新的二环抗生素 本发明涉及下式的抗菌化合物 ：其中 X1、 X2、 X3 ； X4、 X5、 X6 和 X7 彼此独立地代表氮或 CR2， 其中所有基团 X1、 X2、 X3 ； X4、 X5、 X6 和 X7 中的至少一个、 但 X4、 X5 和 X6 或 X1、 X2、 X3 和 X7 中不超过两个代表氮， 并且其中 R1 和 R2 选自氢和某些取代基， 该取代基还包括更复杂的分子侧链。
许多该类抗菌化合物在本领域是已知的。这些已知化合物的共同点是 X1 代表 CR2， 其中 R2 代表分子侧链， 例如相应的喹啉、 喹喔啉或萘啶， 它们记载于 WO2002/072572、 WO2004/035569、 WO2006/002047、 WO2006/014580、 WO2006/021448、 WO2006/032466 和 WO2007/086016。
例如， WO2006/021448 公开了通式结构式如下的抗菌化合物 ：
其中
X2、 X3、 X4、 X5、 X6 和 X7 独立地表示 N 或 CR2，
其中 R2 代表氢或取代基 ；
SP 代表直链的两个原子的间隔基， 例如 -NHCO- ； -CH2CO- ； -COCH2-， -CH2SO2- ； -NHSO -CH2CH(OH)- ； -CH2CH2- ； -CH(OH)CH2- ； -CONH- ； -CH2N(C1-C4 烷基 )- ； -CH2O- 或 -CH2S-， 并 2- ； 且 R 代表选自 C6-C8 亚环烷基 ； 具有 1、 2 或 3 个选自氮和氧的杂原子的饱和和不饱和 4 至 8- 元杂环二基的基团， 该基团是未取代的或取代的。
许多所列举的化合物据称对至少一种下列微生物表现出的 MIC(μg/ml) 小于或 等于 8μg/ml ： 鲍曼不动杆菌 ； 阴沟肠杆菌 ； 大肠杆菌 ； 肺炎杆菌 ； 奇异变形杆菌 ； 绿脓假单 胞菌 ； 嗜麦芽寡养单胞菌 ； 金黄色酿脓葡萄球菌 ； 粪肠球菌 ； 表皮葡萄球菌 ； 肺炎链球菌和 屎肠球菌。
由于致病菌对已知的抗菌剂不断产生的抗药性， 包括多重抗药性， 一直需要发现 新的抗菌物质， 尤其是具有不同的化学结构式的化合物。
本发明涉及具有新的化学结构的抗菌化合物。具体的讲， 本发明涉及式 (I) 化合 物或其可药用盐、 水合物或溶剂化物 ：
其中
X1、 X3 ； X4 和 X6 彼此独立地代表氮原子或 CR2， 条件是 X1、 X3 ； X4 和 X6 中的至少 一个代表氮原子 ；
X2 代表 C-H、 C-(C1-C6 烷基 )、 C-(C1-C6 烷氧基 )、 C- 卤素、 C-COOH ；
X5 代表 C-H 或 C-(C1-C6 烷基 )、 C- 卤素 ；
R1 和 R2 彼此独立地代表氢或选自下列的取代基 ： 羟基、 卤素、 羧基、 氨基、 C1-C6 烷基氨基、 二 (C1-C6 烷基 ) 氨基、 巯基 (SH)、 氰基、 硝基、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷硫基、 C1-C6 烷基氨基羰基氧基、 C2-C6 链烯基、 C2-C6 炔基、 C1-C6 烷基羰基氧基、 C1-C6 烷基磺酰基氧基、 C1-C6 杂烷基羰基氧基、 C5-C6 杂环基羰基氧基、 C1-C6 杂烷基、 C1-C6 杂 烷氧基， 其中杂烷基、 杂烷氧基或杂环基包含 1、 2 或 3 个选自氮、 氧和硫的杂原子， 其中取代 基中的烷基部分是未取代的或进一步被下列基团所取代 ： 卤素、 氰基、 羟基、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷基羰基、 C1-C4 烷氧基羰基、 未取代的或取代的苯氧基或苯基羰基、 未取代的或取 代的 C5-C6 杂环基或羧基 ；
A1 代表下式之一的二价基团 ： -O-(CH2)m-(CH2)-、 -S-(CH2)m-(CH2)- 或 -(C ＝ O) O-(CH2)m-(CH2)-， 其中 (CH2)m 部分任选地被下列基团所取代 ： C1-C4 烷基、 C2-C4 链烯基、 C3-C6 环烷基、 C3-C6 环烷基甲基、 吗啉代甲基、 卤素、 羧基、 羟基、 C1-C4 烷氧基 ； C1-C4 烷氧 基 C1-C4 烷基、 C1-C4 烷氧基 (C1-C4 亚烷氧基 )C1-C4 烷基、 苄氧基 C1-C4 烷基、 氨基、 单-或 二 -(C1-C4 烷基 ) 氨基或酰基氨基， 其中取代基中的烷基部分可进一步被 1 或多个氟原子 所取代，
m 是 0、 1 或 2， 条件是在 A1 的两个末端价键之间的直链中的原子数至少是 3，
基团 A1 通过末端 (CH2)- 部分连接到 A2 上 ；
A2 是选自下列的基团 ： C3-C8 亚环烷基 ； 具有 1、 2 或 3 个选自氮、 氧和硫的杂原子 的饱和和不饱和 4 至 8- 元杂环二基， 该基团 A2 是未取代的或取代的 ；
R4 代表氢或 C1-C4 烷基 ；
A3 代表 C1-C4 亚烷基、 C2-C4 亚链烯基、 ＞ C ＝ O、 -C(O)C1-C3 亚烷基 -、 -C( ＝ O) NH- 或选自通过碳原子连接到相邻 NR4- 基团上的 -C2H4NH-、 -C2H4O- 和 -C2H4S- 的基团 ； 并且
G 代表芳基或杂芳基， 它们是未取代的或取代的， 并且
n 是 0、 1 或 2。
本发明化合物对致病菌表现出良好的活性， 尤其是对至少一种下列革兰氏阳性致 病菌如葡萄球菌、 链球菌和革兰氏阴性菌例如大肠杆菌， 如实施例所示。此外， 它们对肠球 菌和流感嗜血杆菌也具有活性。
所发现的抗菌活性是特别令人惊奇的， 因为现已发现， 当 WO2006/021448 的化合 物的侧链从 WO2006/021448 公开的位置转移到本发明所示的位置时会失去其抗菌活性， 如 下表所示。
采用相同侧链的甲氧基喹啉的 C4 和 C3 位的比较
表述″ C1-C6 烷基″优选是指具有 1 至 6 个碳原子的饱和直链或支链烃基， 例 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基或 2， 2- 二甲基丁基。 C1-C4 烷基通常是优选的。在复合表述例如 C1-C6 烷氧基、 C1-C6 烷基氨基或二 (C1-C6 烷 基 ) 氨基、 芳烷基或杂芳烷基等中，″ C1-C6 烷基″应按照相同的方式理解。烷基还可进 一步被羧基、 氨基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 卤素例如氟、 氯、 溴或碘、 氰基、 羟基、 巯基、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷基羰基、 C1-C4 烷氧基羰基、 未取代的或取代的苯氧基或苯基羰基、 未取代的或取代的 C5-C6 杂环基或被＝ O、 ＝ S、 ＝ NH 或 NO2 基团等所取代， 其中在烷基取 代基中 C1-C4 烷基或 C1-C4 烷氧基是未取代的。
表述″ C2-C6 链烯基″和″ C2-C6 炔基″优选是指含有 2 至 6 个碳原子、 优选 2 至 4 个碳原子的至少部分不饱和的、 直链或支链的烃基， 例如乙烯基、 烯丙基、 炔丙基、 异戊二 烯基或己 -2- 烯基。优选链烯基具有 1 或 2 个 ( 特别是 1 个 ) 双键并且炔基具有 1 或 2 个 ( 特别是 1 个 ) 三键。具有一个双键和一个三键的基团也包括在内， 例如戊 -3- 烯 -1- 炔。 链烯基和炔基还可进一步被羧基、 氨基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 卤素例如氟、 氯、 溴或 碘、 氰基、 羟基、 巯基、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷基羰基、 C1-C4 烷氧基羰基、 未取代的或取代的
苯氧基或苯基羰基、 未取代的或取代的 C5-C6 杂环基或＝ O、 ＝ S、 ＝ NH 或 NO2 基团等所取 代， 其中烷基取代基中的 C1-C4 烷基或 C1-C4 烷氧基是未取代的。
表述″ C3-C6 杂烷基″优选是指其中的一个或多个 ( 优选 1、 2 或 3 个 ) 碳原子 彼此独立地被氧、 氮、 硅或硫原子、 优选氧、 硫或氮原子所代替的烷基、 链烯基或炔基 ( 例如 杂链烯基、 杂炔基 )。杂烷基的具体实例是甲氧基甲基、 乙氧基甲基、 甲氧基乙基、 甲基氨 基甲基、 乙基氨基甲基、 二异丙基 - 氨基乙基、 烯醇醚、 二甲基氨基甲基、 二甲基氨基乙基。 “C3-C6 杂烷基” 的烷基部分可进一步被取代， 如关于 C1-C6 烷基所定义的那样。
表述″ C3-C8 亚环烷基″优选是指含有 3 至 8 个碳原子、 特别是 3、 4、 5、 6 或 7 个、 优选 5 或 6 个环碳原子的二价饱和或部分不饱和 ( 例如具有 1、 2 或多个双键的环状基团、 例如亚环烯基 ) 的环状基团。为了本发明的目的， 表述亚环烷基还是指其中的一个或多个 氢原子彼此独立地被下列基团所代替的基团 ： 羧基、 氨基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 卤 素例如氟、 氯、 溴或碘、 氰基、 羟基、 巯基、 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷基羰基、 C1-C4 烷氧基羰基、 未取代的或取代的苯氧基或苯基羰基、 未取代的或取代的 C5-C6 杂环基或＝ O、 ＝ S、 ＝ NH 或 NO2 基团等， 其中烷基取代基中的 C1-C4 烷基或 C1-C4 烷氧基是未取代的， 由此例如形成 环状酮的二价残基， 例如环己酮、 2- 环己烯酮或环戊酮。 亚环烷基的其它具体实例是亚环丁 基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基和亚环己二烯基。 本文所用的表述″杂环二基″优选是指以上关于亚环烷基所定义的饱和或不饱 和的二价 4 至 8- 元环状基团 ( 包括二价杂芳族基团 )， 其中一个或多个 ( 优选 1、 2或3 个 ) 环碳原子彼此独立地被氧、 氮、 硅或硫原子、 优选被氧、 硫或更优选被氮原子所代替。 表述杂环二基还指其中的一个或多个氢原子彼此独立地被下列基团所代替的基团 ： 羧基、 氨基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 卤素例如氟、 氯、 溴或碘、 氰基、 羟基、 巯基、 C1-C4 烷氧 基、 C1-C4 烷基羰基、 C1-C4 烷氧基羰基、 未取代的或取代的苯氧基或苯基羰基、 未取代的或 取代的 C5-C6 杂环基或＝ O、 ＝ S、 ＝ NH 或 NO2 基团等， 其中烷基取代基中的 C1-C4 烷基或 C1-C4 烷氧基是未取代的。杂环二基、 尤其是在 A2 含义中的″杂环二基″的优选取代基是 羟基、 C1-C4 烷基和羧基。杂环二基的适宜实例包括哌啶 - 二基、 哌嗪 - 二基、 吗啉 - 二基、 吡咯烷 - 二基、 四氢 - 噻吩 - 二基、 四氢吡喃 - 二基、 四氢呋喃 - 二基或 2- 吡唑啉 - 二基。 特别优选的是具有 1 或 2 个氮原子作为杂原子的饱和或不饱和的 4 至 6- 元杂环二基， 尤其 是具有 1 个氮原子作为杂原子的饱和 4 至 6- 元杂环二基。
本文所用的表述″芳基″优选是指含有一个或多个环和 6 至 14 个环碳原子、 优 选 6 至 10 个 ( 特别是 6 个 ) 环碳原子的芳族基团。表述芳基优选还是指其中的一个或多 个氢原子彼此独立地被下列基团所代替的基团 ： 烷基、 氟、 氯、 溴或碘原子或羧基、 烷氧基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 OH、 NH2、 氰基或 NO2 基团。实例是苯基、 4- 甲基 - 苯基、 4- 叔 丁基 - 苯基 ； 3- 氟 -4- 甲基 - 苯基、 3- 氟 -4-( 三氟甲基 )- 苯基 ； 萘基、 联苯基、 2- 氟苯基、 苯氨基、 3- 硝基 - 苯基或 4- 羟基苯基。
本文所用的表述″杂芳基″优选是指含有一个或多个环和 5 至 14 个环原子、 优选 5 至 10 个 ( 特别是 5、 6、 8、 9 或 10 个 ) 环原子并且含有一个或多个 ( 优选 1、 2、 3或4个) 氧、 氮或硫环原子、 优选氧、 硫或氮原子的芳族基团。表述杂芳基还优选指其中的一个或多 个氢原子彼此独立地被下列基团所代替的基团 ： 氟、 氯、 溴或碘原子或羧基、 烷基、 烷氧基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基、 OH、 巯基、 NH2、 氰基、 NO2 或未取代的杂芳基。实例是吡啶基、
咪唑基、 噻吩基、 噻吩并 [3， 2-b] 噻吩基、 苯并 [b] 噻吩基、 呋喃基、 苯并呋喃基、 咪唑基、 苯 并咪唑基、 吡咯基、 吲哚基、 唑基、 异 唑基、 吲唑基、 吲哚基、 哒嗪基、 喹啉基、 嘌呤基、 咔 唑基、 吖啶基、 嘧啶基、 吡唑基和异喹啉基。
其它的环可稠合到如上所定义的芳基和杂芳基上， 尤其是其它的环烷烃和 / 或尤 其是杂环烷烃基团。
对于本发明的目的而言， 术语″环烷烃″优选是指含有一个或多个、 例如 1 或 2 个 环和 3 至 14 个环碳原子、 优选 3 至 10 个、 最优选 5 或 6 个环碳原子的饱和或部分不饱和的 环状基团。 术语环烷烃还优选指其中的一个或多个氢原子彼此独立地被下列基团所代替的 基团 ： 氟、 氯、 溴或碘原子或羧基、 烷基、 烷氧基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基或 OH、 ＝ O、 SH、 ＝ S、 NH2、 ＝ NH、 氰基或 NO2 基团， 例如环状酮例如环己酮或环戊酮。环烷烃基团的其它具体 实例是环丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环己烷、 环戊烯、 环己二烯。
本文所用的表述″杂环烷烃″优选是指其中的一个或多个、 优选 1、 2 或 3 个环碳 原子彼此独立地被氧、 氮、 硅或硫原子、 优选氧、 硫或氮原子所代替的以上所定义的环烷烃 基团。杂环烷烃基团优选具有 1 或 2 个含有 3 至 10 个、 最优选 5 或 6 个环原子的环。表述 杂环烷烃还优选指其中的一个或多个氢原子彼此独立地被下列基团所代替的基团 ： 氟、 氯、 ＝ 溴或碘原子或羧基、 烷基烷氧基、 单 - 或二 (C1-C4 烷基 ) 氨基或 OH、 ＝ O、 SH、 ＝ S、 NH2、 NH、 氰基或 NO2 基团。其实例是哌啶、 哌嗪、 吗啉、 吡咯烷、 硫代吗啉、 四氢噻吩、 [1， 4] 二恶 烷、 四氢吡喃、 四氢呋喃或吡唑啉以及内酰胺、 内酯、 环状亚胺和环状酸酐、 例如吗啉 -3- 酮 或硫代吗啉 -3- 酮。
表述卤素是指氟、 氯溴和碘。
某些式 (I) 化合物可含有 1、 2 或多个手性中心。因此本发明包括所有的纯对映体 和所有的纯非对映体及其任何混合比例的混合物。此外， 本发明还包括通式 (I) 化合物的 所有的顺式 / 反式 - 异构体及其混合物。此外， 本发明还包括式 (I) 化合物的所有的互变 异构形式。
优选的是其中的 X3 单独地代表氮原子 ( 相当于喹啉衍生物 ) 或 X3 和 X1 代表氮 原子 ( 相当于喹喔啉衍生物 ) 或 X3 和 X6 代表氮原子 ( 相当于 [1， 5]- 萘啶衍生物 ) 的式 (I) 化合物。特别优选的是其中的 X3 和 X1 或 X3 和 X6 代表氮的化合物。不代表氮原子的 那些基团 X 优选是 CH 基团。
此外， 还特别优选其中的 R1 选自卤素和 C1-C6 烷氧基、 优选 C1-C4 烷氧基、 尤其选 自氟和甲氧基的本发明化合物。 另一优选的本发明化合物组是下列化合物 ： 其中 A2 代表选自 C5-C6 亚环烷基和具 有 1 或 2 个氮原子作为杂原子的饱和或不饱和 4 至 6- 元杂环二基、 尤其是未取代的 C5-C6 亚环烷基和具有 1 个氮原子作为杂原子的饱和 4 至 6- 元杂环二基的基团， 尤其是下面的式 (I) 化合物， 其中
A2 选自 ：
其中 ＊
表示连接到式 (I) 中的 (CH2)n 基团上的键。
式 (I) 中的基团 G 优选代表 C6-C10 芳基， 其是未取代的或进一步被一个或多个卤 素原子、 尤其是氯或氟和 / 或直链或支链 C1-C4 烷基 ( 该烷基可任选地进一步被氟取代、 例 如三氟甲基 ) 所取代 ； 或苯基或含有选自氧、 硫或氮的杂原子的 5- 或 6- 元杂芳基， 该苯基 或 5- 或 6- 元杂芳基是未取代的或被一个或多个卤素原子、 尤其是氯或氟和 / 或直链或支 链 C1-C4 烷基 ( 该烷基可任选地进一步被氟取代、 例如三氟甲基 ) 所取代， 或被未取代的 5- 或 6- 元杂芳基所取代， 该苯基或 5- 或 6- 元杂芳基进一步任选地与苯环或 5- 或 6- 元杂 芳烃环 ( 其是未取代的或被一个或多个卤素原子、 尤其是氯或氟和 / 或直链或支链 C1-C4 烷基 ( 该烷基可任选地进一步被氟取代、 例如三氟甲基 ) 所取代 ) 或杂环烷烃环稠合， 所述 杂环烷烃环包含 5 至 6 个环原子和选自氧、 硫或氮的杂原子和任选的作为取代基的＝ O 基 团。
特别优选的基团 G 是下列基团 ：
鉴于抗菌活性， 特别优选的是其中的 A1 代表 -O-(CH2)m-(CH2)- 或甚至更优选 的 -S-(CH2)m-(CH2)- 的式 (I) 化合物。
特别优选的是当 m 是 1 的这些化合物。
其中的 n 是 0 或 1 的式 (I) 化合物也是本发明化合物进一步优选的组。
本发明的其它具体实施方案是 ：
- 其中的 X3 和 X1 是氮的本发明化合物 ；
- 其中的 R2 选自氢、 羟基、 卤素、 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基、 羧基的本发明化合物 ；
- 其中的 A2 是未取代的或被选自羟基、 C1-C4 烷基和羧基的基团取代的本发明化
合物 ； 和 - 其中的 (CH2)m 是未取代的或被选自 C1-C6 烷基和 C1-C6 链烯基的基团取代的本 发明化合物。
所有上述具体的实施方案或优选方案还可以以任何可能的方式相组合， 并且所有 这些组合被认为是本发明另外的实施方案。
式 (I) 化合物的可药用盐的实例是生理上可接受的无机酸、 例如盐酸、 硫酸和磷 酸的盐， 或有机酸、 例如甲磺酸、 对甲苯磺酸、 乳酸、 乙酸、 三氟乙酸、 柠檬酸、 琥珀酸、 富马 酸、 马来酸和水杨酸的盐。式 (I) 化合物的可药用盐的其它实例是碱金属和碱土金属盐例 如钠、 钾、 锂、 钙或镁盐、 铵盐或有机碱的盐， 例如甲基胺、 二甲基胺、 三乙胺、 哌啶、 乙二胺、 赖氨酸、 胆碱、 葡甲胺、 吗啉的盐或精氨酸盐。
式 (I) 化合物还可以是溶剂化的， 特别是水合的。溶剂化和水合可以例如在制备 过程中发生。
本发明化合物、 其可药用盐、 溶剂化物或水合物可例如通过以下所述的方法 (a)、 (b) 或 (c) 之一来制备 ； 如果需要的话， 随后 ：
除去任何保护基 ；
形成可药用盐 ； 形成可药用的溶剂化物或水合物。 方法 (a) ： 将式 II 化合物与式 (III) 化合物反应
G-A3b-L0 (III) ：
其中在式中
X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 R1、 A2、 G、 R4、 m 和 n 如式 I 所定义，
A 代表选自 -O- ； -S- ； 和 -C( ＝ O)O- 的基团， 其中 -C( ＝ O)O- 基团通过氧原子连 接到相邻的 (CH2)m 基团上，
L0 选自 -CH2Y、 -CHO、 -COOH 和 -COCl，
Y 是离去基团如甲基磺酰基、 甲苯磺酰基、 三氟甲基磺酰基或卤素，
A3b 不 存 在 或 代 表 C1-C3 亚 烷 基、 C1-C3 亚 链 烯 基 或 选
自 -CH2NH-、 -CH2O- 和 -CH2S- 的基团， 所述的基团通过氮、 氧或硫原子连接到 G 上。
在某些情况下， L0 可能需要适当的活化以使得式 II 和 III 化合物反应， 如以下更 详细的描述。
方法 (b) ：
将式 IV 化合物
与式 V 化合物反应其中在式中
X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 R1、 A2、 R4、 m 和 n 如式 I 所定义，
L1 是 C( ＝ O)OH 或相应的酰卤或其它活化的酰基衍生物、 酸酐或混合酸酐、 OH、 SH、 Br、 Cl 或基团 OSO2R， 其中 R 是 CH3、 CF3 或甲苯基， 并且 L2 是卤素原子、 SH、 OH 或基团 OSO2R， 其中 R 是 CH3、 CF3 或甲苯基， 并且
选择 L1 和 L2 使得反应形成式 VIII 化合物
其中 A 如以上所定义，
E 是 -A3-G(A3 和 G 如式 I 所定义 ) 或氨基保护基例如烯丙氧基羰基、 苄氧基羰基、 9- 芴基甲基羰基、 叔丁氧基羰基或苄基， 并且
当 E 是保护基时， 将所述的保护基除去并将脱保护的中间体与式 III 化合物反应 G-A3b-L0 (III) ： 其中 G、 A3b 和 L0 如以上所定义。 在某些情况下， L0 同样可能需要适当的活化以连接脱保护的中间体和式 (III) 化 方法 (c) ： 将式 VI 化合物合物。
与式 VII 化合物反应其中在式 (VI) 和 (VII) 中
X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 X6、 R1、 R4、 m 和 n 如式 I 所定义，
A 代表选自 -O- ； -S- ； 和 -C( ＝ O)O- 的基团， -C( ＝ O)O- 基团通过氧原子连接到 相邻的 (CH2)m 基团上，
A2 是具有 1、 2 或 3 个选自氮、 氧和硫的杂原子的未取代的或取代的、 饱和或不饱和 的 4 至 8- 元杂环二基， 所述杂原子中的至少一个是氮原子， 并且 [-N]
H 代表键合到 A2 的氮环原子上的氢原子，
L3 是 -CHO， 并且 E 是氨基保护基或式 -A3-G 的基团， 其中 A3 和 G 具有与式 I 中所述的相同的含义， 并且其中 当 E 是保护基时， 将所述的保护基除去并将脱保护的中间体与式 III 化合物反应 G-A3b-L0 (III) ： 其中 G、 A3 和 L0 如以上所定义。 在某些情况下， L0 同样可能需要适当的活化以连接脱保护的中间体和式 (III) 化合物。 用于本文所述的合成方法的所需原料、 如果不是可购买的话， 可通过科学文献所 述的方法制备， 或从可购买的化合物利用科学文献所报道的方法来制备。关于反应条件
和试剂的一般指南， 读者可进一步参考 AdvancdeOrganic Chemistry， 第 5 版， J.March 和 M.Smith， 由 John Wiley & Sons 出版， 2001。
此外， 在本文所述的某些反应中， 可能需要保护化合物中任何敏感的基团。 可根据 标准实践使用常规的保护基 ( 有关说明可参见 ProtectiveGroups in Organic Synthesis， 第 3 版， T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts， 由 John Wiley & Sons 出版， 1999)。
可将保护基在合成中的任何方便的阶段利用本领域已知的常规技术除去， 或将它 们在后面的反应步骤中或在后处理过程中除去。
流程 1
在流程 1 中， PG1 是保护基 ( 例如烯丙氧基羰基 (Alloc)、 苄氧基羰基、 9- 芴基甲 基羰基 (Fmoc)、 叔丁氧基羰基 (Boc) 或苄基 )， L1 和 L2 是卤素、 尤其是 Br、 Cl 或 OH， 并且其 它符号具有与前面所述相同的含义。
式 V-1 化合物通常通过将相应的游离胺与烯丙基、 芴基甲基或苄基氯甲酸酯或与 二碳酸二叔丁酯在碱例如氢氧化钠、 碳酸氢钠、 三乙胺、 4- 二甲基氨基吡啶或咪唑的存在下 反应来得到。还可将它们以 N- 苄基衍生物的形式通过与苄基溴或氯在碱例如碳酸钠或三 乙胺的存在下反应来保护。或者， N- 苄基衍生物还可通过在苯甲醛的存在下还原氨基化来
得到。引入其它胺保护基的其它策略记载于 Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版， T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts， 由 John Wiley & Sons 出版， 1999。
式 VIII-1 化合物 ( 流程 1) 可从式 V-1 化合物 ( 其中 L2 是 -OH) 通过与式 IV-1 化合物 (L1 是羟基 ) 进行 Mitsunobu 偶联来得到 ( 如 O.Mitsunobu， Synthesis 1981， 1所 综述 )。 反应例如在二乙基或二异丙基偶氮二甲酸酯和三苯基膦的存在下、 在各种溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷或二氯甲烷中以及在宽泛的温度范围内 (-20℃至 60℃ ) 进行。反应还可利用聚合物负载的三苯基膦进行。
形成式 VIII-1 化合物的一种替代路线是将式 V-1 化合物 ( 其中 L2 是 -OH) 与式 IV-1 化合物 (L1 是羟基， 其在以下所述的反应之前需要活化， 或是卤素原子 ) 在无机碱例 如氢化钠等的存在下在溶剂例如二氯甲烷或 N， N- 二甲基甲酰胺中在 -20℃至 80℃下反应。 将式 V-1 化合物 ( 其中 L1 是 -OH) 的羟基以例如甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯的 形式活化可通过将式 V-1 化合物 ( 其中 L1 是 -OH) 分别与甲磺酰氯或甲磺酸酐、 对甲苯磺 酰氯、 三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在碱例如三乙胺等的存在下在干燥的非质子溶剂例如 吡啶、 乙腈、 四氢呋喃或二氯甲烷中在 -30℃至 60℃下反应来实现。
最后， 式 VIII-1 化合物可通过将式 IV-1 化合物 ( 其中 L1 是羟基 ) 与式 V-1 化合 物 ( 其中 L2 是卤素原子或羟基， 其需要在反应前以例如以上所述的甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯 或三氟甲磺酸酯的形式活化 ) 反应来产生。偶联在无机碱例如氢化钠的存在下在溶剂例如 二氯甲烷或 N， N- 二甲基甲酰胺中在 -20℃至 80℃下进行。
式 VIII-1 化合物中保护基 PG1 的除去在标准条件下进行以生成式 II-1 化合物。 例如， 将氨基甲酸苄基酯通过氢解在贵金属催化剂 ( 例如钯 / 活性炭 ) 上脱保护。 将 Boc 基 团在酸性条件下除去， 例如用盐酸在有机溶剂例如乙酸乙酯中除去或用三氟乙酸本身或其 在溶剂例如二氯甲烷中的稀释液除去。将 Alloc 基团在钯盐例如乙酸钯或四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 和烯丙基阳离子清除剂例如吗啉、 吡咯烷、 二甲基环己二酮或三丁基氢化锡的存在 下在 0℃至 70℃下在溶剂例如四氢呋喃中除去。 将 N- 苄基保护的胺通过氢解在贵金属催化 剂 ( 例如二氢氧化钯 ) 上脱保护。将 Fmoc 保护基在温和碱性条件下例如稀释的吗啉或哌 啶的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液中除去。其它的除去胺保护基的一般方法记载于 Protective Groups in Organic Synthesis， 第 3 版， T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts， 由 John Wiley & Sons 出版， 1999。
式 I-1 化合物 ( 其中 A3 是 CH2) 可从中间体 II-1( 流程 1) 通过与式 III 化合物 ( 其中 L0 是 -CHO) 在适当的还原剂的存在下反应或者随后与适当的还原剂反应来得到。 胺和醛之间形成中间体亚胺的反应在溶剂体系中进行， 该溶剂体系能够通过物理或化学方 法除去所形成的水 ( 例如溶剂 - 水共沸物的蒸馏或存在干燥剂例如分子筛、 硫酸镁或硫酸 钠 )。所述的溶剂通常是甲苯、 正己烷、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二 甲基乙酰胺、 乙腈、 1， 2- 二氯乙烷或溶剂混合物例如甲醇 ： 1， 2- 二氯乙烷。将反应通过痕 量酸 ( 通常是乙酸 ) 催化。将亚胺随后或同时用适当的试剂例如硼氢化钠、 三乙酰氧基硼 氢化钠或氰基硼氢化钠还原 (R.O. 和 M.K.Hutchins， Comprehensive Organic Synthesis， B.M.Trost， I.Fleming， Eds ； PergamonPress ： New York(1991)， vol.8、 p.25-78)。反应优选 在 0℃至 60℃下进行。
式 I-1 化合物 ( 其中 A3 是＞ C( ＝ O)) 可从中间体 II-1( 流程 1) 通过与羧酸衍生物 III(L0 ＝ COOH) 在活化剂例如 N， N’ - 二环己基碳二亚胺或 N-(3- 二甲基氨基丙 基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐的存在下反应来得到， 任选地加入 1- 羟基苯并三唑。可利用 其它适当的偶联剂例如 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲六氟磷酸盐、 2- 乙氧基 -1- 乙氧基羰基 -1， 2- 二氢喹啉、 羰基二咪唑或二乙基磷酰基氰化物。任选地加 入碱如三乙胺、 N， N- 二异丙基乙基胺或吡啶以进行偶联。肽的偶联在 -20℃至 80℃下在惰 性溶剂中、 优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、 乙腈或 N， N- 二甲基甲酰胺和氯仿中进行。 另外， 还可将羧酸通过转化成其相应的酰氯或其相应的活性酯、 例如 N- 羟基丁二酰亚胺基 酯 (Org.Process Res.& Dev.， 2002， 863) 或苯并噻唑基硫代酸酯 (J.Antibiotics， 2000， 1071) 来活化。 所产生的活性实体可在 -20℃至 80℃下与式 II-1 化合物在非质子溶剂如二 氯甲烷、 氯仿、 乙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺和四氢呋喃中反应以产生式 I-1 化合物。任选地加 入碱如三乙胺、 N， N- 二异丙基乙基胺、 吡啶、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸钾以进行偶联。
或者， 式 I-1 化合物 ( 其中 A3 是 -CH2-) 还可从中间体 II-1 通过与式 III 化合物 ( 其中 L0 是 -CH2Y 且 Y 是离去基团如甲基磺酰基、 甲苯磺酰基、 三氟甲基磺酰基或卤素 ) 在 -20℃至 100℃下在干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、 乙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃 中、 在不存在或存在碱例如碳酸钾或 N， N- 二异丙基乙基胺的条件下反应来得到。
在流程 1 中， 将通式 IV-1 和 V-1 的化合物偶联、 然后进行脱保护步骤、 最后引入 A3-G 取代基以生成式 I-1 化合物。或者， 式 V-1 化合物的保护基 PG1 可按照以上所述的方 法除去， 然后将该反应的产物与以上所定义的式 III 化合物之一反应。随后， 将这些中间体 按照以上关于式 VIII-1 化合物的合成所述的方法转化成式 I-1 化合物。
在流程 2 中， L1 是羧酸 C(O)-OH 或其相应的酰卤或其它活性酰基衍生物、 酸酐或 混合酸酐。所有其它符号具有与式 I 或流程 1 所述的相同的含义。
式 IV-2( 其中 L1 是 COOH) 与 V-2 化合物之间以生成式 I-2 化合物的反应在加入 偶联剂例如 N， N’ - 二环己基碳二亚胺等以及任选地加入 4- 二甲基氨基吡啶、 咪唑等的条 件下进行。式 IV-2 化合物 ( 其中 L1 是酰卤或任何其它活性酰基衍生物 ) 与 V-2 化合物之 间以生成式 I-2 化合物的反应在碱例如三乙胺或氢化钠和任选的 4- 二甲基氨基吡啶的存 在下进行。酰化在 -20℃至 60℃的温度下在惰性溶剂、 优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、 乙腈、 N， N- 二甲基甲酰胺或氯仿中进行。
或者， 式 I-2 化合物还可通过以下方法生成 ： 首先按照以上所述的方法偶联式 IV-2 和 V-3 化合物以生成中间体 VIII-2， 随后按照前面关于流程 1 所述的方法除去保护基 PG1 并且引入取代基 A3-G。
流程 3
在流程 3 中， L1 和 L2 是 SH、 Br、 Cl 或基团 OSO2R， 其中 R 是 CH3、 CF3 或甲苯基， 并 且所有其它符号具有与式 I 或流程 1 所述的相同的含义。
在其中化合物 VIII-3 中的 A2 是饱和或不饱和 4 至 8- 元杂环二基 ( 其通过环氮 原子连接到 -CH2-(CH2)m-S- 基团上 ) 的情况下， 式 VIII-3 化合物可通过 VI-1 和 VII-1 之 间的还原氨基化按照前面流程 1 中通过将中间体 II-1 与式 III 化合物 ( 其中 L0 是 -CHO) 反应来制备式 I-1 化合物 ( 其中 A3 是 CH2) 所述的方法来得到。
或者， 式 VIII-3 化合物还可通过将式 IV-3 化合物 ( 其中 L1 是 SH) 与式 V-4 化 合物 ( 其中 L2 是 Br、 Cl 或基团 OSO2R， 其中 R 是 CH3、 CF3 或甲苯基 ) 在碱例如氢氧化钠、 氢 化钠、 碳酸钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 三乙胺的存在下在溶剂例如丙酮、 乙腈、 乙醇、 异丙醇或 N， N- 二甲基甲酰胺中在 0℃至 120℃下反应来得到。在该方法中， 甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯或三
氟甲磺酸酯衍生物从相应的醇按照前面关于流程 1 所述的方法来生成。
或者， 式 VIII-3 化合物还可通过将式 IV-3 化合物 ( 其中 L1 是 Br、 Cl 或基团 OSO2R， 其中 R 是 CH3、 CF3 或甲苯基 ) 与式 V-4 化合物 ( 其中 L2 是 SH) 反应来得到。在这种情况 下， 反应可在钯盐例如乙酸钯或四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 的存在下在任选地加入碱例如叔丁 醇钠的条件下在溶剂例如甲苯、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二恶烷中在 0℃至 150℃下进行。
利用前面关于流程 1 所述的合成路线将中间体 VIII-3 进一步转化成式 I-3 化合 物。
或者， 还可将式 V-4 化合物的保护基 PG1 除去， 然后将该反应的产物与式 III 化合 物按照以上所述的方法反应。 随后， 将这些中间体与式 IV-3 化合物按照以上关于式 VIII-1 化合物的合成所述的方法反应以得到式 I-3 化合物。
原料 ：
除非另有说明， 所需的起始的式 IV 和 VI 化合物是可购买的或按照文献的方法 制备。例如， 喹喔啉 (IV ； X2 ＝ X4 ＝ X5 ＝ X6 ＝ CH， X1 ＝ X3 ＝ N) 可从相应的苯胺按照 标 准 路 线 制 备， 如 J.Med.Chem.， 2001， 44， 1758， J.Chem.Soc.， 1949， 1271 和 PCT 公 开 号 WO2004/014871 所描述的那样 ； [1， 5]- 萘啶 (IV ； X1 ＝ X2 ＝ X4 ＝ X5 ＝ CH， X3 ＝ X6 ＝ N) 和 喹啉 (IV ； X3 ＝ N， X1 ＝ X2 ＝ X4 ＝ X5 ＝ X6 ＝ CH) 可分别从相应的氨基吡啶或苯胺通过应 用如 J.Med.Chem.， 2002， 45， 3130 和专利文献例如 PCT 公开号 WO2004/058144、 WO95/00511、 US5442065、 EP0293071 所描述的标准方法来制备。
除非另有说明， 所需的式 V 和 VII 的起始衍生物按照或适用专利文献例如 PCT 公 开号 WO2006/099884 和 WO2006/004949 所述的合成方法来制备。
除非另有说明， 式 III-1、 III-2 和 III-3 的化合物是可购买的， 或可通过专利 文 献 例 如 PCT 公 开 号 WO2007/093507、 WO2007/052843、 WO2006/105289、 WO2006/038734、 WO2006/021448、 WO2004/058144、 WO2004/002992、 WO02/34754 所述的方法得到。
当需要本发明化合物的旋光形式时， 可通过利用纯对映体或非对映体作为原料 进行上述方法之一或通过利用标准方法拆分终产物或中间体的对映体或非对映体的混 合物来得到。对映体的拆分可通过手性固定相色谱、 例如 REGIS PIRKLE COVALENT(R-R) WHELK-02， 10μm， 250x 21.1mm 柱来实现。 或者， 立体异构体的拆分还可通过制备和 选择性结晶手性中间体或手性产物与手性酸例如樟脑磺酸的非对映体盐来得到。或者， 还 可采用立体选择性合成的方法， 例如在适当时在反应顺序中通过利用保护基的手性变体、 手性催化剂或手性试剂。
酶技术也可用于制备旋光性化合物和 / 或中间体。
本发明的其它方面包括
·包含式 (I) 化合物或其可药用盐、 水合物或溶剂化物和可药用载体的药物组合 物；
·用作药物、 尤其是用于治疗细菌感染的药物的式 (I) 化合物或其可药用盐、 水合 物或溶剂化物 ； 和
·式 (I) 化合物或其可药用盐、 水合物或溶剂化物在制备用于治疗由细菌引起的 感染疾病的药物中的用途。
如下表 1 所示的编号为 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 28、 29、 30、31、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55 和 56 的 化 合 物对于治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡萄球菌引起的感染是特别有利的， 并且对 于所述的菌株表现出的 MIC 通常是≤ 2mg/L。
如下表 1 所示的编号为 2、 5、 9、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 52、 53 和 55 的化合物对于治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡萄球菌和 / 或肺炎 链球菌引起的感染是特别有利的， 并且对于所述的菌株表现出的 MIC 通常是≤ 2mg/L。
如下表 1 所示的编号为 9、 36、 37、 40、 44、 45、 46、 48、 49、 50、 51、 53 和 54 的化合物对 于治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡萄球菌和 / 或肺炎链球菌和 / 或大肠杆菌引起 的感染是特别有利的， 并且对于所述的菌株表现出的 MIC 通常是≤ 4mg/L， 在大多数情况下 小于 2mg/L。
此 外， 选 自 编 号 为 58、 62、 63、 67、 71、 73、 76、 78、 79、 80、 81、 94、 95、 101、 102、 103、 104、 105、 113、 114 和 122 的化合物的化合物对于治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡 萄球菌引起的感染特别有用， 编号为 67、 78、 81、 95、 102、 103、 104、 105 和 122 的化合物对于 治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡萄球菌和 / 或肺炎链球菌引起的感染特别有用， 编号为 102 和 103 的化合物可用作治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和 / 或表皮葡萄球菌和 / 或 肺炎链球菌和 / 或大肠杆菌引起的感染的药物。
通常将式 (I) 化合物单独给药， 或还可任选地与另一种所需的治疗剂相联合利用 已知的和可接受的方法给药。 将该治疗上有用的活性剂例如通过下列途径之一给药 ： 口服， 例如以糖衣丸、 包衣片、 丸剂、 半固体物质、 软或硬胶囊、 溶液、 乳液或混悬液的形式口服给 药； 胃肠外给药， 例如以可注射溶液的形式给药 ； 以栓剂的形式直肠给药 ； 通过吸入给药， 例如以粉剂或喷雾的形式给药 ； 经皮给药或鼻内给药。
为了制备所述的片剂、 丸剂、 半固体物质、 包衣片、 糖衣丸和硬明胶胶囊， 可将治疗 有用的产物与药理学惰性的无机或有机药用载体物质相混合， 例如与乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 明胶、 麦芽、 硅胶、 淀粉或其衍生物、 滑石、 硬脂酸或其盐、 脱脂奶粉等相混合。 为了制备软胶 囊， 可使用药用载体物质例如植物油、 石油、 动物或合成油、 蜡、 脂肪和多元醇。
为了制备液体溶液和糖浆， 可使用药用载体物质例如水、 醇、 盐水溶液、 葡萄糖水 溶液、 多元醇、 甘油、 植物油、 石油和动物或合成油。
对于栓剂， 可使用药用载体物质例如植物油、 石油、 动物或合成油、 蜡、 脂肪和多元 醇。
对于气雾剂， 可使用适于该目的的压缩气体例如氧、 氮和二氧化碳。 可药用活性剂 还包含用于防腐和稳定的添加剂、 乳化剂、 甜味剂、 矫味剂、 用于改变渗透压的盐、 缓冲剂、 胶囊化添加剂和抗氧化剂。
也包括在本发明内的与其它治疗剂的组合可包含一、 二或多种其它抗菌的和抗真 菌的活性成分。
为了预防和 / 或治疗细菌感染， 本发明的生物活性化合物的剂量可在宽限度内变 化， 并且可根据个体需要进行调节。通常， 每天 10mg 至 4000mg 的剂量是适当的， 优选的剂 量是 50 至 3000mg/ 天。在适当的情况下， 剂量还可低于或高于指定的值。每日剂量可以以 单一剂量或多次剂量的形式给药。典型的个体剂量含有约 50mg、 100mg、 250mg、 500mg、 1g 或 2g 活性成分。实施例 以下实施例描述了本发明的特定实施方案， 其用于更详细地解释本发明 ：
所有试剂和无水溶剂通常均以得自供应商的形式使用 ；
反应通常在良好干燥的玻璃器皿中在氩气或氮气氛下进行 ；
蒸发通过旋转蒸发器在真空中进行， 并且后处理步骤在通过过滤除去残余固体之 后进行 ；
所有温度均以℃给出 ； 操作在室温下进行， 即通常是 18-25℃ ；
将柱色谱 ( 通过快速方法 ) 用于纯化化合物， 并且利用 Merck 硅胶 60(70-230 目 ASTM) 进行， 除非另有说明 ；
通常将反应进程通过 TLC、 HPLC 或 LC/MS 监测， 给出反应时间仅为了解释说明 ； 给 出收率仅为了解释说明并且不一定是可达到的最大收率 ；
本发明的终产物的结构通常通过 NMR 和质谱技术进行确认。质子 NMR 波谱在 Brucker 400MHz 波谱仪上记录。将化学位移 (δ) 以相对于作为内标的 Me4Si 的 ppm 进行 报道， 并且 J 值是赫兹 (Hz)。将各个峰指定为宽峰 (br)、 单峰 (s)、 二重峰 (d)、 双二重峰 (dd)、 三二重峰 (td) 或多重峰 (m)。 质谱利用 q-Tof Ultima(Waters AG) 质谱仪以阳性 ESI 模式产生。该系统配备有标准的 Lockspray 界面 ； 将所有中间体纯化至随后的阶段所需的 标准， 并进行足够详细的鉴定以证实所指定的结构是正确的 ； 所有在非手性相上进行的分 析和制备型 HPLC 均用 RP-C18 基柱进行 ；
使用下面的缩写词 ：
丙酮 -d6 ： 氘代丙酮
CDCl3 ： 氘代氯仿
DMSO-d6 ： 氘代二甲基亚砜
ELSD ： 蒸发性的光散射检测
HPLC ： 高效液相色谱
J： 偶合常数
LC/MS ： 液相色谱质谱联用
MeOH-d4 ： 氘代甲醇
Me4Si ： 四甲基硅烷
MS ： 质谱
NMR ： 核磁共振
TLC ： 薄层色谱
下列实施例涉及表 1 所示的式 I 化合物 ( 当式 (I) 中的 A1 是 -O-(CH2)m-(CH2)- 时， 表 1 中的 A 是 O， 或当 A1 是 -S-(CH2)m-(CH2)- 时， A 是 S， 或当 A1 是 -(C ＝ O)O-(CH2)m-(CH2)-) 时， A 是 CO2 ：
表1： 列举的化合物
＊对于实施例 14， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CF3)-CH2- ； 对于实施例 63， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OCH3)-CH2- ； 对于实施例 64， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OCH2CH2OCH3)-CH2- ； 对于实施例 65， 基团 A1 具有结构式 ： -S-CH(CH2- 吗啉代 )-CH2- ； 对于实施例 75， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH( 环丙基 )-CH2- ； 对于实施例 94， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH3)-CH2- ； 对于实施例 95， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2F)-CH2- ； 对于实施例 96， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH ＝ CH2)-CH2- ； 对于实施例 97， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(C2H5)-CH2- ； 对于实施例 106， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OC2H5)-CH2- ； 对于实施例 107， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OCH2-C6H5)-CH2- ； 对于实施例 108， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OCH2CH2OCH2CF3)-CH2- ； 对于实施例 109， 基团 A1 具有结构式 ： -O-CH(CH2OCH2CF3)-CH2-。 将表 1 的最左栏所用的式 I 化合物的编号用于整个申请文件中以识别各种化合物， 例如用于表 2 中有关生物活性试验的结果。
实施例 1 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
[1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将 2- 溴 - 乙 醇 (2.38mL， 33.5mmol， 1.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 哌 啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯 (7.0g， 33.5mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (300mL) 溶液 中， 然后加入碳酸钾 (4.64g， 33.5mmol， 1.0eq)。 在室温下搅拌 6 小时后， 蒸发溶剂并将残余 物用乙酸乙酯 (3x40mL) 和水 (40mL) 萃取。 将水层的 pH 用 0.1N 盐酸水溶液中和。 将合并的 有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到米色油状的 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨 基甲酸叔丁酯 (7.96g， 97％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 6.75(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 4.40(br， 1H)， 3.47(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 3.32(br， 1H)， 3.17(br， 1H)， 2.80(m， 2H)， 2.36(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 1.97(m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.37(m， 10H)。
MS m/z(+ESI) ： 245.3[M+H]+。
{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 的制备 ：
将 氢 化 钠 (55 ％ 纯 度， 62mg， 1.48mmol， 1.5eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉 (200mg， 0.99mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 溶液中， 然后加入 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (268mg， 0.99mmol， 1.0eq)。 在室温下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x20mL) 和水 (20mL) 萃取。 将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇， 1 ∶ 1 ∶ 0 至 0 ∶ 9 ∶ 1， v/v/v) 得到橙色固体状的 {1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (210mg， 52％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.41(s ， 1H) ， 7.88(d ，J ＝ 9.0Hz ， 1H) ， 7.20-7.28(m ， 2H) ， 6.75(br ， 1H) ， 4.52(t ， J ＝ 5.8Hz ， 2H) ， 3.92(s ， 3H) ， 3.25(m ， 1H) ， 2.92(m， 2H)， 2.73(m， 2H)， 2.10(m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.37(m， 11H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 403.2[M+H] 。
1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺的制备 ：
将三氟乙酸 (580μL， 7.52mmol， 15.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 {1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (206mg， 0.50mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (20mL) 溶液中。在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x20mL) 和水 (20mL) 萃取， 并将 pH 通过加入 1N 氢氧化钠水溶液调节至 12。将合并的有机层用硫 酸钠干燥， 过滤并浓缩得到橙色油状的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺 (155mg， 99.5％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.41(s ， 1H) ， 7.88(d ，J ＝ 9.0Hz ， 1H) ， 7.20-7.28(m， 2H)， 4.52(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 3.93(s， 3H)， 2.88(m， 2H)， 2.73(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 2.08(td， J ＝ 2.3， 11.5， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.45(br， 1H)， 1.22(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 303.3[M+H] 。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (60mg， 0.26mmol， 1.0eq) 在室 温下加入到搅拌着的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (80mg， 0.26mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并三唑 (38mg， 0.29mmol， 1.1eq)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (57mg， 0.30mmol， 1.15eq) 和 N， N- 二异丙基乙基胺 (100μL， 0.58mmol， 2.25eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干 燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到米色固体状的 3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (18mg， 13％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 8.22(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.38-7.46(m， 3H)， 7.22-7.28(m， 2H)， 4.56(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.00(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.79(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 494.4[M+H]+。
实施例 2 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(6- 甲 氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺 ：
2-[(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基氨基 )- 亚甲基 ]- 丙二酸二乙酯的制备 ：
将 3- 氨 基 -6- 甲 氧 基 - 吡 啶 (200.0g， 1611.05mmol， 1.0eq) 和 2- 乙 氧 基 亚 甲 基 - 丙二酸二乙酯 (348.4g， 1611.05mmol， 1.0eq) 的甲苯 (650mL) 溶液加热回流并将形成 的乙醇通过共沸蒸馏除去。在 115 ℃下 2.5 小时后， 将反应混合物冷却至室温， 除去溶剂 并将形成的固体用 500mL 己烷洗涤， 然后真空干燥得到红色固体状的 2-[(6- 甲氧基 - 吡 啶 -3- 基氨基 )- 亚甲基 ]- 丙二酸二乙酯 (434.0g， 90％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3)δppm ： 10.92(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 8.36(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.42(dd， J ＝ 2.8， 8.8Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.33-4.20(m， 4H)， 3.93(s， 3H)， 1.40-1.29(m， 6H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 295.1[M+H] 。
6- 甲氧基 -4- 氧代 -1， 4- 二氢 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
将 2-[(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 氨 基 )- 亚 甲 基 ]- 丙 二 酸 二 乙 酯 (260.0g， 1.365mol， 1.0eq) 的二苯基醚 (500mL) 溶液加热回流。同时将形成的乙醇通过共沸蒸馏除 去， 回流温度达到 245℃。 将反应混合物在 245℃下保持 3 小时， 然后冷却至 28℃， 沉淀析出 棕色固体， 将其通过过滤收集并用己烷 (500mL) 洗涤。将固体真空干燥得到棕色粉末状的 6- 甲氧基 -4- 氧代 -1， 4- 二氢 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (74.2g， 32％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 12.28(s， 1H)， 8.47(s， 1H)， 7.98(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.18(d， 1H， J ＝ 9.2Hz)， 4.20(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)。3.93(s， 3H)， 1.27(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 249.1[M+H]+。
4- 氯 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
将 6- 甲氧基 -4- 氧代 -1， 4- 二氢 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (110.0g， 407.67mmol，1.0eq) 的三氯氧化磷 (650mL) 溶液回流 4 小时。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶 剂。将残余物倒入冰水中， 将形成的混合物用 25％氢氧化铵碱化至 pH ＝ 8 ～ 9 并用乙酸乙 酯萃取 (3x500mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并蒸发得到棕色固体状粗产物， 然 后将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶石油醚， 1 ∶ 4， v/v) 得到浅黄色固体状 的 4- 氯 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (78g， 62％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3)δppm ： 9.05(s， 1H)， 8.27(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.25(d， J＝ 9.2Hz， 1H)， 4.52(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 4.17(s， 3H)， 1.47(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 267.1[M+H] 。
6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
将 4- 氯 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (75g， 241.86mmol， 1.0eq)、 三乙胺 (75mL， 538.08mmol， 2.22eq) 和 10％钯 / 活性炭 (8.2g) 在乙醇 (1350mL) 中的混合物在氢气 流下在室温下搅拌 6 小时。然后滤出催化剂并将溶液蒸发至干以得到黄色固体状粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯， 5 ∶ 1， v/v) 得到浅黄色粉末状的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (46.2g， 77％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3)δppm ： 9.32(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.77(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.25(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 4.47(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 4.10(s， 3H)， 1.46(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 233.1[M+H]+。
6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸的制备 ：
将 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸乙酯 (32.0g， 74.45mmol， 1.0eq) 和氢氧化钠 (10.12g， 137.51mmol， 1.85eq) 在乙醇 (110mL) 中的混合物回流 3 小时。 蒸发溶剂并将残余 物溶于水， 用乙酸乙酯洗涤， 然后用 3N 盐酸水溶液酸化至 pH ＝ 3-4。将沉淀物通过过滤收 集， 在 50℃下干燥过夜得到白色固体状的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸 (24.5g， 82％的 收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 13.60(br， 1H)， 9.19(t， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.55(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.33(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.03(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 205.2[M+H] 。
(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将 6- 甲 氧 基 -[1， 5] 萘 啶 -3- 甲 酸 (24.5g， 120mmol， 1.0eq)、 三 乙 胺 (50.2mL， 360mmol， 3.0eq) 和叔丁醇 (292mL， 3.54mol， 32eq) 在二甲基甲酰胺 (338mL) 中的混合物滴 加到二苯基磷酰基叠氮化物 (49.5g， 180mmol.1.5eq) 中以形成黄色澄清溶液。将混合物在 70℃下搅拌 40 分钟， 然后在 100℃下加热 3 小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残 余物通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷∶石油醚∶乙酸乙酯， 25 ∶ 25 ∶ 2， v/v/v) 得到黄色固体状的 (6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (23.15g， 69％的收 率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 9.96(s 1H)， 8.77(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.29(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 7.05(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.97(s， 3H)， 1.50(s， 9H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 276.3[M+H] 。
3- 氨基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶的制备 ：将三氟乙酸 (101mL， 1.32mol， 20.85eq) 加入到搅拌着的 (6- 甲氧基 -[1， 5] 萘 啶 -3- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (18.2g， 66.11mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (500mL) 溶液中。在 室温下搅拌 19 小时后， 将溶液蒸发至干， 加入 6N 氢氧化钠水溶液以调节 pH 至 9 ～ 10， 沉淀 析出许多固体。 将混合物用二氯甲烷萃取 (200mL) 并将残余物用乙酸乙酯萃取 (3x250mL)。 将二氯甲烷相蒸发得到 2.44g 产物， 纯度为 83％， 然后将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷∶石油醚∶乙酸乙酯， 25 ∶ 25 ∶ 2， v/v/v) 得到浅黄色固体状的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氨基 (1.95g， 纯度为 98％ )。将乙酸乙酯相蒸发得到另外的 9.88g 浅黄色产 物， 纯度为 99％。总量 ： 11.83g(98％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.25(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.02(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 6.76(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.90(s， 2H)， 3.91(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 176.1[M+H] 。
6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇的制备 ：
将 6- 甲 氧 基 -[1， 5] 萘 啶 -3- 基 氨 基 (13.6g， 77.63mmol， 1.0eq) 在 0 ～ 4 ℃ 下 加入到硫酸 (20.7mL， 388mmol， 5.0eq) 的水 (177mL) 溶液中。然后将亚硝酸钠 (5.89g， 85.39mmol， 1.1eq) 的水 (136mL) 溶液加入到该溶液中。将混合物在 -5℃ -0℃下搅拌 2 小 时， 然后冷却至室温并搅拌 2 小时。 调节至 pH ＝ 7 后， 将混合物用乙酸乙酯萃取 (3x250mL)。 将有机层合并， 用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石 油醚∶乙酸乙酯， 8 ∶ 1 至 1 ∶ 1， v/v) 得到黄色固体状的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (9.7g， 65％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.58(br， 1H)， 8.42(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.95(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 177.1[M+H] 。
[ 反式 -4-(2- 羟基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将硼烷二甲基硫化物复合物的四氢呋喃溶液 (11.7mL， 23.32mmol， 3.0eq) 在 10 分 钟内在 -5℃下滴加到搅拌着的 (4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己基 )- 乙酸 (2.0g， 7.77mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 (50mL) 溶液中。将反应混合物在 -5℃下搅拌 20 分钟， 然后在室温下搅 拌 3 小时。 将甲醇 (10mL) 小心地加入到反应混合物中， 然后蒸发并用甲醇反复处理， 然后浓 缩至干得到白色固体状的 [ 反式 -4-(2- 羟基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (1.89g， 99.5％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 6.62(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.26(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.35-3.41(m， 2H)， 3.12-3.10(m， 1H)， 1.64-1.73(m， 4H)， 1.35(s， 9H)， 1.20-1.30(m， 3H)， 1.04-1.13(m， 2H)， 0.83-0.91(m， 2H)。
{ 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 氨基甲酸 叔丁酯的制备 ：
将偶氮二甲酸二乙酯 (3.96g， 22.72mmol， 3.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 [ 反 式 -4-(2- 羟基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (1.84g， 7.57mmol， 1.0eq)、 6- 甲氧 基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (1.80g， 10.22mmol， 1.35eq) 和三苯基膦 (5.96g， 22.72mmol， 3.0eq) 的四氢呋喃 (70mL) 溶液中。在 30 ℃下搅拌 14 小时后， 蒸发四氢呋喃并将形成的粗产物 通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯， 6 ∶ 1， v/v) 得到米色固体状的 { 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (1.65g， 53.5％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.49(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.16(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.18(t， J＝ 6.4Hz， 2H)， 3.98(s， 3H)， 3.26(s， 1H)， 1.76-1.79(m， 4H)， 1.65-1.70(m， 2H)， 1.35(s， 10H)， 0.98-1.14(m， 4H)。
MS m/z(+ESI) ： 402.2[M+H]+。
反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基胺的制备 ：
将 三 氟 乙 酸 (6.33mL， 82.2mmol， 20eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 { 反 式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (1.65g， 4.11mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (100mL) 溶液中。 在室温下 2 小时后， 将反应混合物在饱和碳 酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配， pH 值约是 10。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓 缩得到黄色固体状的反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基胺 (1.24g， 95％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.49(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.16(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.04(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.18(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.98(s， 3H)， 2.48(s， 1H)， 1.69-1.75(m， 4H)， 1.64-1.67(m， 2H)， 1.41(s， 1H)， 0.95-1.00(m， 4H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 302.3[M+H] 。
(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 })- 酰胺的制备 ：
将 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 (59mg， 0.25mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己 基胺 (80mg， 0.25mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并 三唑 (37mg， 0.28mmol， 1.1eq)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (56mg， 0.29mmol， 1.15eq) 和 N， N- 二异丙基乙基胺 (97μL， 0.57mmol， 2.25eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色冻干粉末状的 (3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘 啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 })- 酰胺 (36mg， 27％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.64(s， 1H)， 8.53(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.19(dd， J ＝ 0.7， 9.0Hz， 2H)， 7.62(dd， J ＝ 0.5， 2.5Hz， 1H)， 7.37-7.46(m， 3H)， 7.07(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.24(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.00(s， 3H)， 3.70-3.80(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 1.80-1.90(m， 4H)， 1.70-1.80(m， 2H)， 1.45-1.55(m， 1H)， 1.30-1.40(m， 2H)， 1.05-1.18(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 493.4[M+H] 。
实施例 3 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [3， 2-b][1， 4]嗪 -6- 甲 酸 { 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b] [1， 4] 嗪 -6- 甲酸 (49mg， 0.25mmol1.0eq) 和反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基44氧基 )- 乙基 ]- 环己基胺 (80mg， 0.25mmol， 1.0eq) 作为原料制得白色冻干粉末状标题化合102361863 A CN 102361880说明书37/88 页物 (19mg， 15％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ， DMSO-d6.) δ ppm ： 11.35(br ， 1H) ， 8.53(d ， J ＝ 2.8Hz ， 1H) ， 8.19(dd ， J ＝ 0.7 ， 9.0Hz ， 1H) ， 7.73(d ， J ＝ 8.2Hz ， 1H) ， 7.61(m ， 2H) ， 7.46(d ， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.73(s， 2H)， 4.24(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.00(s， 3H)， 3.68-3.78(m， 1H)， 1.85-1.95(m， 4H)， 1.70-1.80(m， 2H)， 1.48-1.60(m， 1H)， 1.22-1.38(m， 2H)， 1.10-1.22(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 478.4[M+H]+。
实施例 4 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 的方法利用 2- 羟基 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [反 式 -4-(2- 羟基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得白色无定形冻干固体状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 493.4[M+H]+， 515.4[M+Na]+。
实施例 5 ： 5- 噻吩 -2- 基 - 异唑 -3- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧 唑 -3- 甲酸 (51mg，基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 5- 噻吩 -2- 基 - 异0.26mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (80mg， 0.26mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (39mg， 30％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.70(d ，J ＝ 7.8Hz ， 1H) ， 8.42(s ， 1H) ， 7.75-7.90(m， 3H)， 7.20-7.35(m， 3H)， 7.17(s， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.02(m， 2H)， 2.80(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.48(m， 1H)， 2.15(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.60(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 480.3[M+H] 。
实施例 6 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]嗪 -6- 甲酸 (50mg， 0.25mmol 1.0eq) 和反式 -4-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙 基 ]- 环己基胺 (80mg， 0.25mmol， 1.0eq) 作为原料制得白色无定形冻干固体状标题化合物 (19mg， 15％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.80(s， 1H)， 8.53(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.19(dd， J ＝ 0.7， 9.0Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 0.5， 2.4Hz， 1H)， 7.40-7.46(m， 2H)， 7.07(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.63(s， 2H)， 4.24(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 4.00(s， 3H)， 3.68-3.80(m， 1H)， 1.80-1.90(m， 4H)， 1.70-1.80(m， 2H)， 1.45-1.55(m， 1H)， 1.25-1.45(m， 2H)， 1.05-1.20(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 477.4[M+H]+。
实 施 例 7： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 { 反 式 -4-[2-(7- 氟 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺 ：
(4- 氟 -2- 硝基 - 苯基氨基 )- 乙酸的制备 ：
将溴乙酸 (5.34g， 32.0mmol， 0.5eq) 在 120 ℃下滴加到 4- 氟 -2- 硝基 - 苯基胺(10.0g， 64.1mmol， 1.0eq) 中。加入后将反应混合物在 120℃下搅拌 2 小时， 然后加入二甲 苯 (10mL)。将形成的反应混合物在 130℃下加热 1 小时， 然后用 25％氨水溶液碱化。减压 除去二甲苯并将残余物用水 (100mL) 稀释。 将混合物在 60℃下过滤并将不溶残余物用 10％ 氨水溶液在 60℃下萃取两次。将水层用盐酸酸化至 pH 5， 将沉淀析出的产物过滤， 用水和 乙醇洗涤， 真空干燥得到红色固体状的 (4- 氟 -2- 硝基 - 苯基氨基 )- 乙酸 (2.98g， 34％的 收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.48(t， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 7.84(dd， J ＝ 2.8， 9.6Hz， 1H)， 7.50(td， J ＝ 2.8， 9.6Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 4.4， 9.6Hz， 1H)， 3.87(d， J ＝ 4.0Hz， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 214.9[M+H]+。
7- 氟 -3， 4- 二氢 -1H- 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将铁粉 (6.52g， 116.8mmol， 5.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 (4- 氟 -2- 硝基 - 苯 基氨基 )- 乙酸 (6.85g， 23.4mmol， 1.0eq) 的冰乙酸 (40mL) 溶液中。 将形成的悬浮液在 90℃ 下加热 3 小时， 然后冷却至室温， 用乙酸乙酯 (40mL) 稀释并通过硅胶过滤。将滤液浓缩得 到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶石油醚， 1 ∶ 3， v/v) 得到棕色 固体状的 7- 氟 -3， 4- 二氢 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (4.01g， 72％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.28(s， 1H)， 6.63-6.51(m， 3H)， 5.87(s， 1H)， 3.66(d， J ＝ 2.0Hz， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 167.1[M+H]+。
7- 氟 - 喹喔啉 -2- 醇的制备 ：
将 7- 氟 -3， 4- 二 氢 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 (4.00g， 24.1mmol， 1.0eq)、 氢氧化钠 (1.93g， 48.2mmol， 2.0eq) 和 3％过氧化氢溶液 (50mL) 的混合物回流 2 小时， 然后通过缓慢 加入乙酸酸化。 将形成的混合物冷却至室温， 将沉淀析出的固体通过过滤收集， 用冰水洗涤 并真空干燥得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷∶甲醇， 50 ∶ 1， v/ v) 得到黄色固体状的 7- 氟 - 喹喔啉 -2- 醇 (2.60g， 69％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 12.48(s， 1H)， 8.10(s， 1H)， 7.80(dd， J ＝ 2.8， 8.8Hz， 1H)， 7.13(td， J ＝ 2.8， 8.8Hz， 1H)， 7.00(dd， J ＝ 2.8， 9.6Hz， 1H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 165.1[M+H] 。
2- 氯 -7- 氟 - 喹喔啉的制备 ：
将 7- 氟 - 喹 喔 啉 -2- 醇 (2.60g， 15.84mmol， 1.0eq) 和 三 氯 氧 化 磷 (50mL， 536.4mmol， 34.0eq) 的混合物回流 1 小时， 然后浓缩， 用水 (60mL) 稀释， 通过加入饱和碳酸 氢钠水溶液碱化至 pH 7， 然后用乙酸乙酯萃取 (3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶石油醚， 1 ∶ 20， v/v) 得到白色固体状的 2- 氯 -7- 氟 - 喹喔啉 (2.50g， 84％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.98(s， 1H)， 8.22(dd， J ＝ 2.0， 8.8Hz， 1H)， 7.81-7.89(m， 2H)。
MS m/z(+EI) ： 183.0[M+H]+。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 { 反式 -4-[2-(7- 氟 - 喹喔 啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 环己基 }- 酰胺的制备 ：按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 氟 - 喹喔啉、 [ 反式 -4-(2- 羟 基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲 酸作为原料制得白色无定形冻干固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.58(s， 1H)， 8.20(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.09(dd， J ＝ 6.0， 9.0Hz， 1H)， 7.52-7.64(m， 2H)， 7.37-7.47(m， 3H)， 4.51(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 3.71(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.85(m， 4H)， 2.76(m， 2H)， 1.50(m， 1H)， 1.35(m， 2H)， 1.12(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 481.2[M+H]+。
实施例 8 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[3-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 氮杂环丁烷 -3- 基 }- 酰胺 ：
按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 的 方 法 利 用 2- 氯 -7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉、 3- 溴 - 丙 -1- 醇、 氮杂环丁烷 -3- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.70(s， 1H)， 8.79(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 8.39(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.40-7.50(m， 3H)， 7.20-7.28(m， 2H)， 4.37-4.42(m， 3H)， 3.92(s， 3H)， 3.65(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 3.51(s， 2H)， 3.06(t， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 2.65(m， 2H)， 1.85(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 480.2[M+H]+。
实施例 9 ： 6-[({1-[3-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基甲 基 }- 氨基 )- 甲基 ]-4H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4]
嗪 -3- 酮 ：C-{1-[3-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基胺的制备： 按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 的 方 法 利 用 2- 氯 -7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉、 3- 溴 - 丙 -1- 醇和哌啶 -4- 基甲基 - 氨基甲酸叔丁酯作为原料制得棕色粘稠油状标题化合 物。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.40(s ， 1H) ， 7.88(d ，J ＝ 8.9Hz ， 1H) ， 7.21-7.27(m， 2H)， 4.44(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 2.89(m， 2H)， 2.37-2.48(m， 4H)， 1.97(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.00-1.22(m， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 331.3[M+H] 。
6-[({1-[3-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基 氧 基 )- 丙 基 ]- 哌 啶 -4- 基 甲 基 }- 氨
基 )- 甲基 ]-4H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4]
嗪 -3- 酮的制备 ： 嗪 -6- 甲醛 (22mg， 0.12mmol将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4]1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 C-{1-[3-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 甲基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (2mL) 和甲醇 (0.5mL) 溶液 中， 然后加入乙酸 (9μL， 0.15mmol， 1.3eq) 和氰基硼氢化钠 (11mg， 0.15mmol， 1.3eq)。在 室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x5mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (5mL) 萃 取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得 到白色粘稠油状的 6-[({1-[3-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基甲基 }- 氨基 )- 甲基 ]-4H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4]
1嗪 -3- 酮 (18mg， 29％的收率 )。H-NMR(400MHz ， DMSO-d6.) δ ppm ： 11.20(br ， 1H) ， 8.39(s ， 1H) ， 8.20(s ， 1H) ， 7.88(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.25(m， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.63(s， 2H)， 4.45(t， J ＝ 6.5Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.70(s， 2H)， 2.94(d， J ＝ 11.2Hz， 2H)， 2.43(m， 4H)， 1.88-2.04(m， 4H)， 1.69(m， 2H)， 1.44(m， 1H)， 1.15(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 493.3[M+H] 。
实施例 10 ： (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺 ：
4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔 丁酯的制备 ：
将 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 甲醛 (153mg， 0.93mmol， 1.0eq) 在室温下加 入到搅拌着的 4- 甲基氨基 - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (200mg， 0.93mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯 乙烷 (8mL) 和甲醇 (2mL) 溶液中， 然后加入乙酸 (61μL， 1.07mmol， 1.15eq) 和氰基硼氢化 钠 (76mg， 1.21mmol， 1.3eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x20mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余 物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯， 3 ∶ 1 至 1 ∶ 3， v/v) 得到米 色油状的 4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 哌啶 -1- 甲酸 叔丁酯 (195mg， 55％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 363.2[M+H]+。
(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 哌啶 -4- 基 - 胺的制备 ：
将三氟乙酸 (591μL， 7.67mmol， 15.0eq) 在 0 ℃下加入到搅拌着的 4-[(2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (195mg， 0.51mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液中。在室温下搅拌 3 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取， 将 pH 通过加入 1N 氢氧化钠水溶液调节至 12。将合并的有机 层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到浅黄色固体状的 (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基 甲基 )- 甲基 - 哌啶 -4- 基 - 胺 (148mg， 99％的收率 )。 MS m/z(+ESI) ： 263.2[M+H]+。
2-{4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基 甲 基 )- 甲 基 - 氨 基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 乙醇的制备 ：
将 2- 溴 - 乙 醇 (36μL， 0.51mmol， 1.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 (2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 哌啶 -4- 基 - 胺 (148mg， 0.51mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入碳酸钾 (70mg， 0.51mmol， 1.0eq)。在室温下搅 拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯 (3x8mL) 和水 (8mL) 萃取。将水层的 pH 用 0.1N 盐酸水溶液中和。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到黄色半固体状的 2-{4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 乙醇 (160mg， 93％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 307.3[M+H]+。
(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基 氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺的制备 ：
将 氢 化 钠 (55 ％ 纯 度， 20mg， 0.47mmol， 1.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉 (95mg， 0.47mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然 后加入 2-{4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 乙 醇 (160mg， 0.47mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲 烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到浅黄色油状的 (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲 基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺 (11mg， 5％ 的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 465.4[M+H]+。
实施例 11 ： 6-({1-[3-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -3- 基氨 基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 和 9 的 方 法 利 用 2- 氯 -7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉、 3- 溴 - 丙 -1- 醇、 哌啶 -3- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲醛作为原料制得黄色无定形冻干固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz ， DMSO-d6.) δ ppm ： 10.52(s ， 1H) ， 8.39(s ， 1H) ， 7.88(d ， J ＝ 9.0Hz ， 1H) ， 7.25(m ， 3H) ， 6.95(m ， 2H) ， 4.46(m ， 2H) ， 3.92(s ， 3H) ， 3.67(s ， 2H) ， 3.57(s ， 2H)， 2.70-2.90(m， 2H)， 2.43(m， 3H)， 1.94(m， 3H)， 1.79(m， 2H)， 1.60(m， 1H)， 1.39(m， 1H)， 1.07(m， 1H)。
MS m/z(+ESI) ： 494.3[M+H]+。
实 施 例 12 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(8- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
{1-[2-(8- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 的制备 ：
将 氢 化 钠 (98 ％ 的 纯 度， 148mg， 6.10mmol， 1.5eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 2- 氯 -8- 甲氧基 - 喹喔啉 (800mg， 4.07mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (80mL) 溶液 中， 然后加入 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (1.17g， 4.07mmol， 1.0eq)。 在室温下搅拌 15 小时以及在 80℃下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲 烷 (3x30mL) 和水 (30mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将 其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇， 1 ∶ 3 ∶ 0 至 0 ∶ 9 ∶ 1， v/v/ v) 得到橙色固体状的 {1-[2-(8- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基甲酸叔丁酯 (825mg， 48％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 403.3[M+H]+。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(8- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 {1-[2-(8- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧 基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.55-7.60(m， 2H)， 7.37-7.44(m， 3H)， 7.26(dd， J ＝ 1.8， 6.7Hz， 1H)， 4.57(t， J ＝5.6Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.03(m， 2H)， 2.80(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 494.4[M+H]+。
实施例 13 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 硝基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 和 12 的方法利用 2- 氯 -7- 硝基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 和 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得黄色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.83(s， 1H)， 8.61(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 8.38(m， 1H)， 8.19-8.28(m， 2H)， 7.38-7.46(m， 3H)， 4.64(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.78(m， 1H)， 3.58(s， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.82(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 509.2[M+H]+。
实 施 例 14 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[3， 3， 3- 三 氟 -2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 3- 溴 -1， 1， 1- 三氟 -2- 丙醇、 哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.61(s， 1H)， 8.58(s， 1H)， 8.10(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.25-7.40(m， 5H)， 6.30(m， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.68(m， 1H)， 3.48(s， 2H)， 3.15(m， 1H)， 2.82-3.00(m， 3H)， 2.00-2.35(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.15-1.35(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 562.3[M+H]+。
实施例 15 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (31mg， 0.13mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (40mg， 0.13mmol， 1.0eq) 作为原料制得白色冻干粉末状标题化合物 (11mg， 16％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.70(s， 1H)， 8.42(s， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.26(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.22(s， 1H)， 6.95(s， 1H)， 4.55(m， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.51(s， 2H)， 2.96(m， 2H)， 2.79(m， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.79(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 528.2[M+H]+。
实施例 16 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲 氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
{1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔 丁酯的制备 ：
将 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (50mg， 0.19mmol， 1.0eq)在室温下加入到搅拌着的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (37mg， 0.19mmol， 1.0eq) 的四氢呋 喃 (5mL) 溶液中， 然后加入三苯基膦结合的聚合物 (3mmol/g， 193mg， 0.58mmol， 3.0eq) 和氮 杂二甲酸二异丙酯 (115μL， 0.58mmol， 3.0eq)。在室温下搅拌 3 小时后， 滤出结合的聚合 物并依次用四氢呋喃 (5mL)、 二氯甲烷 (5mL) 和甲醇 (5mL) 洗涤。将形成的溶液浓缩并将 残余物用乙酸乙酯 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓 缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇， 4∶1∶0 至 0 ∶ 9 ∶ 1， v/v/v) 得到橙色固体状的 {1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (35mg， 33％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.53(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.19(dd， J ＝ 0.7， 9.0Hz， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 0.7， 2.7Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.27(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.20(m， 1H)， 2.90(m， 2H)， 2.75(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.07(m， 2H)， 1.70(m， 2H)， 1.37(m， 11H)。
MS m/z(+ESI) ： 403.2[M+H]+。
替代方法 ：
甲磺酸 2-( 叔丁氧基羰基氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙酯的制备 ：
将三乙胺 (515μL， 3.69mmol， 0.95eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 [1-(2- 羟基 - 乙 基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (1.0g， 3.89mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (40mL) 溶液中， 然后滴加甲磺酰氯 (286μL， 3.69mmol， 0.95eq)。 在 0℃下搅拌 2 小时后， 将反应混合物用二 氯甲烷 (3x30mL) 和水 (30mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到米色 半固体状的甲磺酸 2-( 叔丁氧基羰基氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙酯 (961mg， 61％的收率， 80％ ELSD 纯度 )， 将其直接用于下一步骤。
{1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔 丁酯的制备 ：
将氢化钠 (55 ％纯度， 9mg， 0.22mmol， 1.5eq) 在室温下加入到搅拌着的 6- 甲氧 基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (42mg， 0.22mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 溶液中， 然后加 入甲磺酸 2-(4- 叔丁氧基羰基氨基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙酯 (102mg， 0.22mmol， 1.0eq)。将反 应混合物通过微波在 110℃下照射 10 分钟， 然后蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色 谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇， 1 ∶ 1 ∶ 0 至 0 ∶ 9 ∶ 1， v/v/v) 得到橙 色固体状的 {1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸 叔丁酯 (27mg， 29％的收率 )。
7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 {1-[2-(6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基 氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 528.2[M+H]+。
实 施 例 17 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [3， 2-b][1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：按照流程 1 和类似于实施例 1 和 12 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹啉、 [1-(2- 羟 基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 11.00(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.06(dd， J ＝ 2.5， 8.8Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.53(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.79(m， 1H)， 3.64(s， 2H)， 2.94(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 2.30(m， 2H)， 1.88(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 494.2[M+H]+。
实 施 例 18 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 -[1， 5] 萘啶 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
2， 7- 二甲氧基 -[1， 5] 萘啶的制备 ：
将碳酸钾 (13.84g， 100.1mmol， 2.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (9.8g， 50.06mmol， 1.0eq) 的丙酮 (300mL) 溶液中， 然后加入碘甲烷 (3.74mL， 60.1mmol， 1.2eq)。在回流条件下搅拌 4 小时后， 滤除固体并将滤液浓缩以得到残余物， 将 其用乙酸乙酯 (3x100mL) 和水 (100mL) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯， 6 ∶ 1， v/ v) 得到黄色固体状的 2， 7- 二甲氧基 -[1， 5] 萘啶 (5.2g， 52％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3.)δppm ： 8.53(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.19(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.07(s， 3H)， 3.97(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 191.3[M+H] 。
2- 氯 -7- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶的制备 ：
将 2， 7- 二甲氧基 -[1， 5] 萘啶 (5.0g， 26.29mmol， 1.0eq) 和三氯氧化磷 (4.9mL， 52.58mmol， 2.0eq) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (100mL) 中的混合物在 0℃下搅拌 1 小时， 然后在 80℃下搅拌 1 小时。 将反应混合物冷却至 0℃， 用 10mL 饱和乙酸钠水溶液终止反应， 然后在 30℃下搅拌 30 分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取 (3x60mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶石油醚， 1 ∶ 6， v/ v) 得到黄色固体状的 2- 氯 -7- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 (3.3g， 64％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， 丙酮 -d6)δppm ： 8.70(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 8.34(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 4.06(s， 3H)。 MS m/z(+ESI) ： 195.2[M+H]+。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 -[1， 5] 萘 啶 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶、 [1-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 和 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz ， DMSO-d6.) δ ppm ： 10.65(s ， 1H) ， 8.54(d ， J ＝ 2.8Hz ， 1H) ， 8.14-8.23(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.38-7.45(m， 3H)， 7.08(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.77(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.80(t， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.79(m， 2H)， 1.58(m， 2H)。MS m/z(+ESI) ： 494.2[M+H]+。
实施例 19 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲 氧基 -[1， 5] 萘啶 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶、 [1-(2- 羟 基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.70(s， 1H)， 8.54(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.19(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.07(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 6.95(s， 1H)， 4.54(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.20(m， 2H)， 1.80(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 528.2[M+H] 。
实 施 例 20 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [3， 2-b][1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟 基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm ： 11.00(s ， 1H) ， 8.42(s ， 1H) ， 8.01(d ，J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.22-7.28(m， 2H)， 4.56(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.93(s， 3H)， 3.78(m， 1H)， 3.64(s， 2H)， 2.93(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.28(m， 2H)， 1.84(m， 2H)， 1.52(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 495.2[M+H] 。
实 施 例 21 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原 料制得白色无定形冻干固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.02(dd， J ＝ 1.3， 8.2Hz， 1H)， 7.84(m， 1H)， 7.77(m， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.42(m， 3H)， 4.58(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.17(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 464.2[M+H]+。
实 施 例 22 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 氮杂环丁烷 -3- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 2- 溴 - 乙 醇、 氮杂环丁烷 -3- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲 酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.74(s， 1H)， 8.82(d， J ＝ 7.0Hz， 1H)， 8.41(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.40-7.45(m， 3H)， 7.20-7.30(m， 2H)， 4.44-4.55(m， 3H)， 3.92(s， 3H)， 3.78(m， 2H)， 3.50(s， 2H)， 3.35(m， 2H)， 3.00(m， 2H)。MS m/z(+ESI) ： 466.1[M+H]+。
实 施 例 23 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[3-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 吡咯烷 -3- 基酰胺 ：
按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 的 方 法 利 用 2- 氯 -7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉、 3- 溴 - 丙 -1- 醇、 吡咯烷 -3- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得白色固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.67(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.46(m， 2H)， 7.38(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.25(m， 2H)， 4.47(t， J＝ 6.8Hz， 2H)， 4.39(m， 1H)， 3.92(m， 3H)， 3.50(s， 2H)， 2.86(m， 2H)， 2.45-2.70(m， 4H)， 2.15(m， 1H)， 2.00(m， 2H)， 1.78(m， 1H)。
MS m/z(+ESI) ： 480.2[M+H]+。
实施例 24 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基甲基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 2- 溴 - 乙 醇、 哌啶 -4- 基甲基 - 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.72(s， 1H)， 8.44(t， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 8.41(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.25(m， 2H)， 6.97(s， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.52(s， 2H)， 3.09(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.07(m， 2H)， 1.70(m， 2H)， 1.53(m， 1H)， 1.22(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 542.3[M+H] 。
实施例 25 ： 6-[({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲 基 - 氨基 )- 甲基 ]-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
6-({1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基 氧 基 )- 乙 基 ]- 哌 啶 -4- 基 氨 基 }- 甲 基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 9 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 和 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲醛作为原料制得黄色粘稠油状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 480.2[M+H]+。
6-[({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 氨 基 )- 甲基 ]-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮的制备 ：
将低聚甲醛 (29mg， 0.10mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 6-({1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基氨基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 (50mg， 0.10mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (2mL) 和甲醇 (0.5mL) 溶液中， 然后加入乙酸 (7μL， 0.12mmol， 1.3eq) 和氰基硼氢化钠 (9mg， 0.12mmol， 1.3eq)。在室温下搅拌 15 小时 后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x5mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (5mL) 萃取。将合并的有机 层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到浅棕色粘稠油状 的 6-[({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 氨基 )- 甲 基 ]-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 (11mg， 21％的收率 )。MS m/z(+ESI) ： 494.3[M+H]+。 实施例 26 ： 5- 噻吩 -2- 基 - 异 唑 -3- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 吡咯烷 -3- 基甲基 }- 酰胺 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 2- 溴 - 乙 醇、 吡咯烷 -3- 基甲基 - 氨基甲酸叔丁酯和 5- 噻吩 -2- 基 - 异 唑 -3- 甲酸作为原料制得 橙色半固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.77(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 7.86(m， 2H)， 7.75(dd， J ＝ 1.1， 3.6Hz， 1H)， 7.23(m， 3H)， 7.10(s， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.27(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)， 2.91(m， 2H)， 2.70(m， 2H)， 2.40-2.65(m， 3H)， 1.90(m， 1H)， 1.52(m， 1H)。
MS m/z(+ESI) ： 480.2[M+H]+。
实施例 27 ： 7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[3-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 吡咯烷 -3- 基甲基 }- 酰胺 ：
按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 的 方 法 利 用 2- 氯 -7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉、 3- 溴 - 丙 -1- 醇、 吡咯烷 -3- 基甲基 - 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得浅黄色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.38(s， 1H)， 8.17(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.24(m， 2H)， 6.91(s， 1H)， 6.55(s， 1H)， 6.28(br， 1H)， 4.49(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.92(s， 3H)， 3.48(m， 2H)， 3.18(m， 2H)， 2.99(m， 2H)， 2.33-2.70(m， 7H)， 2.00(m， 2H)， 1.90(m， 1H)， 1.50(m， 1H)。
MS m/z(+ESI) ： 528.3[M+H]+。
实施例 28 ： 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
反式 -4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己烷甲酸的制备 ：
将反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸 (10.0g， 69.8mmol， 1.0eq) 悬浮在二恶烷 (100mL) 和 水 (200mL) 中并在室温下加入碳酸氢钠 (7.0g， 83.8mmol， 1.2eq)， 然后加入二碳酸二叔丁 酯 (21.3g， 97.8mmol， 1.4eq) 的二恶烷 (100mL) 溶液。在室温下搅拌 24 小时后， 蒸发二恶 烷并将含水残余物的 pH 通过加入 1N 盐酸水溶液调节至 3， 然后用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到白色固体状的反式 -4- 叔丁氧基羰基氨 基 - 环己烷甲酸 (16.1g， 93％的收率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 12.05(br， 1H)， 6.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 3.15(m， 1H)， 2.08(m， 1H)， 1.75-1.92(m， 4H)， 1.37(s， 9H)， 1.05-1.35(m， 4H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 266.2[M+Na] 。
反式 -4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己烷甲酸甲酯的制备 ：
将碳酸钾 (877mg， 6.34mmol， 1.05eq) 在室温下加入到搅拌着的反式 -4- 叔丁氧基 羰基氨基 - 环己烷甲酸 (1.50g， 6.04mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (30mL) 溶液中， 然 后加入甲基碘 (395μL， 6.34mmol， 1.05eq)。在室温下搅拌 5 小时后， 蒸发溶剂并将残余物 用乙酸乙酯 (3x30mL) 和水 (30mL) 萃取。将合并的有机层用盐水 (30mL) 洗涤， 用硫酸钠干 燥， 过滤并浓缩得到黄色固体状的反式 -4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (1.60g，
5598％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 6.72(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 3.58(s， 3H)， 3.15(m， 1H)， 2.10(m， 1H)， 1.75-1.92(m， 4H)， 1.37(s， 9H)， 1.07-1.36(m， 4H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 280.2[M+Na] 。
反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯的制备 ：
将三氟乙酸 (13.47mL， 19.94mmol， 15.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的反式 -4- 叔丁 氧基羰基氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (3.53g， 11.66mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (100mL) 溶液中。 在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x50mL) 和水 (50mL) 萃取并将 pH 通 过加入 1N 氢氧化钠水溶液调节至 12。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到黄色 油状的反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (1.53g， 79％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 3.58(s ， 3H) ， 2.48(m ， 1H) ， 2.18(m ， 1H) ， 1.72-1.90(m， 4H)， 1.35(qd， J ＝ 3.4， 13.2Hz， 2H)， 1.02(qd， J ＝ 3.4， 13.2Hz， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 158.2[M+H] 。
反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己烷 甲酸甲酯的制备 ：
将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (116mg， 0.50mmol， 1.0eq) 在 室温下加入到搅拌着的反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (80mg， 0.50mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二 甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并三唑 (74mg， 0.55mmol， 1.1eq)、 N-(3- 二甲 基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (107mg， 0.56mmol， 1.15eq) 和 N， N- 二异丙基乙基 胺 (192μL， 1.12mmol， 2.25eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲 烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到米色固体 状的反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸 甲酯 (127mg， 66％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 349.2[M+H]+。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 ( 反式 -4- 羟基甲基 - 环己 基 )- 酰胺的制备 ：
将氢化铝锂 (1.0M 的四氢呋喃溶液， 0.66mL， 0.66mmol， 2.0eq) 在 0℃下加入到搅 拌着的反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸 甲酯 (127mg， 0.33mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 (2mL) 溶液中。在 0℃下搅拌 1 小时后， 将反应 混合物小心地用冰水 (3mL) 终止反应。蒸发四氢呋喃并将粗产物用乙酸乙酯 (3x10mL) 和 水 (10mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到黄色固体状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 ( 反式 -4- 羟基甲基 - 环己基 )- 酰胺 (47mg， 40％ 的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 321.2[M+H]+。
6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯的制备 ：
将 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸 (27mg， 0.13mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着 的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 ( 反式 -4- 羟基甲基 - 环己基 )- 酰 胺 (47mg， 0.13mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中， 然后加入 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (28mg， 0.15mmol， 1.10eq) 和 4-( 二甲基氨基 ) 吡 啶 (24mg， 0.20mmol， 1.50eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其 通过制备型 HPLC 纯化得到白色固体状的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 (7mg， 10％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 506.4[M+H] 。
实施例 29 ： 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二 恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 的制备 ：
将 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 甲醛 (198mg， 1.21mmol， 1.0eq) 在室温下 加入到搅拌着的反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (200mg， 1.21mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯 乙烷 (8mL) 和甲醇 (2mL) 溶液中， 然后加入乙酸 (80μL， 1.39mmol， 1.15eq) 和氰基硼氢化 钠 (99mg， 1.57mmol， 1.3eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x20mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到橙 色油状的反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 (359mg， 92％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 306.2[M+H]+。
{ 反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 甲醇 的制备 ：
将氢化铝锂 (1.0M 的四氢呋喃溶液， 2.20mL， 2.20mmol， 2.0eq) 在 0℃下加入到搅 拌着的反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 (355mg， 1.10mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 (30mL) 溶液中。在 0 ℃下搅拌 2 小时后， 将反应混 合物小心地用冰水 (6mL) 终止反应。蒸发四氢呋喃并将粗产物用乙酸乙酯 (3x50mL) 和水 (50mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到橙色油状的 { 反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 甲醇 (322mg， 99％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 278.3[M+H] 。
6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基 甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯的制备 ：
将 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸 (100mg， 0.44mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅 拌着的反式 -{4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 甲醇 (129mg， 0.44mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入 N-(3- 二甲基氨基 丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (93mg， 0.48mmol， 1.10eq) 和 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶 (81mg， 0.66mmol， 1.50eq)。 在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x10mL) 和 水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到米色半固体状的 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 (33mg， 15％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 9.22(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.60(dd， J ＝ 0.7， 1.4Hz， 1H)， 8.37(dd， J ＝ 0.7， 9.1Hz， 1H)， 8.29(s， 1H)， 7.42(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 6.85(m，3H)， 4.20(m， 6H)， 4.07(s， 3H)， 3.73(s， 2H)， 2.43(m， 1H)， 2.02(m， 2H)， 1.87(m， 2H)， 1.78(m， 1H)， 1.05-1.25(m， 4H)。
MS m/z(+ESI) ： 464.4[M+H]+。
实施例 30 ： 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡 啶并 [3， 2-b][1， 4]
嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 ：按照流程 2 和类似于实施例 28 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 嗪 -6- 甲酸、 反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯和 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲2-b][1， 4]酸作为原料制得浅棕色半固体状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 492.4[M+H]+。
实施例 31 ： 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙基 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
2-(2- 溴 - 乙基硫基 )- 噻吩的制备 ：
将 碳 酸 钾 (2.50g， 18.07mmol， 2.1eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 噻 吩 -2- 硫 醇 (813μL， 8.61mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二溴乙烷 (10mL) 溶液中并将形成的混合物在 78℃下搅 拌 3 小时。然后通过过滤除去碳酸钾并将母液浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅 胶， 洗脱剂 ： 环己烷 100％ ) 得到浅黄色油状的 2-(2- 溴 - 乙基硫基 )- 噻吩 (1.86g， 95％的 收率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 7.68(dd， J ＝ 1.2， 5.3Hz， 1H)， 7.27(dd， J ＝ 1.2， 3.5Hz， 1H)， 7.09(dd， J ＝ 3.5， 5.3Hz， 1H)， 3.56(m， 2H)， 3.19(m， 2H)。
反式 -4-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙基氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯的制备 ：
将 2-(2- 溴 - 乙硫基 )- 噻吩 (275mg， 1.21mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 反式 -4- 氨基 - 环己烷甲酸甲酯 (200mg， 1.21mmol， 1.0eq) 的乙腈 (6mL) 溶液中。在 100℃ 下搅拌 15 小时后， 将反应混合物蒸发得到米色油状的反式 -4-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙 基氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 (261mg， 68％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 300.2[M+H]+。
6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸反式 -4-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙基氨基 ]- 环 己基甲酯的制备 ：
按照流程 2 和类似于实施例 28 的方法利用 6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 甲酸和反 式 -4-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙基氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯作为原料制得米色粘稠油状标 题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 9.23(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.59(dd， J ＝ 0.7， 2.0Hz， 1H)， 8.38(dd， J ＝ 0.7， 9.1Hz， 1H)， 8.25(s， 1H)， 7.62(dd， J ＝ 1.2， 5.3Hz， 1H)， 7.42(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.20(dd， J ＝ 1.2， 3.5Hz， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 3.5， 5.3Hz， 1H)， 4.20(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 4.06(s， 3H)， 2.75-2.90(m， 4H)， 2.42(m， 1H)， 1.72-1.97(m， 5H)， 0.92-1.18(m， 4H)。
MS m/z(+ESI) ： 458.3[M+H]+。
实 施 例 32 ： 6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 环己烷甲
58酸甲酯的制备 ：
将叔丁醇钾 (35mg， 0.31mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的反式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 (100mg， 0.31mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入甲基碘 (10μL， 0.16mmol， 0.5eq)。在室温下搅 拌 15 小时后， 补加甲基碘 (10μL， 0.16mmol， 0.5eq)。在室温下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并 将残余物用乙酸乙酯 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。将合并的有机层用盐水 (5mL) 洗涤， 用硫 酸钠干燥， 过滤并浓缩得到棕色油状的反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲 基 )- 甲基 - 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯 (1.60g， 98％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 320.3[M+H] ， 334.3[M+Na]+。
6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基 甲 基 )- 甲基 - 氨基 ]- 环己基甲酯的制备 ：
按 照 流 程 2 和 类 似 于 实 施 例 28 的 方 法 利 用 6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 和 反 式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 甲基 - 氨基 ]- 环己烷甲酸甲酯作为 原料制得黄色油状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 477.4[M+H]+。
实 施 例 33 ： 6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
按照流程 2 和类似于实施例 28 的方法利用 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸 (40mg， 0.19mmol， 1.0eq) 和 { 反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环 己基 }- 甲醇 (55mg， 0.19mmol， 1.0eq) 作为原料制得米色半固体状标题化合物 (24mg， 26％ 的收率 )。
替代方法 ：
6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己基甲酯的制备 ：
将反式 -(4- 羟基甲基 - 环己基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (480mg， 2.46mmol， 1.0eq) 在 室温下加入到搅拌着的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸 (564mg， 2.46mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (15mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并三唑 (532mg， 3.94mmol， 1.6eq)、 N-(3- 二甲基氨基 丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.04g， 5.41mmol， 2.2eq) 和三乙胺 (754μL， 5.41mmol， 2.2eq)。在 30℃下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯， 4 ∶ 1， v/v) 得到白色粉末状的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4- 叔 丁氧基羰基氨基 - 环己基甲酯 (787mg， 77％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3.)δppm ： 9.29(s， 1H)， 8.74(s， 1H)， 8.10(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.50(dd， J ＝ 2.8， 8.8Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 4.24(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.39-3.48(m， 1H)， 2.07-2.11(m， 2H)， 1.92-1.96(m， 2H)， 1.61-1.80(m， 1H)， 1.45(s， 9H)， 1.11-1.25(m， 4H)。
MS m/z(+ESI) ： 415.2[M+H]+。
6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4- 氨基 - 环己基甲酯的三氟乙酸盐的制备 ：
将三氟乙酸 (1.45mL， 18.82mmol， 10.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 6- 甲氧基 - 喹 啉 -3- 甲酸反式 -4- 叔丁氧基羰基氨基 - 环己基甲酯 (780mg， 1.88mmol， 1.0eq) 的二氯甲 烷 (10mL) 溶液中。在室温下搅拌 5 小时后， 将反应混合物浓缩得到粗产物， 将其用二乙醚研制得到米色粉末状的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4- 氨基 - 环己基甲酯的三氟乙酸 盐 (800mg， 98％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6 ， D2O) δppm ： 9.11(s ， 1H) ， 8.89(s， 1H) ， 7.98(d ， J ＝ 8.0H z， 1H)， 7.56(s， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 4.18(d， J ＝ 5.6Hz)， 3.82(s， 3H)， 2.90-2.97(m， 1H)， 1.85-1.96(m， 4H)， 1.73-7.78(m， 1H)， 1.14-1.32(m， 4H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 315.2[M+H] 。
6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基 甲 基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯的制备 ：
将 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 甲醛 (188mg， 1.14mmol， 1.8eq) 在室温下加 入到搅拌着的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4- 氨基 - 环己基甲酯的三氟乙酸盐 (200mg， 0.64mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (10mL) 溶液中， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.35g， 6.36mmol， 10.0eq)。在室温下搅拌 18 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x10mL) 和饱和 碳酸氢钠水溶液 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将 其通过制备型 HPLC 纯化得到白色粉末状的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸反式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 (123mg， 40％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 9.14(s， 1H)， 8.87(s， 1H)， 8.00(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.54(dd， J ＝ 2.8， 9.2Hz， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.77(m， 2H)， 4.17(m ， 6H) ， 3.90(s ， 3H) ， 3.72(s ， 2H) ， 2.48(m ， 1H) ， 1.84-2.02(m ， 4H) ， 1.73(m ， 1H) ， 1.12(m， 4H)。
MS m/z(+ESI) ： 463.2[M+H]+。
实 施 例 34 ： 6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲 酸 反 式 -4-[(2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 基甲基 )- 乙基 - 氨基 ]- 环己基甲酯 ：
将 乙 基 碘 (51μL， 0.63mmol， 8.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 甲酸反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 氨基 ]- 环己基甲酯 (37mg， 0.08mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (0.5mL) 溶液中， 然后加入氧化银 (73mg， 0.31mmol， 4.0eq)。在室温下搅拌 4 小时后， 将反应混合物通过硅藻土过滤并将母液浓缩 得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到米色冻干固体状的 6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲酸 反式 -4-[(2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 乙基 - 氨基 ]- 环己基甲酯 (9mg， 14％的收率 ) 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 9.15(s， 1H)， 8.89(s， 1H)， 8.01(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.56(dd， J ＝ 2.8， 9.2Hz， 1H)， 6.81(s， 1H)， 6.76(m， 2H)， 4.17-4.21(m， 6H)， 3.93(s， 3H)， 3.47(s， 2H)， 3.30(m， 2H)， 2.48(m， 1H)， 1.78-1.95(m， 4H)， 1.73(m， 1H)， 1.33(m， 2H)， 1.08(m， 2H)， 0.93(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 491.4[M+H] 。
实施例 35 ： 5- 噻吩 -2- 基 - 异唑 -3- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醇的制备 ：
将 2- 巯基乙醇 (2.5g， 32.06mmol， 1.2eq) 在室温下加入到搅拌着的 2- 氯 -7- 甲 氧基 - 喹喔啉 (5.2g， 26.72mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (160mL) 溶液中， 然后加入碳酸钾 (7.4g， 53.44mol， 2.0eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙 酯 (3x150mL) 和水 (100mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 2， v/v) 得到浅黄色固体状的 2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醇 (6.22g， 99％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.57(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.28(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 5.05(m， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.69(m， 2H)， 3.38(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 236.9[M+H]+。
(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醛的制备 ：
将 Dess-Martin Periodinane(10.8g， 25.4mmol， 2.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醇 (3.0g， 12.7mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (100mL) 溶液中。将反应混合物在 0℃下搅拌 30 分钟， 然后在室温下搅拌 3 小时。然后加入饱和硫 代硫酸钠水溶液 (50mL)， 随后加入饱和碳酸氢钠水溶液 (50mL)。将形成的混合物搅拌 30 分钟， 然后用二氯甲烷萃取 (3x100mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗 产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 5， v/v) 得到黄色油状的 (7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醛 (2.22g， 75％的收率 )。 1
H NMR(400MHz， 丙 酮 -d6)δppm ： 9.72(s， 1H)， 8.65(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.29(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 4.15(s， 2H)， 3.99(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 235.1[M+H] 。
{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 的制备 ：
将哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯 (2.82g， 14.09mmol， 1.5eq) 在室温下加入到搅拌 着的 (7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醛 (2.2g， 9.39mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (80mL) 溶液中， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (3.98g， 18.78mmol， 2.0eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x60mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (60mL) 萃取。将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 1， v/v) 得到黄色固体， 将其进一步用乙酸乙酯∶己烷 (1 ∶ 6， v/v) 重 结晶得到浅黄色针状的 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基甲酸叔丁酯 (2.6g， 66％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.58(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 2.1， 9.6Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.71(br， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.42(m， 2H)， 3.20(m， 1H)， 2.89(m， 2H)， 2.63(m， 2H)， 2.03(m， 2H)， 1.67(m， 2H)， 1.37(m， 2H)， 1.30(s， 9H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 419.0[M+H] 。
1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺的制备 ：
将三氟乙酸 (5.41mL， 70.2mmol， 15.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 {1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (2.0g， 4.68mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (200mL) 溶液中。 在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x50mL) 和水 (50mL) 萃取， 将 pH 值通过加入 1N 氢氧化钠水溶液调节至 12。将合并的有机层用硫 酸钠干燥， 过滤并浓缩得到橙色油状的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (1.40g， 92％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.44(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.88(m， 2H)， 2.64(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.05(m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.48(br， 1H)， 1.22(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 319.3[M+H] 。
5- 噻吩 -2- 基 - 异 将 5- 噻吩 -2- 基 - 异唑 -3- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙 唑 -3- 甲酸 (43mg， 0.22mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
拌着的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并三唑 (32mg， 0.24mmol， 1.1eq)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (47mg， 0.25mmol， 1.15eq) 和 N， N- 二异丙基乙基胺 (83μL， 0.48mmol， 2.25eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残 余物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩 得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到橙色固体状的 5- 噻吩 -2- 基 - 异 唑 -3- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (15mg， 13％的收 率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.73(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 8.62(s， 1H)， 7.88(m， 2H)， 7.79(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(m， 2H)， 7.19(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.78(m， 1H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.01(m， 2H)， 2.70(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.12(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.62(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 496.2[M+H]+。
实施例 36 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]嗪 -6- 甲酸 (42mg， 0.22mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得米色固体状标题化合物 (42mg， 38％的收 率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.81(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.16(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.28-7.45(m， 4H)， 6.98(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 4.63(s， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.77(m， 1H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.01(m， 2H)， 2.72(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.14(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.57(m， 2H)。 MS m/z(+ESI) ： 494.2[M+H]+。
实施例 37 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (31mg， 0.12mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 作为原料制得米色固体状标题化合物 (42mg， 60％的收率 )。
62102361863 A CN 102361880
1说明书55/88 页H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.73(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.38(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.35(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.94(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.51(s， 2H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.01(m， 2H)， 2.72(m， 2H)， 2.21(m， 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 544.2[M+H] 。
实施例 38 ： {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-[2-( 噻 吩 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 胺 ：
将 2-(2- 溴 - 乙基硫基 )- 噻吩 (51mg， 0.22mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 的 乙腈 (5mL) 溶液中。在 90℃下搅拌 15 小时后， 将反应混合物浓缩得到残余物， 将其通过制 备型 HPLC 纯化得到棕色蜡状固体状的 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }-[2-( 噻吩 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 胺 (19mg， 20％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.66(dd， J ＝ 1.2， 5.5Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.25(m， 2H)， 7.07(dd， J ＝ 3.5， 5.3Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.45(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 2.92(m， 6H)， 2.68(m， 3H)， 2.07(m， 2H)， 1.80(m， 2H)， 1.32(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 461.2[M+H]+。
实 施 例 39 ： 2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 恶 英 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 甲 酸 (39mg， 0.22mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (61mg， 56％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.62(s， 1H)， 8.06(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.28-7.39(m， 4H)， 6.90(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.28(m， 4H)， 3.92(s， 3H)， 3.77(m， 1H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.01(m， 2H)， 2.70(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.12(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.57(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 481.2[M+H]+。
实施例 40 ： 6-({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基 )- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4]
嗪 -3- 酮 ： 嗪 -6- 甲醛 (354mg， 2.00mmol， 1.0eq)将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4]在室温下加入到搅拌着的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 胺 (0.65g， 2.00mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (4mL) 和甲醇 (1mL) 溶液中， 然后加入乙酸 (0.11mL， 2.00mmol， 1.0eq) 和氰基硼氢化钠 (160mg， 2.6mmol， 1.4eq)。在室温下搅拌 15 小 时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x20mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (20mL) 萃取。 将合并的有 机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色固体状的 6-({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基 )- 甲基 )-4H- 苯 并 [1， 4]
1嗪 -3- 酮 (500mg， 52％的收率 )。H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.60(br， 1H)， 8.58(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 2.8， 9.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.85(m， 3H)， 4.50(s， 2H)，3.91(s， 3H)， 3.60(s， 2H)， 3.42(m， 2H)， 2.87(m， 2H)， 2.62(m， 2H)， 2.34(s， 1H)， 2.00(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.24(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 480.1[M+H]+。
实施例 41 ： (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 甲醛 (792mg， 4.77mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 胺 (1.52g， 4.77mmol， 1.0eq) 作为原料制得浅黄色油状标题化合物 (2.03g， 78％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.58(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.24(s， 1H)， 6.75(m， 3H)， 4.17(s， 4H)， 3.90(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 3.36(m， 2H)， 2.85(m， 2H)， 2.55(m， 2H)， 2.31(m， 1H)， 1.97(m， 2H)， 1.74(m， 2H)， 1.20(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 467.1[M+H] 。
实施例 42 ： {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-(5- 噻 吩 -2- 基 - 异
唑 -3- 基甲基 )- 胺 唑 -3- 甲醛按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 5- 噻吩 -2- 基 - 异(43mg， 0.22mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色油状标题化合物 (57mg， 52％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.61(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.80(dd， J ＝ 1.1， 5.0Hz， 1H)， 7.68(dd， J ＝ 1.1， 3.6Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.25(m， 2H)， 6.83(s， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.78(s， 2H)， 3.46(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 2.92(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 2.41(m， 1H)， 2.06(m， 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.28(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 482.2[M+H] 。
实施例 43 ： (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用低聚甲醛 (37mg， 0.64mmol3.0eq) 和 (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 胺 (100mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色泡沫状标题化合物 (30mg， 29％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， MeOH-d4)δppm ： 8.47(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.32(m， 2H)， 6.90(m， 3H)， 4.62(s， 3H)， 4.25(s， 4H)， 3.97(m， 5H)， 3.53(m， 2H)， 2.85(m， 2H)， 2.52(s， 3H)， 2.29(m， 2H)， 2.04(m， 2H)， 1.80(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 481.5[M+H] 。
实施例 44 ： 7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸 (29mg， 0.12mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺作为原料制得米色固体状标题化合物 (37mg， 51％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.62(s， 1H)， 8.17(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.94(s， 1H)， 6.51(s，1H)， 6.38(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.69(m， 1H)， 3.48(m， 4H)， 2.98(m， 4H)， 2.69(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.15(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.49(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 530.2[M+H] 。
实施例 45 ： 6-({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基氨 基 }- 甲基 )-4H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4]
嗪 -3- 酮 ：按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 嗪 -6- 甲醛 (40mg， 0.22mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫2-b][1， 4]基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (48mg， 44％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 11.20(br， 1H)， 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.32(m， 3H)， 7.02(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.61(s， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.73(s， 2H)， 3.44(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.92(m， 2H)， 2.67(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.45(m， 1H)， 2.05(m， 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.30(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 481.3[M+H]+。
实施例 46 ： 6-({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基氨 基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲醛 (42mg， 0.22mmol1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺 (70mg， 0.22mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色蜡状固体状标题化合物 (54mg， 48％ 的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.53(s， 1H)， 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.96(m， 2H)， 3.94(s， 3H)， 3.68(s， 2H)， 3.45(m， 4H)， 2.92(m， 2H)， 2.66(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.45(m， 1H)， 2.03(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.29(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 496.2[M+H] 。
实施例 47 ： (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )- 乙基 -{1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用乙醛 (181μg， 3.21mmol 5.0eq) 和 (2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二恶英 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 胺 (300mg， 0.64mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (67mg， 20％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，MeOH-d4) δ ppm ： 8.46(s ， 1H) ， 7.83(d ，J ＝ 8.8Hz ， 1H) ， 6.75-6.84(m ， 3H) ， 7.30(m ， 2H) ， 4.23(s ， 4H) ， 3.97(s ， 3H) ， 3.63(s ， 2H) ， 3.48(m ， 2H) ， 3.17(m， 2H)， 2.68-2.78(m， 5H)， 2.15(m， 2H)， 1.84(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.05(m， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 495.6[M+H] 。
实施例 48 ： 7- 氯 -6-({1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 氨基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲醛 (30mg， 0.12mmol1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (24mg， 35％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.63(br， 1H)， 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.38(s， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.21(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.71(s， 2H)， 3.45(m， 4H)， 2.92(m， 2H)， 2.68(m， 2H)， 2.40(m， 1H)， 2.05(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.29(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 530.2[M+H]+。
实施例 49 ： (7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 基甲基 )-{1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 40 的方法利用 7- 氯 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲醛 (27mg， 0.12mmol 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色蜡状固体状标题化合物 (23mg， 34％ 的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.86(s， 1H)， 6.68(s， 1H)， 6.21(br， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.62(s， 2H)， 3.45(m， 4H)， 2.92(m， 4H)， 2.68(m， 2H)， 2.42(m， 1H)， 2.08(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.29(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 516[M+H]+。
实 施 例 50 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [3， 2-b][1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (26mg， 0.12mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫 基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合物 (7mg， 10％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 11.00(s， 1H)， 8.63(s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.35(dd， J＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.79(m， 1H)， 3.64(s， 2H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.94(m， 2H)， 2.72(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.28(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.52(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 511.2[M+H] 。
实施例 51 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (31mg， 0.12mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基 硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (40mg， 0.12mmol， 1.0eq) 作为原料制得黄色固体状标题化合 物 (9mg， 12％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 11.23(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.48(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.91(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 3.95(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.61(s， 2H)， 3.48(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.72(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.22(m， 2H)， 1.82(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。MS m/z(+ESI) ： 545.2[M+H]+。
实 施 例 52 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 酰胺 ：
N-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-2- 硝基 - 苯磺 酰胺的制备 ：
将 N， N- 二异丙基乙基胺 (318μL， 1.82mmol， 2.5eq) 在室温下加入到搅拌着的 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (237mg， 0.73mmol， 1.0eq) 的 二氯甲烷 (4mL) 溶液中， 然后加入 2- 硝基 - 苯磺酰氯 (183mg， 0.80mmol， 1.1eq)。在室温下 2 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠 干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯 100％ ) 得到 黄色蜡状固体状的 N-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-2- 硝 基 - 苯磺酰胺 (307mg， 82％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.59(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.04(m， 1H)， 7.85-7.96(m， 3H)， 7.33(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.41(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 3.11(m， 1H)， 2.88(m， 2H)， 2.62(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.02(m， 2H)， 1.60(m， 2H)， 1.45(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 504.2[M+H]+。
N-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-N- 甲基 -2- 硝 基 - 苯磺酰胺的制备 ：
将碳酸铯 (293mg， 0.90mmol， 1.5eq) 在室温下加入到搅拌着的 N-{1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-2- 硝基 - 苯磺酰胺 (307mg， 0.60mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入甲基碘 (56μL， 0.90mmol， 1.5eq)。 在 室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 环己烷∶乙酸乙酯， 4 ∶ 1 至 1 ∶ 0， v/v) 得到黄色固体状的 N-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔 啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-N- 甲基 -2- 硝基 - 苯磺酰胺 (106mg， 34％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm ： 8.61(s ， 1H) ， 8.05(m ， 1H) ， 7.97(m ， 1H) ， 7.85-7.90(m， 3H)， 7.34(dd， J ＝ 2.8， 9.1Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.70(m， 1H)， 3.43(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.78(s， 3H)， 2.67(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 2.10(m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.40(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 518.3[M+H]+。
{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺的制 备：
将 1， 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (36μL， 0.24mmol， 1.2eq) 在室温下 加入到搅拌着的 N-{1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }-N- 甲 基 -2- 硝基 - 苯磺酰胺 (104mg， 0.20mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液中， 然 后加入 2- 巯基乙醇 (56μL， 0.90mmol， 1.5eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残 余物用乙酸乙酯 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得 到黄色油状的 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 胺(43mg， 62％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.61(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.34(dd， J ＝ 2.7， 9.1Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.45(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.82(m， 2H)， 2.67(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.28(m， 4H)， 2.07(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.20(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 333.3[M+H] 。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 酰胺的制备 ：
将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (26mg， 0.11mmol， 1.0eq) 在 室温下加入到搅拌着的 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲 基 - 胺 (40mg， 0.11mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液中， 然后加入 O-(7- 氮杂 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲六氟磷酸盐 (45mg， 0.11mmol， 1.0eq) 和三乙胺 (16μL， 0.11mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将残余物通过制备型 HPLC 纯化得到黄色固体状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 甲基 - 酰胺 (22mg， 35％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 524.3[M+H] 。
实 施 例 53 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(6- 甲 氧 基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙醇的制备 ：
将 2- 巯基乙醇 (0.11mL， 1.51mmol， 2.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 3- 溴 -6- 甲 氧基 - 喹啉 (200mg， 0.76mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (10mL) 溶液中， 然后加入氢化 钠 (50％， 174mg， 3.78mol， 5.0eq)。在 80℃下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙 酯 (3x50mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将 其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶己烷， 1 ∶ 4 至 1 ∶ 2， v/v) 得到黄色粘稠油 状的 2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙醇 (140mg， 79％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.62(s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 12.0Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.30(m， 2H)， 4.99(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.64(t， J ＝ 6.0Hz， 2H)， 3.16(t， J ＝ 6.2Hz， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 236.1[M+H]+。
(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙醛的制备 ：
将 Dess-Martin Periodinane(400mg， 0.94mmol， 2.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙醇 (130mg， 0.55mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液 中。将反应混合物在室温下搅拌 1 小时， 浓缩得到粗产物， 将其直接用于下一步骤 (130mg， 100％ )。
MS m/z(+ESI) ： 234.0[M+H]+。
{1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯的 制备 ：
将哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯 (3.4g， 17.15mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌 着的 (6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙醛 (4.0g， 17.15mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (200mL) 溶液中， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (2.06g， 34.3mmol， 2.0eq)。在室温下搅拌1 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x50mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液 (50mL) 萃取。将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二氯甲烷∶甲醇， 20 ∶ 1 至 10 ∶ 1， v/v) 得到黄色固体， 将其进一步用乙酸乙酯∶己烷 (1 ∶ 6， v/v) 重结晶得到黄色油状的 {1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (724mg， 10％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， MeOH-d4)δppm ： 8.61(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.29(m， 2H)， 6.75(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 3.87(s， 3H)， 3.19(m， 3H)， 2.82(m， 2H)， 2.56(m， 2H)， 1.96(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.35(m， 11H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 418.4[M+H] 。
1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺的制备 ：
将三氟乙酸 (1.88mL， 24.2mmol， 15.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 {1-[2-(6- 甲氧 基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (724mg， 1.61mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (75mL) 溶液中。在室温下搅拌 15 小时后， 将反应混合物用二氯甲烷 (3x50mL) 和水 (50mL) 萃取并将 pH 值通过加入 1N 氢氧化钠水溶液调节至 12。将合并的有机层用硫 酸钠干燥， 过滤并浓缩得到棕色油状的 1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基胺 (544mg， 99％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 8.64(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.30-7.35(m， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.35(m， 1H)， 3.22(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.82(m， 2H)， 2.64(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 1.97(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.22(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 318.4[M+H] 。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基 硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (21mg， 0.09mmol， 1.0eq) 在 室温下加入到搅拌着的 1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (30mg， 0.09mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (3mL) 溶液中， 然后加入 1- 羟基苯并三唑 (13mg， 0.10mmol， 1.1eq)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (20mg， 0.10mmol， 1.15eq) 和 N， N- 二异丙基乙基胺 (35μL， 0.20mmol， 2.25eq)。在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠 干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色固体状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (30mg， 59％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm ： 11.65(s ， 1H) ， 8.65(d ，J ＝ 2.5Hz ， 1H) ， 8.20-8.25(m， 2H)， 7.88(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.30-7.45(m， 5H)， 3.93(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.29(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.95(m， 2H)， 2.66(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.11(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.58(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 509.3[M+H]+。
实施例 54 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲 氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 53 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并[1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (22mg， 0.09mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (30mg， 0.09mmol， 1.0eq) 作为原料制得白色固体状标题化合物 (13mg， 24％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.73(s， 1H)， 8.65(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.86(m， 2H)， 7.50(s， 1H)， 7.30-7.37(m， 3H)， 3.93(s， 3H)， 3.70(m， 1H)， 3.52(s， 2H)， 3.25(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.90(m， 2H)， 2.65(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.11(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 543.3[M+H] 。
实 施 例 55 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [3， 2-b][1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 53 的方法利用 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 (19mg， 0.09mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(6- 甲 氧 基 - 喹 啉 -3- 基 硫 基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (30mg， 0.09mmol， 1.0eq) 作为原料制得浅黄色固体状标题化合 物 (64mg， 30％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 11.00(s， 1H)， 8.66(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.31-7.35(m， 2H)， 3.90(s， 3H)， 3.78(m， 1H)， 3.64(s， 2H)， 3.26(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.86(m， 2H)， 2.65(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.20(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 510.3[M+H]+。
实施例 56 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
按照流程 3 和类似于实施例 53 的方法利用 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 吡啶 并 [3， 2-b][1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (22mg， 0.09mmol， 1.0eq) 和 1-[2-(6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基 硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基胺 (30mg， 0.09mmol， 1.0eq) 作为原料制得浅黄色固体状标题化 合物 (49mg， 91％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 11.22(s， 1H)， 8.65(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)， 8.47(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.20(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.87(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.30-7.37(m， 2H)， 3.90(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.61(s， 2H)， 3.26(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.90(m， 2H)， 2.65(t， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 2.15(m， 2H)， 1.80(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 544.3[M+H] 。
实施例 57 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
将 1M 三溴化硼的二氯甲烷溶液 (2.93mL， 2.93mmol， 8.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着 的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧 基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (190mg， 0.37mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (2.5mL) 溶液中。 将反应混合物在 0℃下搅拌 30 分钟， 然后在 40℃下搅拌 24 小时。 将反应混合物冷却至 0℃， 然后加入甲醇 (1mL)。蒸发溶剂并将向粗产物中加入水 (10mL)， 将 pH 通过加入 1N 氢氧化 钠水溶液调节至 10， 将形成的水层用二氯甲烷萃取 (3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色冻干粉末状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (28mg， 30％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ ppm ： 10.65(s ， 1H) ， 10.35(br ， 1H) ， 8.33(s ， 1H) ， 8.23(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.37-7.47(m， 3H)， 7.15(dd， J ＝ 2.5， 9.0Hz， 1H)， 7.04(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 4.53(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.02(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 480.3[M+H] 。
实 施 例 58 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 乙 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
将 乙 基 溴 (12.8μL， 0.17mmol， 1.1eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 3- 氧 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (75mg， 0.16mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中， 然后加入 碳酸钾 (28.1mg， 0.20mmol， 1.3eq)。 在 60℃下搅拌 3 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲 烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其 通过制备型 HPLC 纯化得到白色粉末状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 乙氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (15mg， 18％的收 率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.64(s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.19(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 9.09Hz， 1H)， 7.36-7.48(m， 3H)， 7.23(dd， J ＝ 2.7， 9.0Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 4.20(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 3.72(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.00(m， 2H)， 2.79(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.13(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 1.54(m， 2H)， 1.40(t， J ＝ 6.9Hz， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 508.2[M+H]+。
实 施 例 59 ： 乙 酸 3-(2-{4-[(3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 羰 基 )- 氨基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基酯 ：
将 乙 酰 氯 (11.4μL， 0.16mmol， 1.1eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 3- 氧 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (70mg， 0.15mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中， 然后加入 三乙胺 (40.7μL， 0.29mmol， 2.0eq)。在室温下搅拌 1 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯 甲烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将 其通过制备型 HPLC 纯化得到白色粉末状的乙酸 3-(2-{4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基酯 (35mg， 41％的收 率 )。
MS m/z(+ESI) ： 522.1[M+H]+。
实施例 60 ： 甲磺酸 3-(2-{4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰 基 )- 氨基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基酯 ：
将 甲 磺 酸 酐 (519mg， 2.92mmol， 20.0eq) 在 0 ℃ 下 加 入 到 搅 拌 着 的 3- 氧 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (70mg， 0.15mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中， 然后加入 三乙胺 (610.4μL， 4.38mmol， 30.0eq)。 在室温下搅拌 30 分钟后， 蒸发溶剂并将残余物用二 氯甲烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到米色粉末状的甲磺酸 3-(2-{4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基酯 (25mg， 26％的 收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.64(s， 1H)， 8.66(s， 1H)， 8.20(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.60(dd， J ＝ 2.5， 9.0Hz， 1H)， 7.40(m， 3H)， 4.58(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.75(m， 1H)， 3.48(s， 5H)， 2.98(m， 2H)， 2.80(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.14(m， 2H)， 1.75(m， 2H)， 1.54(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 558.1[M+H] 。
实施例 61 ： [3-(2-{4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨 基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基氧基 ]- 乙酸甲酯 ：
将溴 - 乙酸甲酯 (20.0μL， 0.22mmol， 1.05eq) 在室温下加入到搅拌着的 3- 氧 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (100mg， 0.21mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (2mL) 溶液中， 然后加入碳酸钾 (57.6mg， 0.42mmol， 2.0eq)。 在室温下搅拌 5 小时后， 蒸发溶剂并将残余物 用二氯甲烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余 物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色粉末状的 [3-(2-{4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -1- 基 }- 乙氧基 )- 喹喔啉 -6- 基氧基 ]- 乙酸甲 酯 (8mg， 6％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.64(s， 1H)， 8.44(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.37-7.47(m， 3H)， 7.31(dd， J ＝ 2.8， 9.0Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 5.01(s， 2H)， 4.54(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.72(m， 1H)， 3.70(s， 3H)， 3.49(s， 2H)， 2.99(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.13(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 552.2[M+H] 。
实施例 62 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 二氟甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
将氯 - 二氟 - 乙酸乙酯 (13.8μL， 0.10mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 羟基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (50mg， 0.10mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 溶液中， 然后加入碳酸钾 (14.4mg， 0.10mmol， 1.0eq)。在 70 ℃下搅拌 15 小时后， 蒸发溶剂并将残 余物用 1N 盐酸水溶液酸化， 并将形成的水层用乙酸乙酯萃取 (3x10mL)。将合并的有机层 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色冻干粉末状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 二氟甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基 氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (5mg， 10％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 530.2[M+H] 。
实 施 例 63 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[3- 甲 氧 基 -2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：(1- 环氧乙烷基甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将表溴醇 (1.25mL， 1.44mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的哌啶 -4- 基 - 氨基 甲酸叔丁酯 (3.0g， 1.44mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (90mL) 溶液中， 然后加入碳酸 钾 (2.00g， 1.43mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌 24 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x40mL) 和水 (40mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到米色固体状的 (1- 环氧乙烷基甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (3.86g， 99％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 6.77(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 3.18(m， 1H)， 2.98(m， 1H)， 2.80， 2.87(2m， 2H)， 2.68(dd， J ＝ 4.3， 5.2Hz， 1H)， 2.58(dd， J ＝ 3.8， 13.3Hz， 1H)， 2.42(dd， J ＝ 2.6， 5.2Hz， 1H)， 2.15(dd， J ＝ 6.5， 13.3Hz， 1H)， 1.96(m， 2H)， 1.65(m， 2H)， 1.39(m， 11H)。
MS m/z(+ESI) ： 257.4[M+H]+。
[1-(2- 羟基 -3- 甲氧基 - 丙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将 (1- 环氧乙烷基甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (0.5g， 1.76mmol， 1.0eq) 在室温下溶于甲醇钠的甲醇溶液 (5.4M， 3mL)。 在室温下搅拌 48 小时后， 将反应混合物冷却 至 0℃， 通过缓慢加入水中终止反应， 浓缩。 将残余物用二氯甲烷 (3x5mL) 和水 (5mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到黄色泡沫状的 [1-(2- 羟基 -3- 甲氧基 - 丙 基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (0.49g， 97％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 289.3[M+H] 。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[3- 甲氧基 -2-(7- 甲氧 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟 基 -3- 甲氧基 - 丙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.62(s， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.33-7.42(m， 3H)， 7.25(dd， J ＝ 3.0， 9.0Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 5.69(m， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.62-3.77(m， 3H)， 3.48(s， 2H)， 3.29(s， 3H)， 2.94， 3.08(2m， 2H)， 2.53-2.73(m， 2H)， 2.09， 2.18(2m， 2H)， 1.70(m， 2H)， 1.37， 1.48(2m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 538.4[M+H] 。
实 施 例 64 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[3-(2- 甲 氧 基 - 乙氧基 )-2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
{1-[2- 羟基 -3-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯的 制备 ：
将钠 (57mg， 2.56mmol， 4.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 (1- 环氧乙烷基甲基 - 哌 啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (200mg， 0.64mmol， 1.0eq) 的 2- 甲氧基 - 乙醇 (4mL) 悬浮液 中。在室温下搅拌 72 小时后， 将反应混合物冷却至 0℃， 通过滴加冰水小心地终止反应， 浓 缩得到橙色油状的 {1-[2- 羟基 -3-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲 酸叔丁酯 (210mg， 99％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 333.4[M+H]+。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[3-(2- 甲 氧 基 - 乙 氧基 )-2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 {1-[2- 羟 基 -3-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得白色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.62(br， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.14(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.33-7.42(m， 3H)， 7.26(dd， J ＝ 2.7， 9.0Hz， 1H)， 7.18(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 5.67(m， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.65-3.80(m， 3H)， 3.53-3.63(m， 2H)， 3.50(s， 2H)， 3.41(m， 2H)， 3.20(s， 3H)， 2.63， 2.68(2m， 2H)， 2.58-2.72(m， 2H)， 2.09， 2.16(2m， 2H)， 1.70(m， 2H)， 1.39， 1.50(2m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 582.2[M+H]+。
实 施 例 65 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )-3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
(1- 硫杂环丙基甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将表氯醇 (268mg， 2.40mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的哌啶 -4- 基 - 氨基 甲酸叔丁酯 (500mg， 2.40mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (15mL) 溶液中， 然后加入碳酸 钾 (335mg， 2.40mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌 24 小时后， 蒸发溶剂并将残余物用二氯甲烷 (3x20mL) 和水 (20mL) 萃取。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到白色固体状的 (1- 硫杂环丙基甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (745mg， 57％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 273.3[M+H] 。
[1-(2- 巯基 -3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将吗啉 (80μL， 0.83mmol， 1.5eq) 在室温下加入到搅拌着的 (1- 硫杂环丙基甲 基 - 哌啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (300mg， 0.55mmol， 1.0eq) 的乙醇 (2mL) 溶液中。将反 应混合物在微波条件下在 140℃和 80W 下照射 4 分钟， 然后蒸发溶剂得到米色半固体状的 [1-(2- 巯基 -3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (266mg， 67 ％的收 率 )。
MS m/z(+ESI) ： 360.3[M+H]+。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹 喔 啉 -2- 基硫基 )-3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 3 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [1-(2- 巯 基 -3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得浅棕色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.63(s， 1H)， 8.60(s， 1H)， 8.18(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 7.30-7.43(m， 4H)， 7.22(d， J 2.7 ＝ Hz， 1H)， 4.38(m， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.44-3.53(m， 10H)， 3.05(m， 2H)， 2.60-2.78(m， 4H)， 2.15(m， 2H)， 1.72(m， 2H)， 1.52(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 609.2[M+H]+。
实施例 66 ： (3S， 4S)-3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {3- 羟基 甲基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
(3R， 4S)-4- 苄氧基羰基氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
按 照 流 程 1 和 类 似 于 实 施 例 1 的 方 法 利 用 (3R， 4S)-4- 苄 氧 基 羰 基 氨 基 - 哌 啶 -3- 甲酸乙酯 ( 按照 WO2005/066176 所述的方法制得 )、 2- 溴 - 乙醇和 2- 氯 -7- 甲氧 基 - 喹喔啉作为原料制得黄色油状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 509.4[M+H]+。
(3R， 4S)-4- 氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸 乙酯的制备 ：
将 10 ％ 钯 / 活 性 炭 (188mg， 0.18mmol， 0.5eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 (3R， 4S)-4- 苄氧基羰基氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙 酯 (200mg， 0.35mmol， 1.0eq) 的甲醇 (20mL) 溶液中。将混合物氢化 4 小时， 然后通过硅藻 土过滤。除去溶剂得到黄色油状的 (3R， 4S)-4- 氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧 基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯 (119mg， 81％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 375.4[M+H] 。
(3R， 4S)-1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]-4-[(3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 (3R， 4S)-4- 氨基 1-[2-(7- 甲氧基 - 喹 喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得黄色油状标题化合物 (135mg， 71％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 566.4[M+H] 。
(3S， 4S)-3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {3- 羟 基 甲 基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
将氢化铝锂 (1.0M 的四氢呋喃溶液， 80μL， 0.08mmol， 1.0eq) 在 -10 ℃下滴加到 搅拌着的 (3R， 4S)-1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]-4-[(3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯 (50mg， 0.08mmol， 1.0eq) 的 四氢呋喃 (5mL) 溶液中。在 -10℃下搅拌 30 分钟后， 将反应混合物小心地用冰水 (2mL) 终 止反应。蒸发四氢呋喃并将粗产物用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机 层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到黄色冻干粉末状 的 (3S， 4S)-3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {3- 羟基甲基 -1-[2-(7- 甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (6mg， 14％的收率 )。 +
MS m/z(+ESI) ： 524.3[M+H] 。
实施例 67 ： (3S， 4R)-3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {3- 羟基 甲基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
(3S， 4R)-4- 苄氧基羰基氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 (3S， 4R)-4- 苄氧基羰基氨基 - 哌 啶 -3- 甲 酸 乙 酯 (200mg， 0.63mmol， 1.0eq)( 按 照 WO2005/066176 所 述 的 方 法 制 得 ) 和 (7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙醛 (158mg， 0.63mmol 1.0eq) 作为原料制得米色固体 状标题化合物 (232mg， 70％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 525.4[M+H]+。(3S， 4R)-4- 氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸 乙酯的制备 ：
将 三 甲 基 碘 硅 烷 (26μL， 0.18mmol， 2.0eq) 在 0 ℃ 下 加 入 到 搅 拌 着 的 (3S， 4R)-4- 苄氧基羰基氨基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙 酯 (50mg， 0.09mmol， 1.0eq) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液中。在 0℃下搅拌 2 小时并在室温下搅 拌 4 小时后， 将反应混合物用甲醇 (2mL) 终止反应并用二氯甲烷 (3x5mL) 和 0.1N 盐酸水溶 液 (5mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到黄色油状的 (3S， 4R)-4- 氨 基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯 (21mg， 55％的收 率 )。
MS m/z(+ESI) ： 391.3[M+H]+。
(3S， 4R)-1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]-4-[(3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯的制备 ：
按 照 流 程 3 和 类 似 于 实 施 例 35 的 方 法 利 用 (3S， 4R)-4- 氨 基 -1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯 (216mg， 0.50mmol， 1.0eq) 和 3- 氧 代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 (113mg， 0.50mmol， 1.0eq) 作为原料制得橙色 半固体状标题化合物 (280mg， 87％的收率 )。
MS m/z(+ESI) ： 582.3[M+H]+。
(3R， 4R)-3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {3- 羟 基 甲 基 -1-[2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按 照 流 程 3 和 类 似 于 实 施 例 66 的 方 法 利 用 (3S， 4R)-4- 氨 基 -1-[2-(7- 甲 氧 基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -3- 甲酸乙酯 (137mg， 0.21mmol， 1.0eq) 作为原料 制得浅黄色冻干粉末状标题化合物 (38mg， 32％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 10.67(s， 1H)， 8.62(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.29-7.41(m， 5H)， 4.62(m， 1H)， 4.08(m， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.60(m ， 2H) ， 3.51(s ， 2H) ， 3.46(m ， 2H) ， 2.79(m ， 2H) ， 2.70(m ， 2H) ， 2.33 ， 2.43(2m ， 2H) ， 1.99(m， 1H)， 1.67， 1.76(2m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 540.6[M+H]+。
实施例 68 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲 氧基 -3- 甲基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
4- 甲氧基 - 苯 -1， 2- 二胺的制备 ：
将 10 ％钯 / 活性炭 (1.0g， 9.4mmol， 0.15eq) 在室温下加入到搅拌着的 4- 甲氧 基 -2- 硝基 - 苯基胺 (10.0g， 59.5mmol， 1.0eq) 的甲醇 (70mL) 溶液中。将混合物氢化 72 小时， 然后通过硅藻土过滤。除去溶剂得到深棕色油状的 4- 甲氧基 - 苯 -1， 2- 二胺 (8.0g， 97％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， MeOH-d4.)δppm ： 6.62(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.34(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.18(dd， J ＝ 2.8， 8.4Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)。
7- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将丙酮酸 (60mL， 868mmol， 1.2eq) 在室温下加入到搅拌着的 4- 甲氧基 - 苯 -1， 2- 二胺 (100g， 724mmol， 1.0eq) 在 1.8M 硫酸水溶液 (1000mL) 中的悬浮液中。在室温下搅拌 24 小时后， 将反应混合物通过加入 1N 氢氧化钠水溶液中和。将形成的沉淀物过滤并用 水洗涤得到深紫色固体状的 7- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (125g， 91％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 7.54(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.82(dd， J， 2.0， 8.8Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 3.78(s， 3H)， 2.31(s， 3H)。
3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基 - 喹喔啉的制备 ：
将 7- 甲氧基 -3- 甲基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (125g， 631mmol， 1.0eq) 的三氯氧化磷 (800mL) 溶液加热回流 1 小时。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物倒入 冰水中并将形成的混合物用 20％氢氧化钠水溶液中和。将形成的沉淀物通过过滤收集， 用 水洗涤得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯， 100 ∶ 1， v/v) 得到白色固体状的 3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基 - 喹喔啉 (44.4g， 34％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 7.86(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.42(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 3.90(s， 3H)， 2.66(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 209.1[M+H] 。
7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 甲氧基 -3- 甲 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 3- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得浅黄色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.70(s， 1H)， 8.35(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.18-7.22(m， 2H)， 6.94(s， 1H)， 4.55(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.90(s， 3H)， 3.71(m， 1H)， 3.51(s， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.81(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.62(s， 3H)， 2.22(m， 2H)， 1.80(m， 2H)， 1.50(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 542.3[M+H]+。
实 施 例 69 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 硫 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
7- 溴 -1H- 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将 溴 (7.36mL， 147mmol， 1.05eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 (20g， 137mmol， 1.0eq) 的乙酸 (400mL) 悬浮液中。在室温下搅拌 48 小时后， 将反应混合物 倒入冰中 (500mL) 并将形成的沉淀物通过过滤收集， 用水和乙酸乙酯洗涤得到黄色固体状 的 7- 溴 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (29.4g， 73％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 12.44(br， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7.69(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.44(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 225.1[M+H]+。
7- 甲硫基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将 7- 溴 -1H- 喹 喔 啉 -2- 酮 (12.0g， 53.3mmol， 1.0eq) 和 甲 硫 醇 钠 (9.44g， 133.3mmol， 2.5eq) 的 N- 甲基吡咯烷酮溶液在 160℃下搅拌 1 小时。 然后蒸发溶剂并将残余 物溶于水， 用 20％盐酸水溶液在 0℃下酸化至 pH ＝ 5 并将形成的沉淀物通过过滤收集， 用 水和乙酸乙酯洗涤得到黄色固体状的 7- 甲硫基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (9.23g， 54％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 12.27(br， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.65(d， J ＝ 8.4Hz，1H)， 7.15(dd， J ＝ 2.0， 8.4Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 2.51(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 193.2[M+H] 。
2- 氯 -7- 甲硫基 - 喹喔啉的制备 ：
将 7- 甲硫基 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (9.23g， 48.0mmol， 1.0eq) 的三氯氧化磷 (36mL， 384.0mmol， 8.0eq) 溶液加热回流 30 分钟。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将 残余物倒入冰水中， 将形成的混合物用饱和碳酸氢钠碱化至 pH ＝ 8 ～ 9 并用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶二氯甲烷， 4 ∶ 1 至 1 ∶ 1， v/v) 得到绿色固体状的 2- 氯 -7- 甲硫 基 - 喹喔啉 (3.41g， 33％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.86(s ， 1H) ， 7.99(d ，J ＝ 8.8Hz ， 1H) ， 7.72-7.75(m， 2H)， 2.63(s， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 211.1[M+H]+。
3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(7- 甲 硫 基 - 喹 喔 啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 2- 氯 -7- 甲硫基 - 喹喔啉、 [1-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 和 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲酸作为原料制得浅黄色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.88(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.37-7.53(m， 5H)， 4.56(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.75(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.01(m， 2H)， 2.79(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.62(s， 3H)， 2.15(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 510.3[M+H]+。
实施例 70 ： 5- 噻吩 -2- 基 - 异唑 -3- 甲酸 {1-[2-(3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 基胺的制备 ：
将 3- 溴 - 喹 啉 -6- 基 胺 (9.0g， 40.3mmol， 1.0eq)、 甲 醇 钠 (10.9g， 201.7mmol， 5.0eq) 和铜粉 (7.7g， 121.0mmol， 3.0eq) 的甲醇 (240mL) 悬浮液在 135℃下加热 15 小时。 然后将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到黄色残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱 剂： 石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺， 2 ∶ 1 ∶ 0.05， v/v/v) 得到黄色固体状的 3- 甲氧基 - 喹 啉 -6- 基胺 (4.2g， 59％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.16(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 2.4， 8.8Hz， 1H)， 6.70(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 5.36(s， 2H)， 3.83(s， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 175.1[M+H]+。
3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 醇的制备 ：
将亚硝酸钠 (3.49g， 50.5mmol， 1.1eq) 的水 (20mL) 溶液在 0℃下滴加到搅拌着的 3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 基胺 (8.0g， 45.9mmol， 1.0eq) 的盐酸 (160mL， 321.3mmol， 7.0eq) 溶液 中。将混合物在 0℃下搅拌 2 小时， 然后在 85-90℃下于 20 分钟内将其加入到剧烈搅拌着 的 10％硫酸溶液 (600mL) 中。 将形成的溶液在 90℃下搅拌 1 小时， 冷却至室温， 用碳酸钠中和并用乙酸乙酯萃取 (3x250mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺， 3 ∶ 1 ∶ 0.1， v/v/v) 得 到红色固体状的 3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 醇 (2.9g， 34％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 9.91(s， 1H)， 8.35(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.07(m， 2H)， 3.86(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 176.1[M+H] 。
5- 噻吩 -2- 基 - 异唑 -3- 甲酸 {1-[2-(3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 的方法利用 3- 甲氧基 - 喹啉 -6- 醇、 [1-(2- 羟基 - 乙 基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 5- 噻吩 -2- 基 - 异 唑 -3- 甲酸作为原料制得棕 色固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.71(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.46(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.78-7.87(m， 3H)， 7.63(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 7.32(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.18-7.28(m， 3H)， 4.20(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 3.91(s， 3H)， 3.79(m， 1H)， 3.00(m， 2H)， 2.79(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.67(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 479.2[M+H]+。
实 施 例 71 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(2- 甲 氧 基 - 喹啉 -7- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
2- 甲氧基 - 喹啉 -7- 醇的制备 ：
将 2- 氯 - 喹啉 -7- 醇 (4.2g， 23.4mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的甲醇钠 的甲醇溶液 (15％重量， 200mL， 561.6mmol， 24.0eq) 中并将形成的混合物加热回流 20 小时。 除去溶剂， 将残余物溶于水 (50mL) 并用乙酸中和， 然后用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)。将合并 的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石 油醚∶乙酸乙酯， 6 ∶ 1， v/v) 得到黄色固体状的 2- 甲氧基 - 喹啉 -7- 醇 (3.3g， 79％的收 率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm ： 9.99(s， 1H)， 8.03(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 6.93(dd， J ＝ 2.0， 8.4Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.91(s， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 176.1[M+H]+。 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(2- 甲氧基 - 喹啉 -7- 基 氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 的方法利用 2- 甲氧基 - 喹啉 -7- 醇、 [1-(2- 羟基 - 乙 基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 作为原料制得白色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.64(s， 1H)， 8.23(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 8.12(m， 1H)， 7.76(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.30-7.45(m， 3H)， 7.20(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.07(dd， J ＝ 2.5， 8.8Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.23(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.75(m， 1H)， 3.49(s， 2H)， 3.00(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.18(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.59(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 493.2[M+H] 。
实施例 72 ： 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 氰 基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
3- 氯 - 喹喔啉 -6- 甲腈的制备 ：
将 3- 氧代 -3， 4- 二氢 - 喹喔啉 -6- 甲腈 (5.99g， 35mmol， 1.0eq) 的三氯氧化磷 (26mL， 280mmol， 8.0eq) 溶液加热回流 1 小时。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。 将残余物倒入冰水中， 将形成的混合物用碳酸钠中和并用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)。将合并 的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 二 氯甲烷 100％ ) 得到白色固体状的 3- 氯 - 喹喔啉 -6- 甲腈 (5.27g， 79％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 9.14(s， 1H)， 8.69(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 8.29(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.19(dd， J ＝ 1.6， 8.8Hz， 1H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 190.2[M+H] 。
7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7- 氰基 - 喹喔 啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 3- 氯 - 喹喔啉 -6- 甲腈、 [1-(2- 羟 基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 7- 氯 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得黄色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.61(s， 1H)， 8.77(s， 1H)， 8.39(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 8.32(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.97(dd， J ＝ 1.8， 8.5Hz， 1H)， 7.48(s， 1H)， 6.92(s， 1H)， 4.57(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 3.71(m， 1H)， 3.51(s， 2H)， 2.97(m， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.7Hz， 2H)， 2.17(m， 2H)， 1.78(m， 2H)， 1.45(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 523.2[M+H] 。
实施例 73 ： 6-({1-[2-(7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 氨基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 醇的制备 ：
将 7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基胺 ( 按照 FR2862301 所述的方法制得， 830mg， 4.3mmol， 1.0eq) 和浓盐酸 (12N， 3.0g， 30.2mmol， 7.0eq) 的混合物在 4℃下搅拌， 然后加入 亚硝酸钠 (313mg， 4.7mmol， 1.1eq) 的水 (24mL) 溶液。在 4℃下搅拌 2 小时后， 将形成的混 合物在 90℃下于 10 分钟内滴加到搅拌着的浓硫酸 (8.2mL) 和水 (24mL) 中。在 90℃下搅 拌 1 小时后， 将反应混合物冷却至室温， 用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取 (3x80mL)。 将合 并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其用甲醇重结晶得到米色固体状的 7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 醇 (0.60g， 72％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.21(s， 1H)， 8.42(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 12.5Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 3.97(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 194.1[M+H] 。
6-({1-[2-(7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基氨基 }- 甲 基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 2 和 9 的方法利用 7- 氟 -6- 甲氧基 - 喹啉 -3- 醇、 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲醛作为原料制得米色冻干粉末状标题化合物。MS m/z(+ESI) ： 497.2[M+H]+。
实施例 74 ： 7- 甲氧基 -2-(2-{ 反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 乙氧基 )- 喹啉 -3- 甲酸 ：
7- 甲氧基 -2-(2-{ 反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰 基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 乙氧基 )- 喹啉 -3- 甲酸甲酯的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 和 28 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹啉 -3- 甲 酸、 [ 反式 -4-(2- 羟基 - 乙基 )- 环己基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得浅棕色固体状标题化合物。
MS m/z(+ESI) ： 550.3[M+H]+。
7- 甲氧基 -2-(2-{ 反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰 基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 乙氧基 )- 喹啉 -3- 甲酸的制备 ：
将一水合氢氧化锂 (18mg， 0.42mmol， 1.5eq) 在室温下加入到搅拌着的 7- 甲氧 基 -2-(2-{ 反式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己 基 }- 乙氧基 )- 喹啉 -3- 甲酸甲酯 (173mg， 0.28mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 / 水混合物 (6mL， 2 ∶ 1， v/v) 溶液中。在室温下搅拌 15 小时， 蒸发溶剂并将残余物用 0.5N 盐酸水溶液酸化 至 pH 5， 将形成的水层用二氯甲烷萃取 (3x10mL)。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并 浓缩得到残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到米色冻干粉末状的 7- 甲氧基 -2-(2-{ 反 式 -4-[(3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 羰基 )- 氨基 ]- 环己基 }- 乙氧基 )- 喹 啉 -3- 甲酸 (11mg， 6％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ， DMSO-d6.) δ ppm ： 12.85(br ， 1H) ， 10.63(s ， 1H) ， 8.62(s ， 1H) ， 8.18(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.36-7.44(m， 3H)， 7.16(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.10(dd， J ＝ 2.5， 9.1Hz， 1H)， 4.50(t， J ＝ 6.6Hz， 2H)， 3.91(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.49(s， 2H)， 1.85(m， 4H)， 1.70(m， 2H)， 1.48(m， 1H)， 1.32(m， 2H)， 1.11(m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 536.3[M+H] 。
实施例 75 ： 6-({1-[2- 环丙基 -2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基氨基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮 ：
[1-(2- 环丙基 -2- 氧代 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将 2- 溴 -1- 环丙基 - 乙酮 (244mg， 1.44mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯 (300mg， 1.44mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (12mL) 溶 液中， 然后加入碳酸钾 (200mg， 1.44mmol， 1.0eq)。在 60℃下搅拌 4 小时后， 蒸发溶剂并将 残余物用二氯甲烷 (3x30mL) 和水 (30mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓 缩得到浅黄色固体状的 [1-(2- 环丙基 -2- 氧代 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (425mg， 99％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 6.76(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 4.96(d， J ＝ 13.1Hz， 1H)， 3.22(s， 2H)， 2.75(m， 2H)， 2.27(m， 1H)， 2.03(m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.42(m， 2H)， 1.38(s， 9H)， 0.87(m， 2H)， 0.80(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 283.3[M+H]+。
[1-(2- 环丙基 -2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备 ：
将氢化铝锂 (1.0M 的四氢呋喃溶液， 1.41mL， 1.41mmol， 1.0eq) 在 0℃下加入到搅拌着的 [1-(2- 环丙基 -2- 氧代 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (420mg， 1.41mmol， 1.0eq) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中。在 0℃下搅拌 2 小时后， 将反应混合物小心地用冰水 (5mL) 终止反应。 蒸发四氢呋喃并将粗产物用二氯甲烷 (3x30mL) 和水 (30mL) 萃取。 将合并 的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到白色固体状的 [1-(2- 环丙基 -2- 羟基 - 乙基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (373mg， 84％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 6.73(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 4.12(d， J ＝ 4.1Hz， 1H)， 3.18(m， 1H)， 3.03(m， 1H)， 2.78(m， 2H)， 2.30(m， 2H)， 1.90， 2.00(2m， 2H)， 1.62(m， 2H)， 1.39(s， 9H)， 1.36(m， 2H)， 0.77(m， 1H)， 0.32(m， 2H)， 0.17， 0.22(2m， 2H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 285.3[M+H] 。
6-({1-[2- 环丙基 -2-(7- 甲氧基 - 喹喔啉 -2- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基氨 基 }- 甲基 )-4H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -3- 酮的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 和 9 的方法利用 2- 氯 -7- 甲氧基 - 喹喔啉、 [1-(2- 环 丙基 -2- 羟基 - 乙基 )- 哌啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲醛作为原料制得白色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.47(s， 1H)， 8.36(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.20(m， 2H)， 7.13(d， J ＝ 2.8Hz， 1H)， 6.88(m， 2H)， 5.06(m， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3.59(s， 2H)， 3.40(s， 2H)， 2.99(m， 1H)， 2.78(m， 2H)， 2.60(m， 1H)， 2.30(m， 1H)， 1.90， 2.07(2m， 2H)， 1.68(m， 2H)， 1.14(m， 2H)， 0.98(m， 1H)， 0.57(m， 1H)， 1.47(m， 2H)， 1.38(m， 1H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 520.2[M+H] 。
实施例 76 ： 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7， 8- 二甲 氧基 - 喹喔啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯甲酸的制备 ：
将 高 锰 酸 钾 (0.6g， 3.8mmol， 2.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 3， 4- 二 甲 氧 基 -2- 硝基 - 苯甲醛 (0.4g， 1.9mmol， 1.0eq) 的乙酸 (10mL) 溶液中。 在室温下搅拌过夜后， 将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取 (3x20mL)。 将合并的有机 层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到白色固体状的 3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯甲酸 (0.35g， 81％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， 丙酮 -d6)δppm ： 7.86(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.06(s， 3H)， 3.89(s， 3H)。
MS m/z(-ESI) ： 226.1[M-H]-。
3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯基胺的制备 ：
将亚硫酰氯 (10mL， 137.4mmol， 4.98eq) 在室温下加入到搅拌着的 3， 4- 二甲氧 基 -2- 硝基 - 苯甲酸 (6.26g， 27.6mmol， 1.0eq) 的 1， 2- 二氯乙烷 (100mL) 溶液中。将反 应混合物在 82℃下加热 2 小时， 然后除去溶剂并将形成的酰氯粗品溶于丙酮 (50mL)， 冷却 至 5℃， 然后加入叠氮化钠 (10.0g， 154.0mmol， 5.58eq) 的水 (20mL) 溶液。搅拌 1 小时后， 将反应混合物倒入水 (300ml) 中， 将形成的酰叠氮的白色沉淀物过滤， 用水洗涤， 溶于乙酸 (300mL) 和水 (30mL)。将混合物在 118 ℃下加热 2 小时， 然后蒸发溶剂， 向残余物中加入 热乙醇并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 己烷∶乙酸乙酯， 10 ∶ 1 至 5 ∶ 1， v/v) 得到红色固体状的 3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯基胺 (3.5g， 64％的收率 )。 H-NMR(400MHz， 丙酮 -d6)δppm ： 7.08(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.11(br， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.81(s， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 199.1[M+H]+。
(3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯基氨基 )- 乙酸的制备 ：
将溴乙酸 (0.876g， 6.31mmol， 0.5eq) 滴加到 3， 4- 二甲氧基 -2- 硝基 - 苯基胺 (2.5g， 12.61mmol， 1.0eq) 中并将混合物在 58℃下搅拌 16 小时。 然后通过 25％氨水溶液终 止反应并用水稀释。 滤出固体， 用 10％氨水溶液洗涤。 将合并的溶液通过浓盐酸酸化并将形 成的沉淀物通过过滤收集， 用水洗涤并真空干燥得到红色固体状的 (3， 4- 二甲氧基 -2- 硝 基 - 苯基氨基 )- 乙酸 (1.1g， 34％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， MeOH-d4.)δppm ： 7.11(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.44(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.91(s， 2H)， 3.89(s， 3H)， 3.81(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 257.3[M+H] 。
7， 8- 二甲氧基 -3， 4- 二氢 -1H- 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将 10％钯 / 活性炭 (0.22g， 2.06mmol， 0.48eq) 在室温下加入到搅拌着的 (3， 4- 二 甲氧基 -2- 硝基 - 苯基氨基 )- 乙酸 (1.1g， 4.29mmol， 1.0eq) 的甲醇 (30mL) 溶液中。将混 合物氢化 16 小时， 然后通过硅藻土过滤。除去溶剂得到米色固体状的 7， 8- 二甲氧基 -3， 4- 二氢 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (0.46g， 52％收率 )。 1
H-NMR(400MHz， 丙 酮 -d6.)δppm ： 6.53(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 6.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 4.55(br， 2H)， 3.81(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.73(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 209.2[M+H] 。
7， 8- 二甲氧基 - 喹喔啉 -2- 酮的制备 ：
将 氢 氧 化 钠 (0.18g， 4.42mmol， 2.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 7， 8- 二 甲 氧 基 -3， 4- 二氢 -1H- 喹喔啉 -2- 酮 (0.46g， 2.21mmol， 1.0eq) 的水 (5mL) 溶液中， 然后加入 3％过氧化氢 (5mL， 14.69mmol， 6.65eq)。 将反应混合物加热回流 3 小时， 然后用乙酸酸化至 pH 5。将沉淀物通过过滤收集， 真空干燥得到棕色固体状的 7， 8- 二甲氧基 - 喹喔啉 -2- 酮 (0.3g， 65％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， 丙酮 -d6.)δppm ： 7.92(s， 1H)， 7.50(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.99(s， 3H)， 3.92(s， 3H)。
MS m/z(+ESI) ： 207.2[M+H]+。
2- 氯 -7， 8- 二甲氧基 - 喹喔啉的制备 ：
将 7， 8- 二甲氧基 - 喹喔啉 -2- 酮 (5.0g， 24.25mmol， 1.0eq) 的三氯氧化磷 (25mL， 268.21mmol， 11.06eq) 溶液加热回流 1 小时。然后将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。 将残余物倒入冰水中， 将形成的混合物用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取 (3x50mL)。 将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到粗产物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱 剂： 己烷∶乙酸乙酯， 2 ∶ 1 至 1 ∶ 1， v/v) 得到浅黄色固体状的 2- 氯 -7， 8- 二甲氧基 - 喹 喔啉 (4.2g， 77％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， 丙酮 -d6.)δppm ： 8.70(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 4.07(s， 3H)， 4.02(s， 3H)。
83MS m/z(+ESI) ： 225.1[M+H]+。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(7， 8- 二甲氧基 - 喹喔 啉 -2- 基硫基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 3 和类似于实施例 35 的方法利用 2- 氯 -7， 8- 二甲氧基 - 喹喔啉、 2- 巯 基乙醇、 哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲 酸作为原料制得浅棕色固体状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.64(br， 1H)， 8.61(s， 1H)， 8.22(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 9.3Hz， 1H)， 7.37-7.45(m， 3H)， 3.98(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 3.73(m， 1H)， 3.57(s， 2H)， 3.48(m， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.71(m， 2H)， 2.12(m， 2H)， 1.76(m， 2H)， 1.55(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 540.2[M+H]+。
实 施 例 77 ： 3- 氧 代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噻 嗪 -6- 甲 酸 {1-[2-(4- 乙 氧 基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 ：
3- 溴 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -4- 醇的制备 ：
将 N- 溴丁二酰亚胺 (263mg， 1.48mmol， 1.3eq) 在 15℃下加入到搅拌着的 6- 甲氧 基 -[1， 5] 萘啶 -4- 醇 (200mg， 1.14mmol， 1.0eq) 的乙酸 (3mL) 溶液中。在 15℃下搅拌 30 分钟后， 将反应混合物冷却至室温并将形成的滤饼过滤， 用乙酸洗涤并干燥得到米色固体 状的 3- 溴 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -4- 醇 (280mg， 97％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 12.90(br， 1H)， 8.45(s， 1H)， 7.97(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.93(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 255.0[M+H] 。
8- 苄氧基 -7- 溴 -2- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶的制备 ：
将 偶 氮 二 甲 酸 二 乙 酯 (1.37g， 7.84mmol， 2.0eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 3- 溴 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -4- 醇 (1.0g， 3.92mmol， 1.0eq)、 苯甲醇 (640mg， 5.88mmol， 1.5eq) 和三苯基膦 (2.05g， 7.84mmol， 2.0eq) 的四氢呋喃 (25mL) 溶液中。 在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发四氢呋喃并将形成的粗产物通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油醚∶乙酸乙 酯， 10 ∶ 1， v/v) 得到白色固体状的 8- 苄氧基 -7- 溴 -2- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 (1.0g， 74％ 的收率 )。 1
H-NMR(400MHz ，DMSO-d6.) δ ppm ： 8.78(s ， 1H) ， 8.25(d ，J ＝ 9.6Hz ， 1H) ， 7.45-7.60(m， 2H)， 7.24-7.40(m， 4H)， 5.84(s， 2H)， 4.03(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 345.0[M+H] 。
4- 苄氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇的制备 ：
将三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)(36mg， 0.039mmol， 0.02eq) 在室温下加入到搅拌 着的 8- 苄氧基 -7- 溴 -2- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 (680mg， 1.97mmol， 1.0eq) 的水 (10mL) 和二 恶烷 (20mL) 溶液中， 然后加入 4， 5- 二 ( 二苯基膦 )-9， 9- 二甲基氧杂蒽 (47mg， 0.099mmol， 0.05eq) 和氢氧化钾 (220mg， 3.94mmol， 2.0eq) 的水 (10mL) 溶液。在 90 ℃下搅拌 6 小时 后， 将反应混合物用 1N 盐酸水溶液 (4mL) 终止反应并用乙酸乙酯萃取 (3x10mL)。 将合并的 有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到残余物， 将其通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 石油 醚∶乙酸乙酯， 4 ∶ 1， v/v) 得到浅黄色固体状的 4- 苄氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇(278mg， 53％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3.)δppm ： 8.59(s， 1H)， 8.21(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.25-7.43(m， 5H)， 7.01(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 5.86(s， 2H)， 4.08(s， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 283.1[M+H] 。
{1-[2-(4- 苄氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基甲酸叔丁酯的制备 ：
将偶氮二甲酸二乙酯 (5.48g， 31.46mmol， 2.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 4- 苄 氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 醇 (4.44g， 15.73mmol， 1.0eq)、 [1-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌 啶 -4- 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (5.76g， 23.59mmol， 1.5eq) 和三苯基膦 (8.25g， 31.46mmol， 2.0eq) 的四氢呋喃 (150mL) 溶液中。 在室温下搅拌 15 小时后， 蒸发四氢呋喃并将形成的粗 产物通过柱色谱纯化 ( 硅胶， 洗脱剂 ： 乙酸乙酯∶甲醇， 10 ∶ 0 至 9 ∶ 1， v/v) 得到浅棕色粘 稠油状的 {1-[2-(4- 苄氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基甲酸叔丁酯 (9.31g， 88％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3.)δppm ： 8.51(s， 1H)， 8.05(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.28(m， 3H)， 6.93(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 5.59(s， 2H)， 4.60(s， 1H)， 4.23(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.38(m， 1H)， 2.85(m， 2H)， 2.73(m， 2H)， 2.15(m， 2H)， 1.85(m， 2H)， 1.38， (m， 11H)。
MS m/z(+ESI) ： 509.2[M+H]+。
{1-[2-(4- 羟基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨 基甲酸叔丁酯的制备 ：
将 10 ％ 钯 / 活 性 炭 (3.45g， 3.29mmol， 0.18eq) 在 室 温 下 加 入 到 搅 拌 着 的 {1-[2-(4- 苄氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸 叔丁酯 (9.3g， 18.28mmol， 1.0eq) 的甲醇 (100mL) 溶液中。将混合物氢化 7 小时， 然后通过 硅藻土过滤。除去溶剂得到米色固体状的 {1-[2-(4- 羟基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基 氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (7.1g， 91％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 8.20(s， 1H)， 8.11(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 4.28(t， J ＝ 4.9Hz， 2H)， 3.97(s， 3H)， 3.51(m， 1H)， 3.40(m， 2H)， 3.22(m， 2H)， 2.98(m， 2H)， 1.95(m， 2H)， 1.74(m， 2H)， 1.39(s， 9H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 419.4[M+H] 。
3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(4- 羟基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
按照流程 1 和类似于实施例 1 的方法利用 {1-[2-(4- 羟基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘 啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 氨基甲酸叔丁酯和 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸作为原料制得白色冻干粉末状标题化合物。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.32(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.38-7.49(m， 4H)， 7.10(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.18(m， 2H)， 3.98(s， 3H)， 3.79(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 3.05(m， 2H)， 2.70(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 2.22(m， 2H)， 1.81(m， 2H)， 1.67(m， 2H)。
MS m/z(+ESI) ： 510.6[M+H]+。3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(4- 乙氧基 -6- 甲氧 基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺的制备 ：
将乙基碘 (13μL， 0.16mmol， 1.0eq) 在室温下加入到搅拌着的 3- 氧代 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(4- 羟基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙 基 ]- 哌啶 -4- 基 }- 酰胺 (90mg， 0.16mmol， 1.0eq) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (4mL) 溶液中， 然后加入碳酸钾 (22mg， 0.16mmol， 1.0eq)。在室温下搅拌 3 小时后， 蒸发溶剂并将残余物 用二氯甲烷 (3x10mL) 和水 (10mL) 萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到 残余物， 将其通过制备型 HPLC 纯化得到白色冻干粉末状的 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噻嗪 -6- 甲酸 {1-[2-(4- 乙氧基 -6- 甲氧基 -[1， 5] 萘啶 -3- 基氧基 )- 乙基 ]- 哌 啶 -4- 基 }- 酰胺 (29mg， 32％的收率 )。 1
H-NMR(400MHz， DMSO-d6.)δppm ： 10.65(s， 1H)， 8.70(s， 1H)， 8.24(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.18(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.37-7.48(m， 3H)， 7.11(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 4.56(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 4.35(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.72(m， 1H)， 3.50(s， 2H)， 2.99(m， 2H)， 2.76(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 2.17(m， 2H)， 1.77(m， 2H)， 1.58(m， 2H)， 1.39(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)。 +
MS m/z(+ESI) ： 538.6[M+H] 。
下表中列出的实施例利用前面所述的方法制备 ：
抗微生物活性试验
化合物的抗菌活性通过最低抑制浓度 (MIC) 方法来测定。除肺炎双球菌和流感嗜 血杆菌之外的所有细菌的 MIC 均通过微量肉汤稀释法采用阳离子调节的 Mueller-Hinton 肉汤 (CAMHB ； BBL) 按照 CLSI 指南 ( 国家临床实验室标准委员会 (National Committee for Clinical LaboratoryStandards)， 2003。需氧菌抗菌药物稀释法敏感性试验方法 (Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically)， 第5版； 认可标准 M7-A6， 国家临床实验室标准委员会， Wayne， PA.) 获 v 得， 其中进行如下修改 ： (i) 对于肺炎双球菌， 在 CAMHB 中添加 5％ ( /v) 马血清 ； (ii) 对于 v 流感嗜血杆菌， 在 CAMHB 中添加 5％ ( /v) 法尔兹 (Fildes) 增菌液 (BBL)(Pankuch， G.A.， Hoellman， D.B.， Lin， G.， Bajaksouzian， S.， Jacobs， M.R.， 和 Appelbaum， P.C.1998。通过 MIC 测定和时间杀菌试验比较 HMR 3647 与 5 种试剂对抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的活 性。Antimicrob.Agents Chemother.42 ： 3032-3034)。将微滴定板在 35℃下在环境空气中 孵育 20 至 24 小时， 然后利用安装有放大镜的照明微滴定板读数器检查 (MIC 2000 ； Cooke Laboratory Products， Alexandria， Va)。 将本发明化合物对包含某些下列细菌的多种细菌 菌株进行试验 ： 鲍曼不动杆菌、 粪肠球菌、 屎肠球菌、 大肠杆菌、 流感嗜血杆菌、 肺炎杆菌、 绿 脓假单胞菌、 金黄色酿脓葡萄球菌、 表皮葡萄球菌和肺炎链球菌。将实施例 1 至 56 的 MIC 值 (mg/L) 列于表 2 中。
表2
其它所述的实施例化合物对金黄色酿脓葡萄球菌 ATCC29213 的 MIC 小于或等于8mg/L。96