一种盐酸奥普立农注射液及其制备方法.pdf

本发明公开了一种盐酸奥普立农注射液及其制备方法，其特征在于注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。本发明注射液药用辅料使用种类更少、药用辅料有机酸的使用量大大降低，在保证制剂合格的基础上，大大增加了制剂的安全性。

1、  一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，其特征在于注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。

2、  根据权利要求1所述的一种盐酸奥普立农注射液，其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇和葡萄糖中的一种或两种。

3、  根据权利要求1所述的一种盐酸奥普立农注射液，其中药用辅料有机酸为柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、谷氨酸、富马酸或马来酸。

4、  根据权利要求1或3所述的一种盐酸奥普立农注射液，其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.002％-0.005％。

5、  根据权利要求1或3所述的一种盐酸奥普立农注射液，其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.002％-0.003％。

6、  根据权利要求1或3所述的一种盐酸奥普立农注射液，其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.00252％。

7、  根据权利要求1、2或3所述的一种盐酸奥普利农注射液，其制备方法为：
将水溶性赋形剂和有机酸溶解于全体积量50％的注射用水中，加活性炭炭脱，过滤，将原料盐酸奥普力农溶解于5％的葡萄糖辅料溶液中，强烈搅拌使溶解。加入活性炭，搅拌均匀，室温放置，吸附，过滤，调节药液的pH值，pH值范围为3.0～5.0，再加入注射用水，搅拌均匀，将药液粗滤，在无菌条件下使用孔径0.22μm微孔滤膜过滤机将药液精滤。灌装，灭菌、灯检、包装即得。

一种盐酸奥普立农注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸奥普立农注射液及其制备方法。
背景技术
心力衰竭(Cardiac Dysfunction)，又称充血性心力衰竭(CHF)，是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征。临床上以肺循环和(或)体循环瘀血以及组织血液灌注不足为主要特征。按心力衰竭发展的速度可分为急性和慢性二种，以慢性居多。心力衰竭治疗现状：当前急性和慢性充血性心衰的基本治疗主要是运用儿茶酚胺类和强心苷类药物。由于儿茶酚胺类扩血管药物正性肌力作用和增加心率作用不能有效分离，且有导致心律失常可能，因而在临床应用上受到限制。强心苷类目前仍为治疗心衰的主要药物，以后有全身血管扩张药以降低心脏后负荷来改善心功能用来治疗心衰，有实验和临床数据显示同时具有增强肌力和降低心室后负荷作用的药物可更有效改善心脏泵血功能。磷酸二酯酶III抑制剂即为这样一类药物。
奥普力农是另一颇具潜力的强心药，其正性肌力作用和血管舒张作用有效地降低心脏的前后负荷，但心肌氧耗仅有轻微增加，奥普力农提高心脏指数(CI)及降低周围血管阻力与米力农程度相当，对大动脉舒张压和肺动脉压作用较米力农强，在给予治疗剂量条件下动物实验中未发现引起心律不齐的加重。在麻醉状态和清醒犬体内实验研究中，结果显示盐酸奥普力农发挥长效、直接正性肌力作用，并呈现出剂量相关的增强心肌收缩力作用，该成分在口服和静脉给药均有效。体外实验盐酸奥普力农呈现浓度依赖性增强豚鼠右心室乳头肌紧张度作用。在实验犬和人体实验中，左室收缩末压-容积或压力-容积关系显示正性肌力调节作用。在麻醉犬实验中除外显著的正性肌力作用，还具有轻度正性调节心率和降血压作用。在清醒状态犬实验中仅显示轻微增加心率作用，提示其调节心肌收缩力和心率的作用是分离的。动脉内(冠状动脉或股动脉)给予奥普力农同样显示剂量相关性增加局部血流作用，但不引起其他心血管参数改变，提示其直接发挥血管舒张作用。
药物在成为制剂时，因为物理化学等方面的原因，很少有用原料直接制备成制剂的，因此需要加入药用辅料，虽然加入的药用辅料相对都是安全的，但科学工作者还是认为药用辅料加入的种类和重量越少，越能增加制剂的安全性，因此，在制剂成型的研究过程中，对药用辅料的种类和重量要严格进行掌握。
申请号为200610113480.8中国专利公开了制备盐酸奥普力农注射液和制备防范，该制剂虽然在一定程度上解决了制剂成型的问题，但没有充分考虑盐酸奥普立农的性质，使用药用辅料的量和药用辅料的重量都不是太适合，因此，很多医药工作者为研究更合适奥普立农注射液的处方费尽心机。
发明内容
基于上述原因，我们通过科学的实验发现，在盐酸奥普立农制剂成型中不需要加入缓冲溶剂，只使用有机酸，并且有机酸的用量可以大大减少，就能制备出合格的盐酸奥普立农注射液。
本申请通过以下技术方案实现的。
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
，其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇和葡萄糖中的一种或两种。
其中药用辅料有机酸为柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、谷氨酸、富马酸或马来酸。
其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.002％-0.005％。
其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.002％-0.003％。
其中药用辅料有机酸在注射液重量体积百分比为0.00252％。
其制备方法为：
将水溶性赋形剂和有机酸溶解于全体积量50％的注射用水中，加活性炭炭脱，过滤，将原料盐酸奥普力农溶解于5％的葡萄糖辅料溶液中，强烈搅拌使溶解。加入活性炭，搅拌均匀，室温放置，吸附，过滤，调节药液的pH值，pH值范围为3.0～5.0，再加入注射用水，搅拌均匀，将药液粗滤，在无菌条件下使用孔径0.22μm微孔滤膜过滤机将药液精滤。灌装，灭菌、灯检、包装溶出度
一、检测方法
盐酸奥普力农照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲液[取三乙胺2ml加0.01mol磷酸二氢钾溶液至1000ml]-甲醇(92∶8)用磷酸调节pH值至3.0为流动相；检测波长为215nm。理论板数按盐酸奥普力农峰计算应不低于2000。
精密量取盐酸奥普力农葡萄糖注射液5ml至10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸奥普力农对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含30μg盐酸奥普力农的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出本品含C₁₄H₁₀N₄O·HCl的量，并将结果与1.063相乘，即得供试品中含C₁₄H₁₀N₄O·HCl·H₂O的量。
葡萄糖精密量取盐酸奥普力农葡萄糖注射液2ml，置具塞锥形瓶中，精密加碘滴定液(0.1mol/l)25ml，边振摇边滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/l)50ml，在暗处放置30分钟，加稀硫酸5ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/l)滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的碘滴定液(0.1mol/L)相当于9.909mgC₆H₁₂O₆·H₂O。
二、制剂处方研究
1、盐酸奥普力农的物理化学性质
盐酸奥普力农为白色至类白色结晶性粉末。本品在甲酸中易溶、在二甲亚砜中略溶，在水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺中微溶，在冰醋酸、吡啶中极微溶解。盐酸奥普力农葡萄糖注射液的性状，本品无色澄明液体。盐酸奥普力农在水中溶解性试验测定室温下盐酸奥普力农在水中溶解度，每毫升水中溶解3毫克盐酸奥普力农。此溶解度能满足制剂的需求。
2、稳定性实验
配制1.5mg/ml盐酸奥普力农溶液，使用有机酸调节盐酸奥普力农溶液的pH值，因人体可耐受的注射剂pH值范围是4.0～9.0，所以将盐酸奥普力农溶液的pH值分别从4.65调节至3.00、4.01、5.00、6.02、7.02、8.00、9.01，将各pH值的溶液在室温下放置观察，结果pH值7.0、8.0、9.0的溶液立即见有明显白色沉淀析出，30分钟后pH值6.0的溶液亦见有少量白色沉淀析出，说明此溶液pH值稳定限定在偏酸性范围内，即低于6.0。根据此性质，参照标准，盐酸奥普力农葡萄糖注射液应为3.0～5.0。
测定上述室温放置10天溶液pH值为3.01、4.02、5.02。pH值几乎无变化。
3、溶剂辅料种类的选择
盐酸奥普力农葡萄糖注射液溶剂及辅料的添加注射用水溶解；水溶性赋形剂为主要辅料，并调节渗透压；由pH值试验将最终制剂的pH值维持在或者低于6.0，由此可控制盐酸奥普力农的澄明度。制剂的pH可通过有机酸来控制。
4、辅料量的确定
渗透压的计算：根据盐酸奥普力农葡萄糖注射液的处方计算处方样品应具有的渗透压为286.2mOsm，该溶液为等渗溶液。
依照处方配制盐酸奥普力农溶液，测定其结果渗透压为287mOsm，从而确定渗透压调节剂水溶性赋形剂的用量。
5、处方的确定
参考国内外处方及处方研究确定本制剂处方。
规格：150ml：盐酸奥普力农9mg(以C₁₄H₁₀N₄O·HCl·H₂O计)与葡萄糖7.05g

6、处方影响因素研究
对工艺验证试验中第二批的全检合格样品进行影响因素考察。以外观性状、澄明度、pH、含量及有关物质为考察项，分别在0天(样品全检之日)、5天、10天进行测定，条件如下，结果见表1、表2、表3。
高温试验：取样品置于60℃的恒温箱中放置。
低温试验：取样品置于4℃恒温的冰箱中放置。
强光照射试验：取样品置于YB-2澄明度检测仪在4500Lx光强度下。
表1：高温(60℃)试验结果

表2：低温(4℃)考察试验结果

表3：强光试验结果(4500Lx)

结论：通过影响因素考察，处方样品高温、低温、强光条件下照射放置5、10天后外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质基本无变化，处方符合制剂要求，初步确定处方和制备工艺。
三、制备实施例
实施例1
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、甘露醇。
其中药用辅料有机酸为柠檬酸。
实施例2
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂葡萄糖、甘露醇。
其中药用辅料有机酸为酒石酸。
实施例3
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、木糖醇。
其中药用辅料有机酸为硬脂酸。
实施例4
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂麦芽糖醇、乳糖。
其中药用辅料有机酸为谷氨酸。
实施例5
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂山梨醇、木糖醇。
其中药用辅料有机酸为富马酸。
实施例6
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、葡萄糖。
其中药用辅料有机酸为马来酸。
实施例7
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、甘露醇。
其中药用辅料有机酸为柠檬酸在注射液中重量体积百分比为0.002％。
实施例8
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂葡萄糖、甘露醇。
其中药用辅料有机酸为酒石酸在注射液中重量体积百分比为0.005％。。
实施例9
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、木糖醇。
其中药用辅料有机酸为硬脂酸在注射液中重量体积百分比为0.00252％。。
实施例10
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂麦芽糖醇、乳糖。
其中药用辅料有机酸为谷氨酸在注射液中重量体积百分比为0.003％。。
实施例11
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂山梨醇、木糖醇。
其中药用辅料有机酸为富马酸在注射液中重量体积百分比为0.0024％。。
实施例12
一种盐酸奥普立农注射液，包括盐酸奥普立农和药用辅料，注射液药用辅料为水溶性赋形剂和有机酸。
其中药用辅料水溶性赋形剂乳糖、葡萄糖。
其中药用辅料有机酸为马来酸在注射液中重量体积百分比为0.0047％。。
上述实施例1-12中水溶性赋形剂的重量选择按照现有技术进行选择。
上述实施例1-12制备方法为：
将水溶性赋形剂和有机酸溶解于全体积量50％的注射用水中，加活性炭炭脱，过滤，将原料盐酸奥普力农溶解于5％的葡萄糖辅料溶液中，强烈搅拌使溶解。加入活性炭，搅拌均匀，室温放置，吸附，过滤，调节药液的pH值，pH值范围为3.0～5.0，再加入注射用水，搅拌均匀，将药液粗滤，在无菌条件下使用孔径0.22μm微孔滤膜过滤机将药液精滤。灌装，灭菌、灯检、包装即得。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。