异丙酚自微乳化组合物及其制备方法.pdf

本发明涉及异丙酚自微乳化组合物及其制备方法。主要解决现有脂肪乳剂型存在注射疼痛，口服生物利用度极低的技术问题，本发明的技术方案为：一种异丙酚自微乳化组合物，其中各组分重量百分比如下：异丙酚：1～15％，乳化剂：10～70％，助乳化剂：0～50％，油相：0～30％。本发明提供了一种异丙酚的新剂型，具有胃肠代谢小，生物利用度较高，稳定性好且易于制备的特点。

1、  一种异丙酚自微乳化组合物，其特征是其中各组分重量百分比如下：异丙酚：1～15％，乳化剂：10～70％，助乳化剂：0～50％，油相：0～30％。

2、  根据权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是异丙酚的重量百分比为3～10％。

3、  根据权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酯、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、脂肪酸甘油酯类、普朗尼克、蛋卵磷脂或大豆卵磷脂中的一种或一种以上。

4、  根据权利要求3所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是的乳化剂重量百分比为30％～70％。

5、  根据权利要求3所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的聚氧乙烯蓖麻油衍生物为聚氧乙烯蓖麻油35或聚氧乙烯氢化蓖麻油40。

6、  根据权利要求3所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的聚氧乙烯山梨醇酯为吐温20或吐温80。

7、  根据权利要求3所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油单酯、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油双酯或聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油三酯中的一种。

8、  根据权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的助乳化剂选自乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400或二乙烯基乙二醇单乙醚中的一种或一种以上。

9、  根据权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的油相选自天然植物油或者经过结构改造和水解后或改良后的大豆油、花生油、橄榄油、椰子油或玉米油中的一种或一种以上。

10、  根据权利要求9所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的油相选自链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯。

11、  根据权利要求10所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是所用的链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯选自油酸、油酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸乙酯/甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯中的一种或一种以上。

12、  根据权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物，其特征是异丙酚自微乳化组合物加抗氧剂，抗氧剂的添加量不超过异丙酚自微乳化组合物总重量的0.02％，所用抗氧剂为选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯或维生素E中的一种或一种以上。

13、  权利要求1所述的异丙酚自微乳化组合物的制备方法，其特征是包括以下步骤：按权利要求1配比称取异丙酚，加入按权利要求1配比的油相、乳化剂、助乳化剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。

14、  根据权利要求13所述的异丙酚自微乳化组合物的制备方法，其特征是异丙酚自微乳化组合物制备成硬胶囊、HPMC胶囊、软胶囊或透皮贴剂中的一种。

异丙酚自微乳化组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种异丙酚自微乳化组合物及其制备方法。
背景技术
异丙酚，即2，6-二异丙基苯酚，是一种新型的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速而完全，不良反应少，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。因此，自1977年发现其麻醉活性以来，在制剂方面开展很多研究，并得到了越来越广泛的临床应用。近年来，该药物已广泛用于临床各科麻醉诱导和麻醉维持，及重症监护病人镇静。可以用于加强监护成年病人接受机械通气和手术时的镇静，也可用于门诊外科手术及诊断时的清醒镇静。亚催眠剂量的异丙酚有明显的抗呕吐作用，对癌症化学药物治疗营区的反应性的呕吐也有效。此外，小剂量异丙酚尚可治疗胆汁性瘙痒。
异丙酚临床上只有供注射用脂肪乳制剂，给患者的使用带来诸多不便；注射时引起注射部位疼痛，须配伍使用止痛药，病人顺应性不佳；口服胃肠代谢影响严重，因而生物利用度极低，迄今尚未有口服制剂。脂肪乳剂本身可降低血小板的凝集，可致血糖轻度升高。
自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)，是由乳化剂、助乳化剂和油相形成的均一、透明的溶液，在环境温度下(通常指37℃左右)和温和的搅拌下，自发形成粒子在5微米左右的乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统(Self-Microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)。自微乳给药系统的优点：增加难溶性药物的溶解度；保护易氧化、不稳定药物，减少甚至避免其在胃肠道的破坏；掩盖药物的不良嗅味；药物存在于这些细小的微乳液滴中，快速分布于整个胃肠道中，药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高药物的透膜吸收，从而提高了药物的生物利用度。
本发明采用自乳化技术将其制成自微乳化组合物，口服后可迅速形成微乳，并且能有效保护药物在胃肠的稳定性，提高其胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度，使得口服给药成为可能。
发明内容
本发明的目的是针对异丙酚现有脂肪乳剂型存在注射疼痛、口服生物利用度极低的技术问题，提供了一种异丙酚自微乳化组合物及其制备方法。
本发明的技术方案为：一种异丙酚自微乳化组合物，其中各组分重量百分比如下：异丙酚：1～15％，优选为3～10％，乳化剂：10～70％，助乳化剂：0～50％，油相：0～30％。
所用的乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40；聚氧乙烯山梨醇酯如聚氧乙烯山梨醇油酸酯(吐温20、吐温80)；或聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油单酯、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油双酯或聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油三酯中的一种，脂肪酸甘油酯类、普朗尼克、蛋卵磷脂或大豆卵磷脂中的一种或数种。为了达到好的乳化效果，乳化剂优选重量百分比为30％～70％。
所用的助乳化剂为乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇400或二乙烯基乙二醇单乙醚中的一种或几种。
所用的油相是天然植物油、或者经过结构改造和水解后或改良后的大豆油、花生油、橄榄油、玉米油和椰子油。
进一步，所用的油相是链长在C8-C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，可使用的油相有油酸、油酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸乙酯/甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯中的一种或几种。
本发明的异丙酚自微乳化组合物还可以添加抗氧剂，抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PropylGallate，PG)、dl-α-生育酚(维生素E)中的一种或数种，不超过其总质量的0.02％。
本发明的自微乳组合物除可以制备成硬胶囊、HPMC胶囊外，也可以制备成软胶囊，同时还可以制备成其他剂型，如透皮贴剂。
本发明的异丙酚自微乳化组合物可以采用口服给药，也可以经皮给药。
本发明的异丙酚自微乳化组合物可以实现浅度镇静、深度镇静、催眠、麻醉的效果。
本发明的异丙酚自微乳化组合物可以应用于烧伤换药、介入、美容、无痛人流、胃镜、肠镜等各种门诊短小手术的需要，但不仅限于此描述。
本发明的异丙酚自微乳化组合物所用的制备方法如下：称取处方量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得。
本发明的有益效果为：本发明口服后可迅速形成微乳，并且能有效保护药物在胃肠的稳定性，提高其胃肠道粘膜的通透率，从而提高药物的口服生物利用度，使得口服给药成为可能。
与异丙酚现有剂型相比，本发明所述的自微乳化组合物具有诸多优点：其一、增加了异丙酚给药的途径，除了经静脉给药入血外，还可以通过口服给药；其二、由于可避免胃肠道的破坏，保护了药物在胃肠道的稳定性；其三、促进药物的吸收，提高了口服制剂的生物利用度；其四、使用方便，病人依从性好，特别适用于小孩或者需要镇静的患者。
为了证实本发明，本发明对制备的微乳组合物及微乳进行了系统的体内外实验。大鼠胃肠道刺激试验证明本微乳给药系统的生理适应性良好，无明显刺激作用。大鼠药动学研究表明此微乳给药系统有着较高的生物利用度，载药微乳迅速分配进入消化道黏膜细胞，然后药物再次分配进入血液循环中。药物经过吸收分布后可迅速到达组织，及时发挥作用。
附图说明
图1异丙酚微乳的粒径分布(n＝6)
图2异丙酚微乳形态学电镜照片：标尺为100纳米
图3异丙酚体外溶出曲线(n＝3)
图4异丙酚自微乳组合物和溶液剂血药浓度--时间曲线图
具体实施方式
实施例1
配比：异丙酚                      10g
      聚氧乙烯氢化蓖麻油40        60g
      二乙烯基乙二醇单乙醚        20g
      十四酸异丙酯                10g
      丁基羟基茴香醚              0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例2
配比：异丙酚                      10g
      聚氧乙烯氢化蓖麻油40        56g
      异丙醇                      19g
      十四酸异丙酯                15g
      特丁基对苯二酚              0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。制备好的自乳化微乳组合物，制备成透皮贴片的储库层，在一侧依次与背衬层、压敏层复合，然后在另一侧依次与控释层、保护层复合，即得含自乳化微乳的透皮贴片。
实施例3
配比：异丙酚                       10g
      聚氧乙烯蓖麻油35             45g
      异丙醇                       30g
      油酸乙酯/玉米油(2∶1)        15g
      丁基羟基茴香醚               0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例4
配比：异丙酚                       10g
      聚氧乙烯氢化蓖麻油40         45g
      异丙醇                      30g
      辛酸/癸酸三甘油酯           15g
      二丁基羟基甲苯              0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物，在30℃～60℃直接灌装HPMC硬胶囊。
实施例5
配比：异丙酚                      10g
      吐温-80                     56g
      二乙烯基乙二醇单乙醚        24g
      辛酸/癸酸三甘油酯           10g
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例6
配比：异丙酚                                    10g
      吐温-80/聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(3∶1)  60g
      异丙醇                                    20g
      辛酸/癸酸三甘油酯                         10g
      丁基羟基茴香醚                            0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物，在30℃～60℃直接灌装明胶硬胶囊。
实施例7
配比：异丙酚                      10g
      吐温-80                     50g
      二乙烯基乙二醇单乙醚        30g
      油酸乙酯                    10g
      丁基羟基茴香醚       0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物，在40℃～60℃直接灌装明胶硬胶囊。
实施例8
配比：异丙酚                10g
      吐温-80               60g
      异丙醇                15g
      油酸                  15g
      特丁基对苯二酚        0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例9
配比：异丙酚                  10g
      聚氧乙烯蓖麻油35        60g
      二乙烯基乙二醇单乙醚    15g
      亚油酸乙酯              15g
      丁基羟基茴香醚          0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。40℃～55℃直接灌装软胶囊。
实施例10
配比：异丙酚                          10g
      聚氧乙烯氢化蓖麻油40            50g
      聚乙二醇400/异丙醇(1∶3)        25g
      辛酸/癸酸甘油酯                 15g
      特丁基对苯二酚                  0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例11
处方：异丙酚             10g
聚氧乙烯蓖麻油35         50g
异丙醇                   30g
辛酸/癸酸三甘油酯        10g
丁基羟基茴香醚           0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。制备好的自乳化微乳组合物，制备成透皮贴片的储库层，在一侧依次与背衬层、压敏层复合，然后在另一侧依次与控释层、保护层复合，即得含自乳化微乳的透皮贴片。
实施例12
配比：异丙酚                          15g
      聚氧乙烯蓖麻油35                45g
      聚乙二醇400                     30g
      油酸乙酯                        10g
      维生素E/二丁基羟基甲苯(1∶1)    0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例13
配比：异丙酚                   10g
      吐温-20                  52g
      聚乙二醇400              18g
      辛酸/癸酸三甘油酯        20g
      维生素E                  0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
实施例14
配比：异丙酚                             10g
      吐温-80                            50g
      甘油/二乙烯基乙二醇单乙醚(1∶2)    20g
      辛酸/癸酸三甘油酯                  20g
      丁基羟基茴香醚                     0.02％
制法：称取适量的异丙酚，加入处方量的油相、乳化剂、助乳化剂及抗氧剂，在室温、避光及充氮保护条件下，搅拌使其混匀即得异丙酚自微乳化组合物。
试验例1：粒径分布测定：
按照实施例1制得的异丙酚自微乳化制剂，对其自发形成的微乳液进行了粒径考察。
粒径测定方法：取上述异丙酚自微乳化制剂用0.1M HCl稀释100倍后，用NICOMP激光粒度分析仪进行粒径测定，结果见图1。如图所示，本发明的自微乳组合物在与0.1M HCl接触形成了平均粒径不到50nm的微乳乳滴。
试验例2：微乳形态考察：
按照实施例3制得的异丙酚自微乳化制剂，对其自发形成的微乳液进行了外观形态考察。
透射电镜照片拍摄方法：将铜网置于载玻片上，滴加1滴上述微乳液，自然晾干，把2％磷钨酸(用NaOH调pH 7.4)1滴滴在载玻片上，将晾干的铜网倒覆于染液上，负染15min，然后用蒸馏水冲洗、吸干，上电镜观察，结果见图2。如图所示，微乳的乳滴呈球形，大小在60nm以内。
试验例3：体外溶出度试验：
按照实施例7制得的异丙酚自微乳化组合物硬胶囊，并对其进行了溶出度试验。
溶出度测定方法：取上述胶囊，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，分别以纯化水、0.1mol/L盐酸、pH 6.8缓冲盐溶液500mL为溶剂，转速为100r·min^-1，水浴温度为37±0.5℃。依法操作，分别于5，10，15，20，30，60min时，取溶液适量(同时补充同温同体积的新鲜介质)，滤过，取续滤液照高效液相测定法(中国药典2005年版附录VD)测定异丙酚含量，计算每粒胶囊的累积溶出量并绘制溶出曲线，结果见图3。由图可见，灌充于胶囊中的异丙酚自微乳化制剂待胶囊壳溶解后立即完全溶出，且在不同的介质中的溶出情况没有显著差异。
试验例4：大鼠体内研究：
为了研究本发明的制剂中所含药物的生物利用度，使用实施例10的制剂和异丙酚PEG400溶液。
异丙酚PEG400溶液的配制：取500mg异丙酚，溶于4.5ml的PEG 400中，搅拌均匀，配制成100mg/ml的异丙酚PEG400溶液。动物实验前，再次搅拌均匀后给药。
取SD大鼠6只，随机分为2组。第一组按50mg/kg的单剂量食管插管给异丙酚自微乳化制剂(n＝3)，第二组按相同的单剂量进行食管插管给异丙酚PEG400溶液(n＝3，CV％＞100时，进行数据剔除)。给药后分别于0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h取样，LC-MS-MS测定血药浓度。动物药动学实验表明，异丙酚自微乳化组合物给药后，吸收迅速。药物吸收后，迅速向组织分布，并逐渐在组织和血液之间平衡饱和。随着药物代谢的进行，血药浓度降低。但到达8小时后，药物仍维持在一定的水平。异丙酚自微乳化组合物和异丙酚PEG400溶液组血药浓度--时间曲线见图4。动物胃肠道刺激性实验表明，本自微乳化制剂对胃肠道没有明显刺激作用。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。