一种普拉克索的制备方法.pdf

本发明公开了一种普拉克索即2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的旋光体或消旋体的制备工艺，该工艺是以2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，通过还原剂还原反应制得。该工艺操作简单，反应条件温和，易于控制，大大提高了生产的安全性。

1.  一种2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法，其特征在于以2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，在还原剂存在下通过还原反应得到。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述还原剂为硼氢化钠或四氢铝锂。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原剂为硼氢化钠。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于还原反应在硼氢化钠或四氢铝锂的四氢呋喃的回流体系中进行。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为12～48小时。

6.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应分段进行，先将硼氢化钠或四氢铝锂加入到四氢呋喃体系中反应1～2小时，再加入2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，在10℃3～0℃反应1～5小时，回流至反应完毕。

一种普拉克索的制备方法
技术领域
本发明涉及一种普拉克索，即2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的旋光体或消旋体的制备工艺。
背景技术
帕金森病是一种常见的神经内科疾病，在老年人中为常见疾病。
普拉克索是非麦角类衍生物，它的优点为：普拉克索高度选择性地作用于DA-2受体；早期可以单独使用治疗帕金森氏病，晚期可与多巴胺合用治疗帕金森氏病，国外同时对于普拉克索用于治疗RLS症(restless leg syndrome)进行研究，认为是有效的，而且普拉克索对多巴胺的神经有保护作用，神经保护和RLS症的治疗是其独一无二的优点，可大大延缓病情的发展，保证了患者的健康。
非麦角类衍生物是目前帕金森氏病研究的热点，有着广阔的应用前景。普拉克索因为其作用选择性，且能够单独用于帕金森氏病，将来极可能成为帕金森氏病的首选药。
关于普拉克索的合成专利，其中J.Med.chem.30(3)，494-498(1987)公开了一种普拉克索的制备方法(见路线一)，该方法是用四氢呋喃的硼烷溶液为还原剂制备得到普拉克索，但该方法中使用的硼烷无色剧毒，高度易燃易爆，其四氢呋喃溶液制备方法复杂，生产安全性差。

路线一
而专利CN1834092用三氟化硼的乙醚溶液代替硼烷(见路线二)，但三氟化硼乙醚溶液遇水分解，有刺激性气味，高度易燃，反应条件苛刻，也不利于工业化生产。

路线二
发明内容
本发明的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单，反应条件温和，易于控制，安全性高的普拉克索的制备工艺。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
以2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的旋光体或消旋体(I式)为原料，通过还原剂还原制得。
本发明提供的方法操作简单，反应条件温和，易于控制，大大提高了生产的安全性。
具体实施方式
以下的实施例用于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
向20L三口瓶中依次加入四氢呋喃10L，硼氢化钠1.2kg，搅拌1小时。T＝25℃时加入(±)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑1kg，搅拌4小时，加热至回流反应48小时。自然降温至20℃～25℃。将反应液慢慢倒入8L冰水中，控温T＝10℃～20滴加37％盐酸6.4kg。滴毕PH＝1。抽滤，得无色透明液，减压旋除四氢呋喃至恒重。旋毕，用50％氢氧化钠水溶液调PH＝14，消耗氢氧化钠水溶液7L。搅拌1小时。抽滤，固体50℃鼓风干燥至恒重，得类白色固体(±)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑870g，收率93％。
(¹H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：δ3.47(s，2H)，δ3.04-2.99(dd，1H)，δ2.93-2.84(m，2H)，δ2.80-2.74(m，1H)，δ2.69-2.64(d，1H)，δ2.64-2.56(m，1H)，δ2.27-2.23(m，1H)，δ2.00-1.91(m，1H)，δ1.76(s，1H)，δ1.00-0.96(m，3H))
实施例2
向20L三口瓶中依次加入四氢呋喃10L，硼氢化钠1.2kg，搅拌1小时。T＝25℃时加入(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑1kg，搅拌4小时，加热至回流反应48小时。自然降温至20℃～25℃。将反应液慢慢倒入8L冰水中，控温T＝10℃～20滴加37％盐酸6.4kg。滴毕PH＝1。抽滤，得无色透明液，减压旋除四氢呋喃至恒重。旋毕，用50％氢氧化钠水溶液调PH＝14，消耗氢氧化钠水溶液7L。搅拌1小时。抽滤，固体50℃鼓风干燥至恒重，得类白色固体(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑870g，收率93％。
(¹H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：δ3.47(s，2H)，δ3.04-2.99(dd，1H)，δ2.93-2.84(m，2H)，δ2.80-2.74(m，1H)，δ2.69-2.64(d，1H)，δ2.64-2.56(m，1H)，δ2.27-2.23(m，1H)，δ2.00-1.91(m，1H)，δ1.76(s，1H)，δ1.00-0.96(m，3H))
实施例3
向20L三口瓶中依次加入四氢呋喃10L，四氢铝锂1.2kg，搅拌2小时。T＝28℃时加入(±)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑1kg，搅拌5小时，加热至回流反应48小时。自然降温至20℃～25℃。将反应液慢慢倒入8L冰水中，控温T＝10℃～20滴加37％盐酸6.4kg。滴毕PH＝1。抽滤，得无色透明液，减压旋除四氢呋喃至恒重。旋毕，用50％氢氧化钠水溶液调PH＝14，消耗氢氧化钠水溶液7L。搅拌1小时。抽滤，固体50℃鼓风干燥至恒重，得类白色固体(±)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑870g，收率93％。
(¹H-NMR(400MHz，DMSO)；δ(ppm)：δ3.47(s，2H)，δ3.04-2.99(dd，1H)，δ2.93-2.84(m，2H)，δ2.80-2.74(m，1H)，δ2.69-2.64(d，1H)，δ2.64-2.56(m，1H)，δ2.27-2.23(m，1H)，δ2.00-1.91(m，1H)，δ1.76(s，1H)，δ1.00-0.96(m，3H))