症，也就是说所述化合物可用于在需要接受上述预防和/或治疗的哺乳动物(包括人)中产生GSK3抑制作用。
GSK3高度表达于中枢和外周神经系统以及其它组织中。因此，预期本发明化合物非常适合用于预防和/或治疗中枢和外周神经系统中与糖原合酶激酶-3有关的病症。特别地，预期本发明化合物适合用于预防和/或治疗与认知障碍(cognitive disorder)和痴呆前状态(predemented state)有关的病症，尤其是痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)(AD)、精神分裂症中的认知缺陷(Cognitive Deficit in Schizophrenia)(CDS)、轻度认知缺损(MildCognitive Impairment)(MCI)、年龄有关的记忆缺损(Age-Associated MemoryImpairment)(AAMI)、年龄有关的认知衰退(Age-Related CognitiveDecline)(ARCD)和非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement NoDementia)(CIND)、与神经原纤维缠结病理学有关的疾病(disease associatedwith neurofibrillar tangle pathology)、额颞痴呆(Frontotemporaldementia)(FTD)、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’sType)(FTDP)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)(PSP)、皮克病(Pick’s Disease)、尼曼-皮克病(Niemann-Pick’s Disease)、皮质基质变性(corticobasal degeneration)(CBD)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)(TBI)和拳击员痴呆(dementia pugilistica)。
本发明一实施方案涉及阿尔茨海默病的预防和/或治疗，特别是在延迟阿尔茨海默病的疾病进程中的用途。
其它病症选自唐氏综合征、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)、脑炎后帕金森综合征(postencephelaticparkinsonism)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、HIV痴呆(HIVdementia)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis，ALS)、运动神经元病(motor neuron disease，MND)、克-雅综合征(Creuztfeld-Jacob’s disease)和阮病毒病(prion disease)。
其它病症选自注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、注意力缺陷多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)和情感障碍(affectivedisorder)，其中所述情感障碍是双相性精神障碍(Bipolar Disorder)包括急性躁狂(acute mania)、双相性抑郁(bipolar depression)、双相性维持(bipolarmaintenance)、严重抑郁性障碍(major depressive disorder，MDD)包括抑郁(depression)、严重抑郁(major depression)、情绪安定(mood stabilization)、精神分裂症情感障碍(schizoaffective disorder)包括精神分裂症(schizophrenia)和心境恶劣(dysthymia)。
其它病症选自I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性神经病、脱发、炎性疾病和癌症。
本发明一实施方案涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐在预防和/或治疗哺乳动物中骨相关障碍或病症中的用途。
本发明一方面涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐治疗骨质疏松的用途。
本发明一方面涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐增强和促进哺乳动物中骨形成的用途。
本发明一方面涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐增加哺乳动物中骨矿物质密度的用途。
本发明另一方面涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐降低哺乳动物中骨折率和/或升高哺乳动物中骨折愈合率的用途。
本发明另一方面涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐增加哺乳动物中松质骨(cancellous bone)形成和/或新骨形成的用途。
本发明另一方面涉及预防和/或治疗骨相关障碍的方法，所述方法包括向需要所述预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及预防和/或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向需要所述预防和/或治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及增加骨形成的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及增加骨矿物质密度的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及降低骨折发生率的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及促进骨折愈合的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面涉及所述方法，其中所述哺乳动物是人。
本发明另一方面涉及所述方法，其中所述哺乳动物是脊椎动物，优选但不限于较大动物例如马、骆驼、单峰骆驼，但不局限于此。
所述式(I)化合物作为GSK3抑制剂在原发性和继发性骨质疏松中的用途，其中原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松和老年骨质疏松(包括男性和女性)，继发性骨质疏松包括可的松诱发的骨质疏松以及任何其它类型的诱发性继发性骨质疏松，它们均被包括在术语“骨质疏松”中。除此以外，这些GSK3抑制剂还可以用于治疗骨髓瘤。为了治疗上述病症，这些GSK3抑制剂在不同的制剂方案中可以通过局部或全身给药。
促进或增加骨形成使得所述式(I)化合物在哺乳动物中适合用于降低骨折发生率、降低骨折率和/或增加骨折愈合率、增加松质骨形成和/或新骨形成。
促进或增加新骨形成的用途可以与手术联用。
本发明可以在手术过程中应用，其中治疗医生可以在缺陷骨附近和/或在体腔中将本发明局部置于适当的制剂中。骨可能例如已经断裂，然后可以在开放性骨折修复过程中将本文描述和要求保护的本发明置于骨折中或附近。在一些实例中可能会丢失骨碎片(例如摘除肿瘤或严重伤亡以后)，然后可以将本文描述和要求保护的本发明置于构造性骨手术位置附近。
非医学应用
游离碱形式的式I化合物或其可药用盐除了在治疗药物中的用途外，它们还可用作对用于评价GSK3相关活性的抑制剂在实验室动物(诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内测试系统进行研发和标准化的药理学工具，所述药理学工具作为寻找新治疗剂的部分。
药理学
在闪烁亲近GSK3β测定(Scintillation Proximity GSK3β Assay)中确定ATP竞争
GSK3β闪烁亲近测定
竞争实验在底部透明的微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行。添加生物素化的肽底物即生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO₃H₂)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在测定缓冲液中的最终浓度为1μM，所述测定缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH7.0、0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(一种天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。反应通过添加0.04μCi[γ-³³P]ATP(Amersham，UK)和最终浓度为1μM的未标记ATP来启动，测定体积为25μl。在室温孵育20分钟后，各反应通过添加25μl停止溶液来终止，所述停止溶液含有5mMEDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉亲合素包被的闪烁亲近测定(SPA)珠子(Amersham，UK)。6小时后，在液体闪烁计数器(1450MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。抑制曲线通过非线性回归利用GraphPad Prism，USA来分析。就GSK3β而言，用于计算各化合物抑制常数(K_i)的ATP的K_m值为20μM。
使用下述缩写：
MOPS    吗啉丙磺酸
EDTA    乙二胺四乙酸
BSA     牛血清白蛋白
ATP     三磷酸腺苷
SPA     闪烁亲近测定
GSK3    糖原合酶激酶-3
结果
本发明化合物的典型K_i值为约0.01至约10,000nM。K_i的其它值为约0.01至约1000nM。K_i的其它值为约0.01nM至约300nM。
表1.来自测定的样本结果