经皮或经粘膜给药用组合物.pdf

本发明提供可用作抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、抗抑郁药、精神活性药或者药物依赖症治疗药等的经皮或经粘膜给药用组合物。该组合物包含有效量的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药用盐的消旋体或光学活性体和载体。该组合物能够给药以不会侵害皮肤和粘膜，可以使足够的有效量透过皮肤和粘膜稳定地到达体内乃至脑内，不存在由于在肝脏中首次通过效果所导致的有效成分的减少、引起患者痛苦、伤害或者感染等缺点，是优良的抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、抗抑郁药、精神活性药或者药物依赖症治疗药。

1、  经皮或经粘膜给药用组合物，其中包含有效量的由下述式(1)

表示的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药用盐的外消旋体或光学活性体和载体。

2、  权利要求1所述的经皮或经粘膜给药用组合物，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷为光学活性体的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷。

3、  权利要求1或2所述的经皮或经粘膜给药用组合物，其中，可药用盐为盐酸盐。

4、  权利要求1所述的经皮或经粘膜给药用组合物，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷以游离碱的状态保持在给药剂中。

5、  权利要求4所述的经皮或经粘膜给药用组合物，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷为光学活性物质的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷。

6、  权利要求1～5任一项所述的经皮给药用组合物，其中，给药部位为皮肤。

7、  权利要求6所述的经皮给药用组合物，其中，剂型为贴剂。

8、  权利要求1～5任一项所述的经粘膜给药用组合物，其中，给药部位为粘膜。

9、  权利要求8所述的经粘膜给药用组合物，其中，给药部位的粘膜为鼻腔、口腔、食道、直肠、阴道、肺或者支气管的粘膜。

10、  权利要求1～9任一项所述的经皮或经粘膜给药用组合物，用作抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、抗抑郁药、精神活性药或者药物依赖症治疗药。

经皮或经粘膜给药用组合物
【技术领域】
【0001】
本发明涉及经皮或经粘膜给药用组合物，其中包含有效量的由下述式(1)表示的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药用盐的消旋体或光学活性体(an optically active substance)和载体，该组合物能够给药以不侵害皮肤和粘膜。
【0002】

【背景技术】
【0003】
作为本化合物的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药用盐的消旋体或光学活性体具有优良的CAE/SAE(Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)效果，也就是由于与邻苯二酚胺取代型释放促进作用不同的膜电位依赖性胞吐作用(exocytosis)的增强所带来的邻苯二酚胺作用系统活性的增强效果，因此，具有下述特征：不易诱发以往在使用单胺氧化酶抑制剂、邻苯二酚胺摄入抑制剂、安非他明等精神兴奋剂等的邻苯二酚胺取代型释放促进作用药时出现的过剩的邻苯二酚胺的释放和邻苯二酚胺在神经末梢的胺枯竭。因此，已知本化合物很少发生行动量异常增加(兴奋作用)、对中枢神经的神经毒性等副作用以及对患者的应答性降低等，作为安全且有用的抗抑郁药、精神活性药(psychoactive drug)、抗帕金森氏病药、抗阿尔茨海默氏病药等，显示出优良的作用效果(专利文献1)。另外还确认，与S构型的(+)体或消旋体相比，R构型的(-)体具有特别优良的药理活性(专利文献2)，进而也有希望作为药物依赖症的治疗剂使用(专利文献3)，并确认其具有保护细胞或者抑制细胞死亡的优良抗凋亡作用(专利文献4)。
【0004】
【专利文献1】WO1999/07667小册子
【专利文献2】WO2000/26204小册子
【专利文献3】WO2006/057211小册子
【专利文献4】特开2003-89643号
【发明内容】
【发明所要解决的课题】
【0005】
一般来说，药剂作为口服剂给药的情况最多。然而，为了让药剂发挥效果，其有效成分的生物利用率(bioavailability)成为问题。通常，口服剂给药的目的是为了使其有效成分被作为消化器官的胃到小肠乃至结肠的部位吸收。因此，在口服剂的情况下，在胃、小肠乃至结肠等消化器官中被吸收的有效成分，在供给大循环之前，在首次循环中通过肝脏，在被称为首次通过效果(first pass effect)的肝脏中被代谢，结构使得其生物利用率降低。
【0006】
由于上述首次通过效果导致的有效量的减少，使得在口服剂的情况下，往往必须给与本来必要量的数倍乃至十数倍量的药剂。然而，药剂的大量给药，使本来不希望的作为副产物的代谢物增加，对于罕见的肝代谢酶缺损等的患者，使有效成分在血中的浓度异常上升。而且，这种副产物的增加和药剂的有效成分的血中浓度的异常上升，很有可能导致出现不希望的副作用。
【0007】
另一方面，注射剂能够避免象口服剂那样在肝脏中的首次通过效果，因此作为提高生物利用率的给药剂是优良的。然而，注射剂是最容易使有效成分在血中的浓度剧烈变化的给药剂，此外，在给药时，由于难以避免对身体的侵害，在不适当进行的情况下，容易导致感染症和伤害等，使患者伴随苦痛和身体的负担。另外，抑郁症、精神病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或者药物依赖症等的治疗，不仅在多数情况下要花很长时间，而且，在将注射剂等侵害性的非口服剂给药的情况下，由于通常需要由医师和护士等来给药，因此使得患者必须频繁而定期地在给药时到医院去，从而使其生活活动的自由长期受到制约，使患者在生活质量(QOL)(quality of life)方面引起很大的问题。
【用于解决课题的手段】
【0008】
本发明人等进行了精心研究，结果发现，本化合物不侵害皮肤和粘膜，具有意想不到的优良的粘膜和皮肤透过性，并且显示出向作为本来的目标部位的脑具有高度的转移性。本发明人在该发现的基础上进一步反复进行研究，解决了上述注射剂和口服剂等的缺点，至此完成了本发明。
【0009】
即，本发明为经皮或经粘膜给药用组合物，其中包含有效量的由下述式(1)表示的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷或其可药用盐的消旋体或光学活性体和载体，该组合物能够给药以不侵害皮肤和粘膜。
【0010】

【0011】
作为本化合物的上述1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷中，存在R构型的光学活性体的(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷和S构型的光学活性体的(+)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷。本发明中，上述化合物可以是纯的光学活性体或者消旋体或它们的混合体，特别优选是光学活性体(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙氨基戊烷。
【0012】
本化合物的制造方法是公知的，例如，国际公开WO1999/07667小册子公开了其消旋体的制造方法；国际公开WO2000/26204小册子和国际公开WO2001/07704小册子公开了用于获得光学活性体的方法。
【0013】
作为本化合物的可药用的盐，可举出例如，与盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸等无机酸形成的盐；或者，与葡糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苦杏仁酸等有机酸形成的盐，特别优选为盐酸盐。
【0014】
本化合物可以按游离碱的形式使用，或者也可以按上述可药用的盐的形式使用，通常情况下，与盐相比，游离碱对皮肤和粘膜的透过性更为优良，优选在给药剂中保持游离碱的状态。
【0015】
为了使本化合物在给药剂中处于游离碱的状态，可以将游离碱直接用于原药以使其含有并保持在给药剂中，也可以将盐用于原药，在制剂化前后，与通常用作pH调节剂的碱性化合物，例如，二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、甲基乙醇胺等有机碱类或氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸三钠、磷酸三钾等无机碱类混合搅拌，进行中和，使其生成本化合物的游离碱，将其作为游离碱保持在给药剂中。
【0016】
本发明的经皮或经粘膜给药用组合物是能够以皮肤或粘膜作为给药部位的组合物，它不象那些用于静脉内、皮下、肌肉中或者腹腔内的注射剂或者点滴剂那样，或者在按切开给药等方式进行给药时，会对患者的身体造成伤害。即，为了使本化合物能够从消化器官以外的部位进行吸收，可以使本化合物以透过作为给药部位的皮肤或者鼻腔、口腔、食道、直肠、阴道、肺或者支气管等部位的粘膜等的方式来给药。
【0017】
本发明的经皮或经粘膜给药用组合物包含液态、半固态和固态，根据需要，也可以与通常使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、湿润剂、稀释剂、助溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、保存剂、吸收促进剂、甜味剂、着色剂、以及根据需要使用的pH调节剂等组合，作为以往这些剂型的制造法，可以使用公知的技术制成制剂。
【0018】
例如，在制成经皮给药用组合物的场合，只要是能够适用于皮肤的形态，就没有特殊限定，可举出例如，凝胶剂、霜剂、软膏剂、洗剂、泥敷剂(cataplasm)、硬膏剂、粘带剂以及贴附剂等。
作为本发明的载体、即用于将本发明的有效成分经皮或经粘膜向体内给药的基剂，只要是通常在经皮或经粘膜给药用组合物中使用的就可以是任何基剂，例如，作为油性载体，可举出白色凡士林、精制羊毛脂、角鲨烷、硅油、液体石蜡、植物油、蜡类等；作为水性载体，可举出水、乙二醇、聚乙二醇等。另外，作为粘带剂，为通常使用的载体，可举出例如丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、硅类粘合剂、乙烯基酯类粘合剂等。进而，也可以根据需要配合表面活性剂、稳定剂、保存剂等，可以采用通常采用的方法，制造软膏剂、霜剂、凝胶剂、粘带剂。
【0019】
另外，在制成例如口腔内给药剂的情况下，只要是适用于口腔内的形态，就没有特殊限定，可以加入赋形剂、粘结剂、崩解剂或者其他适当的添加剂，制成舌下片、口腔内崩解片、口含片、粉剂、糖浆剂、柠檬水剂、油脂性类型、乳剂性类型或者水溶性类型等的软膏剂、冻胶剂、液剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、锭剂(lozenge)等。
【0020】
在制成口腔内崩解片的情况下，也可以制成美国专利第5120549号记载的快速扩散矩阵系统(a rapidly diffusing maxtrix system)、美国专利第5079018号记载的含有水溶性且能水合的凝胶或者气泡体的多孔性骨架结构的快速扩散给药剂、或者英国专利第1548022号记载的含有水溶性或者水扩散性载体的网状体的固体状的快速扩散给药剂。
【0021】
另外，在制成栓剂的情况下，作为所使用的载体，只要是通常栓剂中使用的，就可以是任何载体，可举出油性载体、水性载体等。作为油性载体，可举出中链脂肪酸酯三甘油酯、甘油脂肪酸酯、可可脂、月桂酸甘油脂(laurin fat)、牛脂或者硬脂(hard fat)等；作为水性载体，可举出聚乙二醇、聚丙二醇、甘油等。
【0022】
各种给药形态中，在想要长期连续稳定给药的情况下，作为贴附剂等经皮给药剂的形态，特别优选是以皮肤作为给药部位，这样，由于缓释效果而使持续性提高，因此减少了血中浓度的急剧变化，从而容易使有效量长期稳定而持续给药。
作为上述经皮吸收制剂的形态，优选使用例如通过将操作性和对皮肤的密合性和粘接性均优良的制剂，在支持体的一面上形成粘合性的药剂层而成的贴附剂等，但也可以是与皮肤接触面没有粘合性的贴附剂。这种情况下，通过例如胶带等将该制剂固定，只要能维持与皮肤接触即可。
【0023】
作为上述粘合剂，优选是在常温下具有粘合性，与皮肤接触时对皮肤的刺激性少的(甲基)丙烯酸类粘合剂、橡胶类粘合剂、硅类粘合剂等粘合剂。
【0024】
本发明的能够给药以不侵害皮肤和粘膜的经皮或经粘膜给药用组合物，可以安全且方便地用作抗阿尔茨海默氏病药、抗帕金森氏病药、抗抑郁药、精神活性药或者药物依赖症治疗药等对中枢神经系疾病的预防剂或者治疗剂。
【0025】
适用于本发明的化合物的有效量，根据患者的症状、体重、年龄、给药方法、给药剂型等而不同，通常成人每人每天0.1～500mg，一次或分数次给药，或者可以数天内一次进行给药。
【发明的效果】
【0026】
使用本发明的经皮或经粘膜给药用组合物进行经皮或者经粘膜地给药的有效成分不会在首次循环中通过肝脏，因此，没有因首次通过效果导致的有效量减少的缺点，从而可以使足够的有效量稳定地到达体内乃至脑内。因此，不会使作为本来不希望的副产物的代谢物增加，对于肝代谢酶缺损等的患者，不会使药物的有效成分在血中的浓度异常上升，不会受到进餐的影响，对经口给药困难的患者也可以给药。另外，由于不会侵害患者的身体，因此，不会产生痛苦和伤害或者感染的危险性，容易调节短期给药乃至长期连续给药等根据需要决定的给药期间、次数或者给药量，进而，即便是患者本人，也能够安全地给药，因此，也不需要去医院等。
【附图说明】
【0072】
图1为示出通过静脉内、皮下和经口单次给药时各个本化合物在血浆中的浓度变化的图(○：静脉内、△：皮下、◆：经口)。
图2为示出当将制剂例15经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变化的图。
图3为示出当将制剂例15经皮给药时本化合物及其代谢物在血浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。
图4为示出当经口给药(水溶液)时本化合物及其代谢物在血浆中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。
图5为示出当口腔内给药(水溶液)时本化合物及其代谢物在血浆中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。
图6为示出当口腔内给药(粉末)时本化合物及其代谢物在血浆中的浓度变化以及在脑匀浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。
图7为示出当将制剂例24直肠给药时本化合物及其代谢物在血浆中的浓度变化的图(●：本化合物、□：代谢物1、△：代谢物2、×：代谢物3)。
图8为示出当将制剂例13经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变化的图。
图9为示出当将制剂例9经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变化的图。
图10为示出当将制剂例5经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变化的图。
图11为示出当将制剂例17经皮给药时本化合物在血浆中的浓度变化的图。
【具体实施方式】
【0027】
以下举出实施例，更具体地说明本发明，但这些实施例对本发明没有任何限定。
【实施例】
【0028】
制剂例1～6
将作为羧基乙烯基聚合物的Highvis Wako 105(商标)或者HighvisWako 103(商标)和三乙醇胺溶解于水中，将(-)体的本化合物(盐酸盐)溶解于乙醇中。将两溶液均匀混合，获得表1记载处方的凝胶制剂(下文中，处方的各表中的数值表示重量％)。
【0029】
【表1】