作为PKCΘ抑制剂的嘌呤酮类和1H咪唑并吡啶酮类.pdf

披露了用作PKCθ抑制剂的嘌呤酮类和1H-咪唑并吡啶酮类的化学种类及其使用方法。该种类由式I表示。有代表性的实例为（见右下式）。

1.  式I表示的化合物或其盐，

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自氮连接的杂环基，取代的氮连接的杂环基和

其中
n为2-6的整数；
R²¹在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和-OH；
R²²在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴连接的键；
R²³选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴连接的键；
R²⁴选自-H，C₁-C₄烷基或与R²²或R²³中的任意一个共同构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环；且
R²选自芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。

2.  权利要求1的化合物或其盐，其中：
R¹选自和且
其中R⁹选自氨基(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氨基(C₁-C₆)烷基和二[(C₁-C₆)烷基]氨基(C₁-C₆)烷基。

3.  权利要求1的化合物或其盐，其中：
R¹为

4.  权利要求3的化合物或其盐，其中：
R²²在每次出现时均独立地选自-H和C₁-C₄烷基；且
R²⁴与R²³共同构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环。

5.  权利要求3的化合物或其盐，其中：
R²²在每次出现时均独立地选自-H和C₁-C₄烷基；
R²³选自-H，C₁-C₄烷基；且
R²⁴为H或C₁-C₄烷基。

6.  权利要求3的化合物或其盐，其中：
R²²在每次出现时均独立地选自H，C₁-C₄烷基和与R²⁴连接的键；
R²³选自H，C₁-C₄烷基；
R²⁴与一个出现的R²²共同构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环。

7.  权利要求1的化合物或其盐，其中：
R²选自和
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃，C₁-C₄烷基和苯基；和
L为C₀-C₁₀烷基。

8.  权利要求7的化合物或其盐，其中：
R²选自和
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；且
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和C₁-C₄烷基。

9.  包含权利要求1的化合物或其盐、和药学上可接受的载体的药物组合物。

10.  式I表示的化合物或其盐，

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自和

其中
R⁴选自和-M-NR⁷R⁸；
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；
L¹为任选被-OH取代的C₀-C₁₀烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；
M为任选被-OH取代的C₂-C₁₀烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；
R²选自和
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃，C₁-C₄烷基和苯基；且
L为C₀-C₁₀烷基。

11.  权利要求10的化合物或其盐，其中：
R⁴选自和
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；且
R¹³和R¹⁴独立地选自-H，-OH和C₁-C₄烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合。

12.  权利要求11的化合物或其盐，其中：
R⁵，R⁶，R⁷和R⁸独立地选自-H和C₁-C₄烷基；
R⁹为-R¹⁷-NR⁷R⁸；且
其中
R¹⁷为C₁-C₄烷基。

13.  权利要求12的化合物或其盐，其中：
R⁴选自和
其中
R⁷和R⁸独立地选自-H和-CH₃；且
R¹⁸选自-H和-OH。

14.  权利要求10的化合物或其盐，其中：
R²选自和
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；且
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和C₁-C₄烷基。

15.  包含权利要求10的化合物或其盐、和药学上可接受的载体的药物组合物。

16.  式I表示的化合物或其盐，

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自和

其中
R⁴选自和
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；且
R¹³和R¹⁴独立地选自-H，-OH和C₁-C₄烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；
R²选自和
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，
-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；且
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和C₁-C₄烷基。

17.  权利要求16的化合物或其盐，其中：
R⁵，R⁶，R⁷和R⁸独立地选自-H和C₁-C₄烷基；
R⁹是-R¹⁷-NR⁷R⁸；且
其中
R¹⁷为C₁-C₄烷基。

18.  权利要求17的化合物或其盐，其中：
R⁴选自和
其中
R⁷和R⁸独立地选自-H和-CH₃；且
R¹⁸选自-H和-OH。

19.  权利要求17的化合物或其盐，其中Q为N。

20.  权利要求17的化合物或其盐，其中Q为CH。

21.  包含权利要求16的化合物或其盐、和药学上可接受的载体的药物组合物。

22.  治疗T-细胞介导的疾病的方法，包括对患有该病的患者给予治疗有效量的权利要求1，10和16中任意一项的化合物或其盐。

23.  权利要求22所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为自身免疫病。

24.  权利要求23所述的方法，其中所述的自身免疫病为类风湿性关节炎。

25.  权利要求23所述的方法，其中所述的自身免疫病为红斑狼疮。

26.  权利要求23所述的方法，其中所述的自身免疫病为多发性硬化。

27.  权利要求22所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为炎性疾病。

28.  权利要求27所述的方法，其中所述的炎性疾病为哮喘。

29.  权利要求27所述的方法，其中所述的炎性疾病为炎性肠病。

30.  权利要求22所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为移植排斥。

31.  治疗癌症的方法，包括对患有该病的患者给予治疗有效量的权利要求1，10和16中任意一项的化合物或其盐。

32.  权利要求31所述的方法，其中所述的癌症为胃肠癌。

33.  治疗糖尿病的方法，包括对患有该病的患者给予治疗有效量的权利要求1，10和16中任意一项的化合物或其盐。

作为PKC-θ抑制剂的嘌呤酮类和1H-咪唑并吡啶酮类
发明领域
本发明涉及用作PKCθ抑制剂的嘌呤酮类和1H-咪唑并吡啶酮类的化学种类。
发明背景
丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族成员在调节细胞分化和不同细胞类型增殖方面起决定性作用。已经鉴定了PKC家族的10个哺乳动物成员并且将其命名为α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，μ和λ。PKCθ的预测结构展示出与Ca²⁺不依赖性新PKC亚族成员，包括PKCδ、ε和η的最高程度的同源性。PKCθ大部分与PKCδ高度相关。
PKCθ主要在淋巴组织和骨骼肌中表达。已经证实PKCθ对T-细胞受体(TCR)-介导的T-细胞活化而言是必需的，而在TCR-依赖性胸腺细胞发育过程中是非必需的。PKCθ，但并非其它PKC同种型易位至抗原-特异性T-细胞与抗原呈递细胞(APC)之间细胞接触的位点，其中它在T-细胞活化中央轴中与TCR定位。PKCθ，但并非α，ε或ζ同工酶类，选择性活化FasL启动子-报道基因并且增量调节mRNA或内源性FasL的细胞表面表达。另一方面，PKCθ和ε通过防止细胞发生Fas-诱导的细胞凋亡促进T-细胞存活，并且这种保护作用通过促进BAD的p90Rsk-依赖性磷酸化介导来调节。因此，PKCθ表现为在T-细胞的细胞凋亡中起双向调节作用。
PKCθ在T-细胞中的选择性表达及其在成熟T-细胞活化中的必要作用确立了PKCθ抑制剂与对治疗或预防T淋巴细胞介导的病症或疾病有用，例如，自身免疫病，诸如类风湿性关节炎和红斑狼疮；和炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病。
PKCθ被定义为移植和自身免疫病中免疫抑制的药物靶标(Isakov等，(2002)Annual Review of Immunology，20，761-794)。PCT公开号WO2004/043386中将PKCθ鉴定为治疗移植排斥和多发性硬化的靶标。PKCθ还在炎性肠病(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(2005)，313(3)，962-982)，哮喘(WO2005062918)和狼疮(Current Drug Targets：Inflammation & Allergy(2005)，4(3)，295-298)中起作用。
此外，PKCθ在胃肠道间质瘤中高度表达(Blay，P.等，(2004)Clinical Cancer Research，10，12，Pt.1)，提示PKCθ为治疗胃肠癌的分子靶标(Wiedmann，M.等，(2005)Current Cancer DrugTargets 5(3)，171)。因此，小分子PKCθ抑制剂可以用于治疗胃肠癌。
在PKCθ敲除小鼠中进行的实验产生了如下结论：PKCθ失活防止了脂肪-诱导的胰岛素信号传导缺陷和骨骼肌中的葡萄糖转运(Kim J.等，2004，The J.of Clinical Investigation 114(6)，823)。该数据提示PKCθ为治疗2型糖尿病的潜在治疗靶标且由此小分子PKCθ抑制剂可以用于治疗这类疾病。
因此，PKCθ抑制剂用于治疗T-细胞介导的疾病，包括自身免疫病，诸如类风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化；和炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病。此外，PKCθ抑制剂用于治疗移植排斥，胃肠癌和糖尿病。
发明概述
本发明在一个方面中涉及式I的化合物：

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自氮连接的杂环基，取代的氮连接的杂环基和

其中
n为2-6的整数；
R²¹在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和-OH；
R²²在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴键合的键；
R²³选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴键合的键；
R²⁴选自-H，C₁-C₄烷基或与R²²或R²³中的任意一个构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环；且
R²选自芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。
本发明在另一个方面中涉及包含药学上可接受的载体和式I的化合物或其盐的药物组合物。
本发明在另一个方面中涉及治疗T-细胞介导的疾病的方法，所述的疾病包括：自身免疫病，诸如类风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化；炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病；移植排斥，胃肠癌和糖尿病。该方法包括给予治疗有效量的式I的化合物或其盐。
发明详述
本发明在其最广义上涉及式I的化合物或其盐：

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自氮连接的杂环基，取代的氮连接的杂环基和

其中
n为2-6的整数；
R²¹在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和-OH；
R²²在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴键合的键；
R²³选自-H，C₁-C₄烷基和与R²⁴键合的键；
R²⁴选自-H，C₁-C₄烷基或与R²²或R²³中的任意一个构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环；且
R²选自芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基。
在R¹的描述中，当R¹为时，术语“R²¹在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基和-OH”和“R²²在每次出现时均独立地选自-H，C₁-C₄烷基”用以指当n为3时，例如R¹可以为其中每次出现的R²¹和每次出现R²²均在所述的可能性中选择，诸如：例如
此外，在R¹的定义中，当认为R²²可以为与R²⁴键合的键时，当n为3时，例如R¹可以为类似地，在R¹的定义中，当认为R²³可以为与R²⁴键合的键时，R¹可以为
下列结构为典型的化合物，其中R²⁴与R²²或R²³中的任意一个构成5-7元氮杂环：
(n为3)；
在一个实施方案中，R¹选自其中R⁹选自氨基(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷氨基(C₁-C₆)烷基和二[(C₁-C₆)烷基]氨基(C₁-C₆)烷基。
在另一个实施方案中，R¹为
在另一个实施方案中，R²²在每次出现时均独立地选自-H和C₁-C₄烷基；且R²⁴与R²³构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环。
在另一个实施方案中，R²²在每次出现时均独立地选自-H和C₁-C₄烷基；R²³选自-H，C₁-C₄烷基；和R²⁴为-H或C₁-C₄烷基。
在另一个实施方案中，R²²在每次出现时均独立地选自H，C₁-C₄烷基和与R²⁴键合的键；R²³选自H，C₁-C₄烷基；且R²⁴与一次出现的R²²构成任选被C₁-C₄烷基取代的5-7元氮杂环。
在另一个实施方案中，R²选自
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，
-OCH₃，-OCF₃，-CF₃，C₁-C₄烷基和苯基；且
L为C₀-C₁₀烷基。
在另一个实施方案中，
R²选自
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；和
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和
C₁-C₄烷基。
在较窄的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其盐：

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自

其中
R⁴选自和-M-NR⁷R⁸；
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；
L¹为任选被-OH取代的C₀-C₁₀烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；
M为任选被-OH取代的C₂-C₁₀烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；且
R²选自
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，
-OCH₃，-OCF₃，-CF₃，C₁-C₄烷基和苯基。
L为C₀-C₁₀烷基。
在另一个实施方案中，
R⁴选自
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；且
R¹³和R¹⁴独立地选自-H，-OH和C₁-C₄烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合。
在另一个实施方案中，
R⁵，R⁶，R⁷和R⁸独立地选自-H和C₁-C₄烷基；
R⁹为-R¹⁷-NR ⁷R⁸；
其中
R¹⁷为C₁-C₄烷基。
在另一个实施方案中，
R⁴选自
其中
R⁷和R⁸独立地选自-H和-CH ₃；且
R¹⁸选自-H和-OH。
在另一个实施方案中，
R²选自
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；且
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和
C₁-C₄烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其盐：

其中：
Q选自N和CH；
R¹选自

其中
R⁴选自
其中
R⁵，R⁶和R⁹独立地选自-H，C₁-C₄烷基，-OH，-OCH₃，卤素和氨基烷基；
R⁷和R⁸独立地选自-H，C₁-C₄烷基和氨基烷基；且
R¹³和R¹⁴独立地选自-H，-OH和C₁-C₄烷基，条件是-OH不能与也与N键合的碳原子键合；
R²选自
其中
R¹⁰，R¹¹和R¹²独立地选自-H，卤素，
-OCH₃，-OCF₃，-CF₃和C₁-C₄烷基；且
R¹⁵和R¹⁶独立地选自-H和C₁-C₄烷基。
在另一个实施方案中，
R⁵，R⁶，R⁷和R⁸独立地选自-H和C₁-C₄烷基；
R⁹为-R¹⁷-NR⁷R⁸；
其中
R¹⁷为C₁-C₄烷基。
在另一个实施方案中，
R⁴选自
其中
R⁷和R⁸独立地选自-H和-CH₃；且
R¹⁸选自-H和-OH。
在另一个实施方案中，Q为N。在另一个实施方案中，Q为CH。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗T-细胞介导的疾病的方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物或其盐。所述的T-细胞介导的疾病可以为，例如自身免疫病或炎性疾病。所述的自身免疫疾病可以为，例如类风湿性关节炎或红斑狼疮。所述的炎性疾病可以为，例如哮喘或炎性肠病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症，诸如胃肠癌的方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，包括给予治疗有效量的式I的化合物或其盐。
定义
在本说明书的上下文中，术语和取代基保持其定义。
烷基和烷用以包括直链，支链或环状烃结构及其组合。低级烷基意旨1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔-丁基等。优选的烷基为C₂₀或C₂₀以下的那些。环烷基为烷基的亚类并且包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环-丙基，环-丁基，环-戊基，降冰片基等。
(C₁-C_n)烃包括仅包含氢和1-n个碳的烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括乙烯基，烯丙基，环丙基，炔丙基，苯乙基，环己基甲基，樟脑酰基和萘乙基。饱和(C₁-C_n)烃的含义与如本文中使用的(C₁-C_n)烷基或(C₁-C_n)烷相同。当碳原子数为0时，无论是否涉及C_0-n烷基，(C₀-C_n)烷基或(C₀-C_n)烷，均意旨直接键。
烷氧基(Alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)意旨1-8个碳原子的通过氧与母体结构的直链，支链，环状结构的基团及其组合。实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环己氧基等。低级-烷氧基意旨包含1-4个碳的基团。
氟烷基意旨烷基残基，其中一个或多个氢被氟取代。它包括全氟烷基，其中全部氢被氟取代。实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基和五氟乙基。
氧杂烷基意旨烷基残基，其中一个或多个碳(及其连接的氢)被氧取代。实例包括甲氧基丙氧基，3，6，9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基指定为本领域中所理解的[参见Naming and Indexing of ChemicalSubstances for Chemical Abstracts，American Chemical Society出版，196，但不限于127(a)]，即它意旨化合物，其中氧通过单键与其相邻原子键合(构成醚键)；它并不意旨双键键合的氧，因为在羰基中发现。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基意旨烷基残基，其中一个或多个碳分别被硫或氮取代。实例包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。
酰基意旨1-8个碳原子的直链、支链、环状构型，饱和，不饱和和芳香及其组合的通过羰基官能基与母体结构连接的基团。酰基残基上的一个或多个碳可以被氮，氧或硫取代，只要与母体的连接点保持在羰基上。实例包括乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，异丁酰基，叔-丁氧羰基，苄氧羰基等。低级-酰基意旨包含1-4个碳的基团。
芳基和杂芳基意旨包含0-3个选自O，N或S的杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环；包含0-3个选自O，N或S的杂原子的双环9-或10-元芳族或杂芳族环系；或包含0-3个选自O，N或S的杂原子的13-或14-元芳族杂芳族环系。正如通常理解的，当指定芳基为取代基时，预期连接点为芳基的环碳(或杂芳基的环碳或杂原子)。就本发明的目的而言，芳基和杂芳基意旨其中至少一个环，但不一定所有的环为完全芳族的系统。因此，芳族6-至14-元碳环包括，例如苯，萘，茚满，四氢萘，苯并环庚烷和芴；且5-至10-元芳杂环包括，例如咪唑，吡啶，吲哚，异二氢吲哚，噻吩，苯并吡喃酮，噻唑，呋喃，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，四氢异喹啉，喹喔啉，四氢咔啉，嘧啶，吡嗪，四唑和吡唑。
芳基烷基意旨与芳基环连接的烷基残基。正如通常理解的，当指定芳基烷基为取代基时，预期连接点为烷基。芳基烷基的实例为苄基，苯乙基，苯基丙基和萘基乙基。杂芳基烷基意旨与杂芳基环连接的烷基残基。实例包括，例如吡啶基甲基，嘧啶基乙基等。
杂环意旨环烷基或芳基残基，其中1-3个碳被选自N，O和S的杂原子取代。氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。杂环还包括螺杂环。应注意杂芳基为杂环的亚类，其中杂环为芳族的。杂环基残基的实例还包括哌嗪基，4-哌啶基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，噁二唑基，三唑基和四氢喹啉基。
无论是否涉及氮连接的杂环或氮杂环，这类杂环均包含至少一个氮，但也可以包含额外的氮原子和/或其它杂原子，诸如O和/或S。
氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的氨基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基戊基等。如上述定义的烷基可以为直链或支链的且由此氨基烷基包括，例如-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂NH₂，-CH₂C(CH₃)₂CH₂NH₂等。烷氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的仲胺，例如-CH₂CH₂NHCH₃，-CH2CH2CH₂NHCH₂CH₃等。二烷氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的叔胺，例如-CH₂N(CH₃)₂，-CH2CH2CH₂N(CH₃)CH₂CH₃等。
取代的烷基，芳基，环烷基，杂环基等意旨烷基，芳基，环烷基或杂环基，其中在每个残基上至多3个H原子被低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟甲基，低级烷氧基，全氟低级烷氧基，羧基，烷氧羰基(carboalkoxy)(也称作烷氧羰基(alkoxycarbonyl))，甲酰氨基(也称作烷氨基羰基)，磺酰氨基，氨基磺酰基，烷氨基磺酰基，氰基，羰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，脲基，烷基脲基，巯基，烷硫基，亚砜，砜，酰基氨基，脒基，苯基，苄基，杂芳基，苯氧基，苄氧基或杂芳氧基取代。
术语″卤素″意旨氟，氯，溴或碘。
正如本文使用的，涉及″治疗(treatment)″或“治疗(treating)”患者用以包括预防。该术语包括改善，预防和缓解与这些疾病相关的症状和/或作用。术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”意旨给予上述药物以便预先抵抗或缓解发作。医学领域普通技术人员(本发明方法权利要求所涉及的)认为术语“预防”并非绝对的术语。在医学领域中应理解它意旨预防性给予药物以便减少疾患的可能性或严重性，并且这就是预期的含义。
缩写
下列缩写和术语具有上下文中指示的含义：
Ac＝乙酰基
anh.＝无水
BNB＝4-溴甲基-3-硝基苯甲酸
Boc＝叔-丁氧羰基
Bu＝丁基
CBZ＝苄酯基＝苄氧羰基
CDI＝羰基二咪唑
DBU＝二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM＝二氯甲烷(dichloromethane)＝二氯甲烷(methylenechloride)＝CH₂Cl₂
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝N，N-二异丙基乙基胺
DMAP＝4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DVB＝1，4-二乙烯基苯
EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉
Et＝乙基
FCC＝闪蒸塔色谱法
Fmoc＝9-芴基甲氧羰基
GC＝气相色谱法
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAc＝乙酸
HOBt＝羟基苯并三唑
Me＝甲基
mesyl＝甲磺酰基
MTBE＝甲基叔-丁基醚
NMO＝N-甲基吗啉氧化物
PEG＝聚乙二醇
Ph或κ＝苯基
PhOH＝苯酚
PfP＝五氟苯酚
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓
PyBroP＝溴-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐
rt＝室温
sat′d＝饱和
TBDMS＝叔-丁基二甲基甲硅烷基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TIPSO＝三异丙基硅烷氧基
TMOF＝原甲酸三甲酯
TMS＝三甲基甲硅烷基
Tosyl＝对-甲苯磺酰基
Trt＝三苯基甲基
尽管本发明易受许多不同形式的实施方案的影响，但是显示的是本发明优选的实施方案。然而，应理解本发明披露的内容被视为本发明原理的例证并且并不指定为限于例证的实施方案。
在检查时可以发现在本申请中请求保护的类型中的某些成员对本发明者而言并不具有专利性。在这种情况中，随后从申请人权利要求的范围内排除的种类被视为专利实施中的人为事物且并不反映本发明者的概念或对其发明的描述；本发明包括并非已经属于公众利益的种类(I)中的所有成员。
一般而言，可以通过如例如下文中所述的一般反应方案中例证的方法，使用易于得到的原料物质，试剂和常规的合成操作制备本发明的化合物。在这些反应中，还能够利用自身已知，但本文中未提及的变化形式。
嘌呤酮类的一般合成
制备本发明嘌呤酮类似物的一种方法如方案1中所示。在2，4-二氯-5-硝基嘧啶1上取代两个氯化物通常以区域选择性方式进行。因此，在4-位上更具反应性的氯化物首先被胺R′NH₂取代而得到化合物2。加成仲胺R”NH₂取代2-位上的氯化物。使用本领域众所周知的试剂(例如兰尼Ni/H₂，Fe/EtOH/aqAcOH，Na₂S₂O₄/NH₄OH/H₂O/二噁烷)还原3上的硝基为胺，随后使用例如羰基-二咪唑来环化而得到嘌呤酮5。
方案1.嘌呤酮类似物的合成

可以使用固相支持体制备本发明的嘌呤酮类似物(方案2)。例如，可以使酸可裂解的连接基与Argogel-NH₂树脂结合。首先使用R′NH₂使带有连接基的树脂还原氨基化。然后使类似地由方案1中第一步制备的嘧啶2a通过亲核取代反应与树脂键合的胺连接。还原硝基，随后使用氯甲酸4-硝基苯酯进行闭环，得到嘌呤酮。然后通过用酸，诸如三氟乙酸处理使产物从固相支持体上释放。
方案2.嘌呤酮类似物的固相合成

1H-咪唑并吡啶酮类的一般合成
可以通过方案3中所示的方法制备本发明的1H-咪唑并吡啶酮类似物。依次取代2，6-二氯-3-硝基吡啶6的氯化物得到化合物8。用本领域众所周知的试剂还原硝基，随后使用，例如三光气环化得到1H-咪唑并吡啶酮类10。
方案3.1H-咪唑并吡啶酮类似物的合成

下面是制备本发明某些化合物的典型操作。
9-(2，6-二氯苄基)-2-(3-氨基丙基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成(化合物120)
用于9-(2，6-二氯苄基)-2-(3-氨基丙基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(化合物120)的一种可能的方法如下文的方案4中所示并且详细描述在如下描述中。
方案4.

N-(2，6-二氯苄基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(11)
给在氩气环境中的500mL圆底烧瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶[5.0g，25.8mmol]并且溶于THF[30mL，无水]。将所得溶液冷却至-78℃在20分钟内滴加2，6-二氯苄胺[4.54g，25.8mmol]和N，N-二异丙基乙胺[9.9mL，56.7mmol]的THF[25mL，无水]溶液。将所得黄白色混悬液在-78℃下搅拌50分钟且然后除去冷却浴。在30分钟内缓慢温热该混合物，此后在真空中除去挥发性物质。将粗的黄-橙色固体溶于少量MeOH和DCM并且上硅胶淤浆。用梯度的在DCM中的MeOH(0-2％)洗脱得到包含标题化合物11的第一种级分[4.116g]及其区域异构体(N-(2，6-二氯苄基)-4-氯-5-硝基嘧啶-2-胺)，通过HPLC证实比例为3∶7，随后得到仅含纯的11的第二种级分[4.38g]。
N-(2，6-二氯苄基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(11)的数据：
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.08(s，1H)，8.67(br s，1H)，7.38(d，2H)，7.26(t，1H)，5.13(d，2H)；MS(ESI)m/z333.0/335.0[M+H]⁺；λ_max＝224.3nm，257.3nm，285-340nm尾。
N-(2，6-二氯苄基)-4-氯-5-硝基嘧啶-2-胺(区域异构体)的数据：λ_max＝219.6nm，319.0nm。
叔丁基-3-(4-(2，6-二氯苄基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)丙基氨基甲酸酯(12)
在RT下给在氩气环境中的100mL圆底烧瓶中加入12[700mg，2.08mmol]和DMSO[8mL，无水]。在3分之内滴加N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯[362mg，2.08mmol]和N，N-二异丙基乙胺[543μL，3.12mmol]的DMSO[5mL，无水]溶液。将该混合物搅拌1h且然后在真空中除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯[30mL]并且用饱和NaCl水溶液[5X 20mL]洗涤而得到粗的12[定量]，将其不经进一步操作用于随后的还原步骤。
叔丁基-3-(4-(2，6-二氯苄氨基)-5-氨基嘧啶-2-基氨基)丙基氨基甲酸酯(13)
在RT下给安装了双通玻璃活塞的250mL圆底烧瓶中加入12[980mg，2.08mmol]和MeOH[25mL]。加入2800镍在水[约2-3mL]中的混悬液。在剧烈搅拌下，给烧瓶抽真空且随后充H₂[1atm，气囊]。2.5h后，除去H₂并且用MeOH洗涤的有沟槽的纸过滤该混悬液。通过旋转蒸发浓缩含水甲醇滤液而得到残余物并且在真空中充分干燥而得到粗的13[1.38g，100％+产率]，为黄褐色泡沫/油状物，不经进一步操作用于随后的酰化/环化步骤。
叔丁基-3-(9-(2，6-二氯苄基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)丙基氨基甲酸酯(14)
在RT下给在氩气环境中的250mL圆底烧瓶中加入13[校准的730mg，校准的1.66mmol]和THF[18mL，无水]。将固体1，1′-羰基二咪唑[806mg，4.97mmol]加入到黄褐色溶液中。75分钟后，在真空中浓缩所得橙色混悬液而得到粗的橙色油状物/固体，通过快速色谱法，使用在DCM中的MeOH[0-7％]梯度从其中分离14[302mg]。
9-(2，6-二氯苄基)-2-(3-氨基丙基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(120)
给250mL圆底烧瓶中加入14[207mg，443μmol]和HCl/乙醇[14.5％wt./wt.溶液，10mL]。将该白色混悬液在RT下搅拌过夜且然后通过旋转蒸发浓缩至近干。随后将内含物与甲醇一起反复共蒸发而得到黄白色固体，通过快速色谱法，使用在DCM中的含有0.5-3％NH₃水的甲醇[2-20％]梯度从其中分离作为游离碱的纯的120[113mg，69％产率]。用HCl/乙醇[14.5％wt./wt.溶液，5mL]处理游离碱[75mg]1小时，随后在真空中浓缩而得到纯的120，为HCl盐[82mg]。
9-(2，6-二氯苄基)-2-(3-氨基丙基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(120)的数据：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.85(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.45(dd，1H)，5.45(s，2H)，3.52(t，2H)，3.04(Br t，2H)，1.92(quint.，2H)；MS(ESI)m/z367.0/369.0[M+H]⁺。
(S)-3-(2，6-二氯苄基)-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(化合物147)的合成
用于(R)-3-(2，6-二氯苄基)-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(147)的一种可能的方法如下文方案5中所示并且详细描述在如下描述中。
方案5.

N-(2，6-二氯苄基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(16)
在0℃下向2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)和碳酸钾(848mg，6.14mmol)在15mL MeCN中的混合物中加入2，6-二氯苄基胺(0.63mL，5.18mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时且然后在室温下搅拌10小时。蒸发有机溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物(EtOAc∶Hex＝1∶10)而得到16[511mg]。
N-(2，6-二氯苄基)-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(16)的数据：MS(ESI)m/z331/333[M+H]⁺。
3-((6-(2，6-二氯苄基氨基)-5-硝基吡啶
-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(17)
将16(100mg，0.34mmol)，3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(0.4g，2.0mmol)，碳酸钾(56.4mg，0.41mmol)在10mLMeCN中的混合物在回流状态下搅拌2小时。通过真空除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH∶DCM＝1∶10)而得到17[46mg，27％产率]。
3-((6-(2，6-二氯苄基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(17)的数据：MS(ESI)m/z 495/497[M+H]⁺。
3-((3-(2，6-二氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(18)
在氩气环境中，用THF(无水，8X sip-and-spit)仔细冲洗2800Nickel在水中的混悬液[3mL]以便除去大量的H₂O。将THF[5mL，无水]加入到这种洗涤后的兰尼镍中，随后加入中间体6(15mg，0.03mmol)。给烧瓶充H₂[1atm，气囊]并且将该混悬液剧烈搅拌4小时。然后将三光气[3.8mg]的THF[2mL，无水]溶液加入到含粗苯胺的反应混合物中。1h后，在真空中除去溶剂并且使粗的残余物上制备型TLC板(MeOH∶DCM＝1∶10)，从其中分离纯的18[8.9mg，2步内产率60％]。
3-((3-(2，6-二氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔丁酯(18)的数据：MS(ESI)m/z 491/493[M+H]⁺。
(R)-3-(2，6-二氯苄基)-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(147)
在RT下用TFA-DCM[1∶1，3mL]处理中间体18[8.9mg，18mol]2小时。在真空中除去溶剂并且使残余物上制备型RP-HPLC柱，从柱上分离纯的147[6.3mg，69％产率]，为TFA盐。
(R)-3-(2，6-二氯苄基)-5-(吡咯烷-3-基甲基氨基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(147)的数据：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.62(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.35(d，1H)，5.53(s，2H)，3.35-3.55(m，9H)，3.15(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33(m，1H)，1.90(m，1H)；MS(ESI)m/z 392.0/394.0[M+H]⁺。
嘌呤酮类似物的固相合成
用于本发明嘌呤酮类似物固相合成的一种可能的方法如下文方案6中所示并且详细描述在如下描述中。
方案6.

步骤1：使用伯胺的还原氨基化
向含有3.8g(～0.8mmol/g，3.0mmol，1.0eq.)树脂-结合的o-甲氧基苯甲醛19在30mL 1，2-二氯乙烷(DCE)中的混悬液的100mL振摇容器中加入24mmol(0.40M，8.0eq.)胺(参见表1中文库中使用的43种胺类)。将该树脂混悬液振摇15sec并且加入5.1g(24mmol，0.40M，8.0eq.)三乙酰氧基硼氢化钠，随后加入30mL 1，2-二氯乙烷。将该混悬液在25℃下振摇16h。然后排空振摇容器并且用CH₃OH(1X)，CH₂Cl₂(2X)，CH₃OH(1X)，CH₂Cl₂(2X)，CH₃OH(1X)，CH₃OH(1X30min)和CH₂Cl₂(2X)洗涤树脂。使用溴酚蓝染色试验，所得树脂-结合的仲胺20产生阳性结果。在真空中干燥树脂。
步骤2：使用4-氨基-2-氯-5-硝基嘧啶的N-芳基化
向在100mL振摇容器中的在25mL DMF和2.18mL N，N-二异丙基乙胺(12.5mmol，0.25M，3.4eq.)中的5.3g(～0.7mmol/g，3.7mmol，1.0eq.)树脂结合的仲胺20中加入12.5mmol(0.25M，3.4eq.)4-氨基-2-氯-5-硝基嘧啶在25mL DMF中的溶液。将该混合物在25℃下振摇16h。排空振摇容器并且用DMF(2X)，CH₂Cl₂(1X)，DMF(1X)，CH₂Cl₂(2X)，CH₃OH(2X)和CH₂Cl₂(2X)洗涤树脂。使用溴酚蓝染色试验，所得树脂-结合的硝基嘧啶21产生阴性结果。在真空中干燥树脂。
步骤3：硝基的还原
向5.22g(30.0mmol，0.5M，45eq.)亚硫酸氢钠在40mL H₂O中的溶液中加入20mL 1，4-二噁烷，随后加入1.86mL饱和的氨水溶液。将该溶液加入到含1.1g(～0.6mmol/g，0.66mmol，1.0eq.)树脂-结合的5-硝基嘧啶21的介质振摇容器中。将该树脂混悬液在25℃下振摇2h。排空振摇容器并且用H₂O∶1，4-二噁烷2∶1(v/v)(1X)洗涤树脂。给振摇容器再充60mL新近制备的0.5M亚硫酸氢钠在40mL H₂O和20mL 1，4-二噁烷中的溶液和如上所述制备的0.93mL饱和氨的水溶液。将该树脂混悬液在25℃下振摇16h。排空振摇容器并且用H₂O∶1，4-二噁烷2∶1(v/v)(2X)，无水CH₃OH(2X)，无水DMF(2X)，CH₂Cl₂(2X)和无水THF(2X)洗涤树脂。使用溴酚蓝染色试验，所得树脂-结合的5-氨基嘧啶22产生阳性结果。在真空中干燥树脂。
步骤4：嘌呤酮环的形成
向在介质振摇容器内的1.54g(～0.6mmol/g，0.93mmol，1.0eq.)树脂结合的5-氨基嘧啶22在30mL CH₂Cl₂和5.23mL(30mmol，0.5M，32.2eq.)N，N-二异丙基乙胺中的混悬液中加入6.0g(30mmol，0.5M，32.2eq.)氯甲酸对-硝基苯酯在30mL CH₂Cl₂中的溶液。将所得树脂混悬液在25℃下振摇18h。然后排空振摇容器并且用CH₂Cl₂(2X)，CH₃OH(2X)，CH₂Cl₂(2X)，CH₃OH(2X)和CH₂Cl₂(2X)洗涤树脂。进行溴酚蓝染色试验的所得树脂产生阴性结果。并且无需干燥使用。向该树脂中加入60mL 1.68g(30mmol，0.5M，32.2eq.)KOH在15mL H₂O和45mL DMSO中的溶液。将所得树脂混悬液振摇18h。然后排空振摇容器并且用H₂O∶DMSO 1∶3(v/v)，CH₃OH(2X)，DMF(2X)，CH₃OH(2X)和CH₂Cl₂(2X)洗涤树脂。在真空中干燥所得树脂结合的嘌呤酮23。
步骤5：从树脂上裂解
向树脂结合的嘌呤酮23(0.5g)中加入10mL 1∶1的CH₂Cl₂/TFA(v/v)混合物。将混合物在25℃下搅拌1h。通过过滤除去树脂并且蒸发滤液而得到24，通过快速色谱法或半制备型HPLC纯化。
PKC-θIMAP测定
可以通过下列操作测定本发明中所述化合物的活性。该操作描述了使用商购IMAP试剂测定全长人重组活性PKCθ经荧光偏振使荧光标记的肽磷酸化的激酶测定。
所用的PKCθ由在C-末端上具有编码的His-6序列的全长人cDNA构成(登记号LO1087)。使用杆状病毒表达系统表达PKCθ。使用Ni-NTA亲和色谱法纯化该蛋白质，得到具有91％纯度的蛋白质。
用于本测定的底物为具有序列LHQRRGSIKQAKVHHVK(FITC)-NH₂的荧光标记的肽。该肽的储备溶液为在水中的2mM。
IMAP试剂来自IMAP Assay Bulk Kit，产品#R8063或#R8125(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。试剂盒材料包括5X IMAP结合缓冲液和IMAP结合试剂。将结合溶液制备成1∶400IMAP结合试剂稀释入1X IMAP结合缓冲液的稀释物。
用于本测定的底物/ATP缓冲液由20mM HEPES，pH 7.4与5mMMgCl₂和0.01％Tween-20组成。另外，该缓冲液包含恰在使用前新近加入的100nM底物，20μM ATP和2mM DTT。包含PKCθ的激酶缓冲液由20mM HEPES，pH 7.4与0.01％Tween-20组成。该缓冲液还包含恰在使用前新近加入的.2ng/μL PKCθ和2mM DTT。
所用的平板为Corning 3710(Corning Incorporated，Corning，NY)。这些为未处理的平底黑色聚苯乙烯384-孔平板。使用Nunc V-底96-孔平板(Cat#442587，Nunc A/S，Roskilde，Denmark)进行顺序稀释。
本测定操作从制备10mM在100％DMSO中的化合物储备溶液开始。将该储备溶液和对照化合物按照1∶3.16依次稀释入DMSO，总计11次(37μL化合物进入80μL DMSO)。在完成依次稀释后，通过取4μL化合物并且加入到196μL底物/ATP缓冲液中进行进一步稀释。然后将10μL的化合物等分部分转入Costar 3710平板。通过添加10μL PKCθ启动激酶反应。将该反应体系在环境温度下孵育1小时。然后通过添加60μL结合溶液终止反应。将平板在环境温度下再孵育30分钟。使用Acquest^TM Ultra-HTS测定检测系统(MolecularDevices)，按照荧光偏振模式，使用485nm激发和530nm发射测量本次测定。
表1例证了本发明化合物的几个实例。使用上述适当的操作之一合成这些化合物。通过质谱法(m/z)证实化合物的分子量。使用上述PKCθ IMAP测定测试表1的化合物。
下表1中所有的化合物均显示出等于或低于10μM的PKCθIMAP测定IC₅₀值。进入100系列的均显示出低于100nM的IC₅₀值；进入200系列的均显示出低于1μM的IC₅₀；且进入300系列的均显示出等于或低于10μM的IC₅₀值。
表1























测试了本发明化合物对PKCθ抑制的选择性且结果如表2中所示。表2中的数据通过显示PKCθ，PKCδ和PKCα的Ki Pan Vera(PV)效力显示了获得的PKCθ同种型选择性的值。就PKCθ的Ki Pan Vera(PV)而言，用“A”鉴定的条目具有低于100nM的值；用“B”鉴定的条目具有低于1μM的值。就PKCδ和PKCα的Ki Pan Vera(PV)而言，用“1”鉴定的条目具有高于15nM的值；用“2”鉴定的条目具有高于100nM的值；用“3”鉴定的条目具有高于1μM的值；用“4”鉴定的条目具有高于10μM的值。
表2还通过显示其激酶SGK的IC50值显示了本发明化合物的选择性。用“1”鉴定的条目具有高于15nM的值；用“2”鉴定的条目具有高于100nM的值；用“3”鉴定的条目具有高于1μM的值；用“4”鉴定的条目具有高于10μM的值。在表2中，“nd”表示“未测定”。
表2.