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1、10申请公布号CN102351787A43申请公布日20120215CN102351787ACN102351787A21申请号201110237138X22申请日20110818C07D213/76200601A61K31/44200601A61P11/00200601A61P11/06200601A61P29/0020060171申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300203天津市河西区大沽南路敬重里4号3层72发明人严洁黄欣54发明名称高生物利用度的罗氟司特化合物57摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式I的罗氟司特化合物及其制备方法，罗氟司特为一种新的晶型，具有的优点化学纯度高。
2、，最大杂质小于1，光学纯度高，易溶于水中，制备成制剂稳定性好，尤其是对湿的稳定性好，生物利用度高；本发明所述化合物生产成本低，质量稳定，适合工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图1页CN102351794A1/2页21一种式所示罗氟司特化合物，（）。2根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体的制备方法，包括如下步骤1称取化合物（2）无机碱的摩尔比1（110）；将化合物（2）、无机碱加入到溶剂中，在搅拌下，往体系中通入卤代二氟甲烷。反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物（3），上述所用的溶剂为丙。
3、酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、二恶烷等；所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等；反应温度为40100之间；所述二氟甲基试剂为CHF2CL，CHF2BR等；2称取化合物（3）无机酸的摩尔比1（130）；将无机酸和4二氟甲氧基苯甲腈混合，在一定温度下反应。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水洗、食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物（4），上述所用的酸为硝酸、硫酸和硝酸的混合物、硫酸、硝酸和冰乙酸的混合物，温度为1060；3称取化合物（4）和催化剂的摩尔比1（0130）；将化合物（4）、催化剂和甲醇依次加入到反应瓶中，换气3次，室温常压反应。反应完过滤掉催化剂，滤液浓缩得到化合。
4、物（5），上述所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；还原剂为铁粉、氯化锡、保险粉等无机盐和钯碳、镍等金属，温度为20100。4称取化合物（5）硫酸的摩尔比1（150）；在搅拌下，往一定体积的水中加入一定量的浓硫酸，加入化合物（5），冰浴降温至5以下，缓慢滴加硝酸钠的水溶液，保持体系温度小于5，滴加完后，搅拌一定的时间。加热至45反应。将温度降至室温，搅拌。过滤、水洗、干燥，得到化合物（6），上述所用硫酸的浓度为1550，温度为020；5称取化合物（6）环丙甲基试剂无机碱的摩尔比1（15）（110）；将化合物（6）加入到环丙甲基试剂、无机碱和溶剂的悬浮液中，在60下反应10H，过滤。往滤液中加入2。
5、0的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（7），上述所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、二恶烷等，所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，反应温度为40100之间。环丙甲基试剂式10所示，其中X为氯、溴、碘、OMS（甲磺酰氧基）、OTS（对甲基苯磺酰氧基）等；6称取化合物（7）双氧水无机碱的摩尔比1（110）（110）接着将化合物7溶在溶剂中，接着加无机碱；搅拌打浆，加热，接着滴加双氧水，直到反应完全，冷却至室温，过滤，水洗，烘干，得到化合物（8），上述无机碱为碳酸钾、碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾等；权利要求书CN102351787ACN10。
6、2351794A2/2页3溶剂为了DMSO、乙醇等；反应温度为40100；7称取化合物（9）化合物（8）碱催化剂配体的摩尔比为1（15）（17）（00101）（001503）。将化合物（8），配体，碱，催化剂，加入到高压釜中，换气3次，使其在氮气的保护下，加入化合物（9）和溶剂，加热，反应结束后。冷却至室温，加入溶剂稀释，过滤。滤液浓缩，用碱液萃取。水相用酸调至PH3，过滤，滤饼用水洗，异丙醇重结晶得到罗氟司特，上述碱为碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾等无机碱和醋酸钾、叔丁醇钾等有机碱，配体为1,1双（二苯基膦）二茂铁，4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽、三叔丁基磷等膦配体，催化剂为三双亚苄基丙酮二钯0。
7、、醋酸钯、双亚苄基丙酮二钯等钯试剂，溶剂为二恶烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、DMF、DMSO等，化合物（9）中R为氯、溴、三氟甲磺酰氧基。3根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体，其特征在于，其水分小于2。4根据权利要求1所述罗氟司特化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的罗氟司特化合物的组合物。5根据权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备固体制剂、注射剂、脂质体制剂。权利要求书CN102351787ACN102351794A1/7页4高生物利用度的罗氟司特化合物技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及罗氟司特化合物及其制备方法。背景技术0002全球大约有4200万哮喘病患。
8、者和2800万COPD慢性阻塞性肺病患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为82，其中男性患病率为124，女性患病率为51。COPD患者在中国已超过4000万，预计在20032033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。0003庞大的患者群成就了潜力巨大的药物市场。2005年，全球哮喘治疗药物的市。
9、场销售额高达170亿美元。其中葛兰素史克公司的ADVAIR是第一个ICS/LABA类药物，它自1999年首次在美国上市后就一直占据着市场领头羊的地位。2005年，该产品以214的增长率创造了5465亿美元的销售佳绩，稳居世界三大畅销药的位置。，且在全球七大主要医药市场的销售额也已经超过49亿美元。两年后，阿斯利康推出了联合治疗药物SYMBICORT，该产品于2001年首次在欧洲上市。2005年以1006亿美元的全球销售额居全球畅销药排名第100位。全球第三个上市的联合治疗药物为CHIESI公司的倍氯米松福莫特罗于2007年9月首次在德国上市。据估计其全球销售额2015年有望达到3300亿美元。。
10、尽管COPD治疗市场从2004年到2014年将翻一番以上，但就药物开发商而言，因为治疗COPD的药物研发规模比较小，而且缺乏一些真正创新的方法来解决尚未满足的需求，以提高针对疾病的药物疗效和开发有效的抗炎剂，所以迫切需要研发新的治疗COPD的药物以满足市场对不同类型和不同治疗机制的药物的需求。0004罗氟司特英文名ROFLUMILAST；化学名N（3,5二氯吡啶4基）3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酰胺；结构式分子式C17H14CL2F2N2O3；分子量40321；理化性质本品为白色至类白色结晶性粉末，易溶于丙酮，在甲醇和乙醇中微溶，在水中几乎不溶。说明书CN102351787ACN102351。
11、794A2/7页50005药理类型磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。0006作用机制经过N氧化，生成罗氟司特N氧化物。罗氟司特及罗氟司特N氧化物可选择性地有效抑制PDE4活性。白三烯B4、白介素（IL2、IL4、IL5）、干扰素及肿瘤坏死因子的合成，以及人类白细胞中活性氧的形成，都因两种化合物而减少。除了抗炎活性，罗氟司特在体外还能使近端及远端气道中的纤毛摆动频率增加，表明其具有促进肺粘液纤毛清除率的潜在作用。罗氟司特还可显著减少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、及全部细胞迁移进入气道的绝对数量，从而减少对呼吸道的刺激。0007适应证用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的重度慢性阻塞性肺病（COPD）（给。
12、予支气管扩张剂后的FEV1不足预期值的50）成人患者的维持治疗。0008用法用量口服。每日一次，每次一片。0009罗氟司特的原研厂家是德国公司NYCOMEDGMBH（商品名DAXAS；规格500G；剂型片剂）。2010年7月欧盟批准上市。是PDE4抑制剂，它作用极强、具有高度选择性、口服给药的特点。它可以用于哮喘、COPD以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。临床上，选择性PDE4抑制剂治疗哮喘和COPD的研究已开展多年。已进入临床研究阶段的第1代选择性PDE4抑制剂如咯利普兰ROLIPRAM由于明显的胃肠道不良反应而中断研究。第2代选择性PDE4抑制剂，如西洛司特CILOMILAST、罗氟司特ROF。
13、LUMILAST，但西洛司特部分试验结果在药物疗效及安全性方面均出现与预期的不同，导致该药已停止进一步研发。而罗氟司特数个临床试验结果在药物疗效、安全性和耐受性方面理。所以2010年4月欧盟批准其上市销售。在实验验模型中，PDE4受到罗氟司特抑制后，导致细胞内CAMP水平升高，减轻了与COPD相关的白细胞、气道及肺血管平滑肌细胞、内皮及气道上皮细胞以及成纤维细胞的机能障碍。在人中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的体外刺激试验中，罗氟司特及罗氟司特N氧化物抑制了炎症介质（例如白三烯B4、活性氧、肿瘤坏死因子、干扰素及粒酶B）的释放。在患有COPD的患者中，罗氟司特还降低了痰液中的中性粒细胞。
14、数量。此外，在内毒素激发的健康志愿者中，其减少了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞向气道内的汇聚，从而缓解呼吸障碍。0010由于目前治疗COPD药物治疗一直缺乏突破性进展，现今没有任何药物被证实能阻止疾病进展或降低患者死亡率。罗氟司特作为一种抗炎药物，可有效改善中重度COPD患者的肺功能，它作为支气管扩张剂的补充治疗，用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的COPD成人患者的维持治疗，可在一定程度上改善患者的生活质量，临床安全有效。罗氟司特为医生和不同患病特点的COPD患者提供了新的选择，最大程度地满足对哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的需要。0011WO9501338介绍了二烷氧基取代的苯甲酰胺（包括罗氟司特）的。
15、合成方法和他的用途。WO2005026095，WO2004033430，CN101490004，WO9402465罗氟司特的制备方法。0012WO9501338描述的罗氟司特的制备方法中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯酰氯的四氢呋喃液滴加到4氨基3,5二氯吡啶和钠氢的四氢呋喃悬浮液中，收率为586。但对关键中间体3环丙基甲氧基4羟基苯甲醛的来源未做说明，且中间步骤纯化需要采用硅胶过柱纯化，不适合工业上制备高纯度的罗氟司特。0013WO2005026095，CN101490004在描述的罗氟司特的制备方法中，都采用取代的邻苯二酚为原料，进行烷基化，但烷基化的产品都需进行过柱处理，最后与4氨基3,。
16、5二氯吡说明书CN102351787ACN102351794A3/7页6啶反应制得罗氟司特，但由于其中间体需过柱纯化，使其很难实现工业上大规模生产。0014WO2004033430以邻苯二酚为原料，首先进行烷基化、溴化、再烷基化、插羰一步得到罗氟司特。首先第一步反应产物中含有未反应完的原料和双烷基化产品，需要经过多次蒸馏才能达到纯化的目的。溴化反应在60下进行，插羰需要剧毒的一氧化碳。这使得其很难在工业上大规模生产。0015WO9402465以4甲氧基3羟基苯甲酸乙酯为原料，经烷基化、水解、酰化、与4氨基3,5二氯吡啶偶合形成酰胺、与二氟代氙反应得到罗氟司特。虽然其前面收率都很可观且处理方便，。
17、但其最后一步采用昂贵的二氟代氙，纯化首先过硅胶柱粗过、接着在HPLC上纯化得到合格的产品，这使得其很难在工业上大规模生产。0016在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到各种晶型或非结晶形式的的罗氟司特，杂质总量较高，光学纯度低，生物利用度低。本发明得到的罗氟司特，为一种新的晶型，具有的优点化学纯度高，最大杂质小于1，光学纯度高，易溶于水中，制备成制剂稳定性好，尤其是对湿的稳定性好，生物利用度高。发明内容0017本发明的一个目的，公开了一种罗氟司特化合物。0018本发明的另一个目的，公开了罗氟司特化合物的优化的制备方法。0019本发明的又一个目的，公开了包含罗氟司特化合物的药物组合物。002。
18、0现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。0021本发明提供了一种罗氟司特化合物（式所示），（）反应过程1化合物（2）对羟基苯甲腈烷基化得到化合物（3）；2化合物（3）4二氟甲氧基苯甲腈硝化得到化合物（4）；3化合物（4）3硝基4二氟甲氧基苯甲腈还原得到（5）；4化合物（5）3胺基4二氟甲氧基苯甲腈重氮化、水解得到化合物（6）；5化合物（6）3羟基4二氟甲氧基苯甲腈烷基化得到化合物（7）；6化合物（7）3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲腈水解得到化合物（8）；7化合物（8）3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酰胺发生偶合反应得到罗氟司特；其中R为氯、溴、三氟甲磺酰氧基。说明书CN102351787A。
19、CN102351794A4/7页70022具体包括下列步骤1称取化合物（2）无机碱的摩尔比1（110）；将化合物（2）、无机碱加入到溶剂中，在搅拌下，往体系中通入卤代二氟甲烷。反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物（3），上述所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、二恶烷等；所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等；反应温度为40100之间；所述二氟甲基试剂为CHF2CL，CHF2BR等；2称取化合物（3）无机酸的摩尔比1（130）；将无机酸和4二氟甲氧基苯甲腈混合，在一定温度下反应。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水洗、食盐水洗，。
20、硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物（4），上述所用的酸为硝酸、硫酸和硝酸的混合物、硫酸、硝酸和冰乙酸的混合物，温度为1060；3称取化合物（4）和催化剂的摩尔比1（0130）；将化合物（4）、催化剂和甲醇依次加入到反应瓶中，换气3次，室温常压反应。反应完过滤掉催化剂，滤液浓缩得到化合物（5），上述所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；还原剂为铁粉、氯化锡、保险粉等无机盐和钯碳、镍等金属，温度为20100；4称取化合物（5）硫酸的摩尔比1（150）；在搅拌下，往一定体积的水中加入一定量的浓硫酸，加入化合物（5），冰浴降温至5以下，缓慢滴加硝酸钠的水溶液，保持体系温度小于5，滴加完后，搅拌一定的时间。。
21、加热至45反应。将温度降至室温，搅拌。过滤、水洗、干燥，得到化合物（6），上述所用硫酸的浓度为1550，温度为020；5称取化合物（6）环丙甲基试剂无机碱的摩尔比1（15）（110）；将化合物（6）加入到环丙甲基试剂、无机碱和溶剂的悬浮液中，在60下反应10H，过滤。往滤液中加入20的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（7），上述所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO、二恶烷等，所选的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，反应温度为40100之间。环丙甲基试剂式10所示，其中X为氯、溴、说明书CN102351787ACN102351794A5/7。
22、页8碘、OMS（甲磺酰氧基）、OTS（对甲基苯磺酰氧基）等；6称取化合物（7）双氧水无机碱的摩尔比1（110）（110）接着将化合物7溶在溶剂中，接着加无机碱；搅拌打浆，加热，接着滴加双氧水，直到反应完全，冷却至室温，过滤，水洗，烘干，得到化合物（8），上述无机碱为碳酸钾、碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾等；溶剂为了DMSO、乙醇等；反应温度为40100；7称取化合物（9）化合物（8）碱催化剂配体的摩尔比为1（15）（17）（00101）（001503）。将化合物（8），配体，碱，催化剂，加入到高压釜中，换气3次，使其在氮气的保护下，加入化合物（9）和溶剂，加热，反应结束后。冷却至室温，加入溶剂稀释。
23、，过滤。滤液浓缩，用碱液萃取。水相用酸调至PH3，过滤，滤饼用水洗，异丙醇重结晶得到罗氟司特，上述碱为碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾等无机碱和醋酸钾、叔丁醇钾等有机碱，配体为1,1双（二苯基膦）二茂铁，4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽、三叔丁基磷等膦配体，催化剂为三双亚苄基丙酮二钯0、醋酸钯、双亚苄基丙酮二钯等钯试剂，溶剂为二恶烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、DMF、DMSO等，化合物（9）中R为氯、溴、三氟甲磺酰氧基。0023上述制备方法中，罗氟司特易溶于水，稳定性好，能保证药物制剂的质量。0024所用罗氟司特的化学结构经元素分析测定，证明化学结构是正确的。0025本发明的又一个目的，提供了包含罗氟司特。
24、化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的罗氟司特化合物的组合物。0026本发明的药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂、脂质体制剂。0027药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的150（重量）。0028本设计路线的优势1本发明的有益效果是操作简便，各步中间体纯度都很高；2本发明的方法使反应进行的。
25、充分，副反应少，且容易纯化；3本发明易于实现工业化生产；4本发明避免了以前专利中烷基化反应中的选择性问题，另外通过BUCHWALD酰胺化较高收率的实现了罗氟司特的合成。0029稳定性试验发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（602）、强光照射（4500LX500LX），高湿（925,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。说明书CN102351787ACN102351794A6/7页90030结果在强光、高温、高湿条件下从015天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。0031在40，不同相对湿度（RH）条件（75，925）下,罗氟司特。
26、化合物晶体中水分的测定结果在40，不同相对湿度（RH）条件（75，925）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。0032说明书附图图1，罗氟司特化合物合成路线图。0033具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。0034实施例1步骤1将50G对羟基苯甲腈、12G苯甲基三甲基氯化铵，99G碳酸钾和500ML丙酮加入到反应瓶中，在搅拌下，往体系中通入氯二氟甲烷。反应完全后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到675G4二氟甲氧基苯甲腈，收率9。
27、5。0035步骤2将20M40的硝酸和67G4二氟甲氧基苯甲腈混合，在40下反应05H。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水洗、食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，旋干得到764G3硝基4二氟甲氧基苯甲腈，收率90。0036步骤3将6G10PD/C（含50水）、76G3硝基4二氟甲氧基苯甲腈，500ML甲醇依次加入到反应瓶中，换气3次，室温常压反应8H。过滤掉钯碳，滤液浓缩得到627G3胺基4二氟甲氧基苯甲腈，收率96。0037步骤4在搅拌下，往150ML水中加入70ML浓硫酸，加入50G3胺基4二氟甲氧基苯甲腈，冰浴降温至5以下，缓慢滴加硝酸钠的水溶液（16G溶于60ML水中），保持体系温度。
28、小于5，滴加完后，在搅拌1H。加热至45反应1H。将温度降至室温，搅拌。过滤、水洗、干燥，得到44G3羟基4二氟甲氧基苯甲腈，收率88。0038步骤5将40G3羟基4二氟甲氧基苯甲腈加入到60G碳酸钾、38G溴甲基环丙烷和400ML四氢呋喃的悬浮液中，在60下反应10H，过滤。往滤液中加入20的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到501G3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲腈，收率97。说明书CN102351787ACN102351794A7/7页100039步骤6将45G3环丙基甲氧羟4二氟甲氧基苯甲腈溶于100ML二甲基亚砜中，升温至50，缓慢滴加30双氧水，保持。
29、体系温度小于60。反应05H，过滤，水洗，烘干，得到43G3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酰胺，收率889。0040步骤7将35G3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酰胺悬浮于甲苯中，加热至回流，依次加入叔丁醇钾和3,4,5三氯吡啶，回流10H。体系冷却到室温、过滤。浓缩滤液，用2M的氢氧化钠溶液萃取。水相用乙酸调至PH3，过滤，滤饼用水洗，异丙醇重结晶得到163G罗氟司特，收率48。0041步骤7将35G3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酰胺，10G4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽，026G醋酸钯，555G碳酸铯，加入到高压釜中，换气3次，使其在氮气的保护下，加入258G3,5二氯4溴吡啶和400ML二恶烷的溶液，在80下反应30小时。冷却至室温，加入二氯甲烷稀释，过滤。滤液浓缩，用2M的氢氧化钠溶液萃取。水相用乙酸调至PH3，过滤，滤饼用水洗，异丙醇重结晶得到36G罗氟司特，收率786（以3,5二氯4溴吡啶计）。0042实施例2取实施例1罗氟司特原料，用药用复合膜包装，在402相对湿度755恒温恒湿条件下放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果见表以上结果表明罗氟司特质量稳定。说明书CN102351787ACN102351794A1/1页11图1说明书附图CN102351787A。