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本发明涉及一种用于治疗感冒的复方制剂及其制备方法，属于医药技术领域。其包含拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分组成的迅速释放膜层，将所述膜层涂层在缓释剂型上，抗组胺药起效作用快药效维持持久，通过迅速释放膜层迅速释放而达到比较好的治疗效果，同时通过缓释释放在血液中保持一种拟肾上腺素药和一种解热镇痛抗炎药的恒定药物水平。因此，所述复方制剂能全面克服与感冒有关的症状，包括伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、痰痒和流泪等症状。

1.  一种用于治疗感冒的复方制剂及其制备方法，其包含拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分组成的迅速释放膜层，将所述膜层涂层在缓释剂型外。

2.  如权利要求1所述的组合制剂复方制剂，其特征在于拟肾上腺素药包括但不限于硫酸伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，拟肾上腺素药用量为10-100重量份，优选为20-80重量份。

3.  如权利要求1所述的组合制剂复方制剂，其特征在于解热镇痛抗炎药包括但不限于对乙酰氨基酚、布洛芬，对乙酰氨基酚的用量为200-1200重量份，优选为300-700重量份，布洛芬为50-500重量份，优选为100-300重量份。

4.  如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于抗组胺药包括但不限于氯雷他定、富马酸卢帕他定、盐酸奥洛他定，用量为1.0-50.0重量份，优选为1.0-30.0重量份。

5.  如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于缓释制剂是由拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份与骨架基质、其他药学上可接受的辅料组成。

6.  如权利要求5所述的复方制剂，其特征在于骨架基质包括但不限于高粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，优选为高粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素中任意两种成分按重量比1∶1-10混合而成。

7.  如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于迅速释放膜层可以直接涂膜在缓释制剂外，也可以先涂膜隔离层后在涂膜迅速释放膜层，迅速释放膜层外还可以涂膜附加膜层。

8.  权利要求7所述迅速释放膜层、隔离层和附加膜层可以包括但不限于至少一种膜形成材料比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、欧巴代、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类，它还可以包含增塑剂比如丙二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯。

一种用于治疗感冒的复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用复方制剂及其制备方法，尤其涉及一种治疗感冒的药用复方制剂及其制备方法，属于药品技术领域。
背景技术
感冒是人类最常见的多发性疾病，是严重危害人类健康的呼吸道传染病。据统计，成年人每年要患感冒3---4次，儿童则多达6次以上，流感临床表现可分为单纯型、肺炎型、中毒型和胃肠型，并可引起多种并发症，危害严重。
我国是感冒多发区，几乎每年都有局部地区的暴发或流行，其发病率居传染病首位。由于流感病毒容易变异形成新型株，给疫苗预防带来很大的困难，感冒，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，其中30％-50％是由某种血清型的鼻病毒引起。普通感冒起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2-3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。
据世界卫生组织统计，每年死于感冒的人至少有200万人口以上。感冒不仅影响劳动生产，危害人们身体健康，而且人类用于治疗感冒的费用也是相当高的，据统计，在美国用于治疗感冒的费用多达10亿美元以上。在我国，感冒的发病率以及用于治疗感冒的费用也是相当高的。如果不能及时得到控制和治疗，往往容易演变为肺炎等其他不病症。因此需要引起足够的重视。因此我们研制了一种长效、强力、无中枢镇静作用的治疗感冒的复方制剂。
众所周知，一个药物的制剂质量会极大影响该药物的临床应用价值，无论何种制剂，其进入体内后血药浓度一定要在治疗窗范围内才能发挥正常的治疗作用，低了无效，高了产生毒副反应。经研究发现，对于半衰期短的药物因临床上须采用大剂量多次给药才能达到治疗目的，不仅造成血药浓度“峰谷”波动现象，而且给病人带来很大的麻烦，同时由于存在易漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现疗效上的盲区，在临床疗效方面有不稳定现象，将其开发成服用次数少的缓释剂型，就能克服以上的不足，而对于起效作用快药效维持持久的药物只要作成速释剂型即可。因此，发明一种结合药物的特点制成既有缓释剂型部分也有迅速释放膜层部分的复方制剂是非常有必要的。
发明内容
本发明的一个目的在于制成既有缓释剂型也有迅速释放膜层的复方制剂，
本发明的另一个目的在于发明一种拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型以及抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的治疗感冒的复方制剂。
本发明的又一目是制备这种药用复方制剂的制备方法。
本发明在于提供上述复方制剂，能全面克服与季节性过敏性鼻炎和普通感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、痰痒和流泪等症状。
本专利的药物既包括半衰期短的药物又包括起效作用快药效维持持久的药物，所以。拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的复方制剂，能全面克服与季节性过敏性鼻炎和普通感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、痰痒和流泪等症状。这里所说的拟肾上腺素药包括硫酸伪麻黄碱和盐酸伪麻黄碱，伪麻黄碱作为拟肾上腺素药，因作用缓和、不良反应小，且具显著的消炎、利尿功能，被越来越多地用于制剂。硫酸伪麻黄碱是天然麻黄中的一种生物碱，口服后可使血管收缩，能逐渐且持续减轻上呼吸道粘膜充血的症状。盐酸伪麻黄碱主要通过促进去甲肾上腺素的释放，间接发挥拟交感神经作用；具有选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部豁膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状，对全身其他脏器的血管无明显收缩作用，对心率、心律、血压和中枢神经无明显影响。为使体内血药浓度平稳、延长药效、减少服用次数，降低毒副作用，故将其制成缓释部分。
本发明提供了一种以拟肾上腺素药、解热镇痛抗炎药和抗组胺药各选一种成份组成的复方制剂。其特征在于，它是拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药两类药其中各一种成分，与药学上可接受的辅料混合形成的缓释剂型和抗组胺药其中的一种成分与药学上可接受的辅料混合形成的迅速释放膜层组成的临床上可接受的口服剂型。
上述的一种拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的复方制剂。本发明所述具有治疗感冒作用的药用复方制剂是由以下重量份原料药组成：拟肾上腺素药优选为硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱，硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱的用量为10-100重量份，优选为20-80重量份；解热镇痛抗炎药优选为对乙酰氨基酚或布洛芬，对乙酰氨基酚的用量为200-1200重量份，优选为300-700重量份，布洛芬为50-500重量份，优选为100-300重量份；抗组胺药可以是氯雷他定、富马酸卢帕他定或盐酸奥洛他定其中的一种所述的抗组胺药的用量为1.0-50重量份，优选为1.0-30重量份.
上述的一种拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的复方制剂，其特征在于，所述的拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的复方制剂为口服制剂。
本发明所述的复方制剂中的重量份与mg相对应.
以下将本发明复方制剂的组分详细地描述如下：
1、缓释剂型
符合本发明复方制剂核心的缓释制剂包含药理学活性成分、骨架基质和药用辅料。
(1)药理活性组分
拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成的缓释剂型，其中拟肾上腺素药优选为硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱，硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱的用量为每剂量单位为10-100mg，优选为20-80mg；
解热镇痛抗炎药优选为对乙酰氨基酚或布洛芬，对乙酰氨基酚的用量为每制剂单位为200-1200mg，优选为300-700mg，布洛芬为每制剂单位为50-500mg，优选为100-300mg。
(2)骨架基质
骨架基质优选为附加膜层高粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度的羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素中任意两种成分按重量比1∶1-10混合而成。本发明采用不同粘度的羟丙甲基纤维素作亲水凝胶骨架材料，可将释放度调节到需要的程度，其中：
高粘度的羟丙基甲基纤维素包括但不限于以下几种：羟丙基甲基纤维素K4000、羟丙基甲基纤维素K15000或羟丙基甲基纤维素K100000。
低粘度的羟丙基甲基纤维素包括但不限于以下几种：羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E6、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基甲基纤维素K3、羟丙基甲基纤维素K100、羟丙基甲基纤维素F50、羟丙基甲基纤维素J5、羟丙基甲基纤维素J15或羟丙基甲基纤维素J100。
(3)药用辅料
本发明的缓释剂型还可以包含一种或几种药用辅料如稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂等，所述药用辅料包括但不限于淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、羟甲淀粉钠、滑石粉、硬酯酸镁、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠。
2、迅速释放膜层
本发明的迅速释放膜层包含作为活性成分的抗组胺药，可以是氯雷他定、富马酸卢帕他定、盐酸奥洛他定等其中的一种。抗组胺药可以是1.0-50mg，优选为1.0-30.0mg。当所述量小于1mg时，不能达到预期的治疗效果，并且超过50mg时，药物剂量过大。
本发明所述迅速释放膜层可以包括但不限于至少一种膜形成材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、欧巴代(Opadry)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂类。它还可以包含增塑剂比如丙二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油酸酯和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂(包括但不限于水、乙醇)可以用于形成所述膜层。
3、隔离层
本发明的复方制剂还可以包含涂膜在缓释剂型和迅速释放膜层之间的包衣隔离层或迅速释放膜层与附加膜层之间的包衣隔离层，基于本发明复方制剂的重量，本膜层可以是0.5-50.0重量份，优选为1.0-30.0重量份，当所述量小于0.5重量份时，不能达到预期的隔离效果，并且超过20重量份时，它不利于药物的释放影响药物的吸收，本发明所述隔离层可以包括但不限于至少一种已知的膜形成材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、欧巴代(Opadry)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂类。它还可以包含增塑剂比如丙二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油酸酯和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂(包括但不限于水、乙醇中的一种或几种)，可以用于形成所述膜层。
4、附加膜层
本发明的复方制剂还包括所述迅速释放膜层外面包含附加膜层用于保护所述药物免受环境中不利因素影响比如可以防潮、避光、隔绝空气等。附加膜层可以是光屏蔽的膜层、防潮的膜层或糖膜层，本膜层可以是5-200mg，优选为10-100mg，当所述量小于5mg时，不能达到预期的隔离效果，当所述量大于200mg时，它不利于药物的释放影响药物的吸收。本发明所述附加膜层可以包括但不限于至少一种膜形成材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、欧巴代(Opadry)、羟甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂类。它还可以包含增塑剂比如丙二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰化甘油酸酯和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂(包括但不限于水、乙醇)，可以用于形成所述膜层。
可以通过下列步骤制备本发明的拟肾上腺素药、解热镇痛抗炎药和抗组胺药组成的治疗感冒的复方制剂：
(1)缓释剂型：药理学活性成分、骨架基质用于缓释的载体和药用辅料添加剂获得的缓释剂型片芯；
(2)迅速释放膜层：包含作为活性成分的抗组胺药，可以是氯雷他定、富马酸卢帕他定、盐酸奥洛他定等其中的一种和成膜材料膜层膜形成材料形成的包衣液；
(3)隔离层或附加膜层：膜形成材料和能溶解所述膜形成材料的常规溶剂(包括但不限于水、乙醇)，可以配制成包衣液形成所述的膜层。
(4)由步骤(2)所得的包衣液包衣在步骤(1)所得的缓释片芯外以获得所述复方制剂；
上述方法还可以包含在用步骤(2)所得的包衣液包衣以前用步骤(3)所得的隔离层包衣在步骤(1)所得的缓释片芯上的制剂的步骤。
上述方法还可以包含在步骤(2)所得的迅速释放膜层外用步骤(3)所得的附加膜层包衣在步骤(4)所得的复方制剂上的制剂的步骤。
拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药各选一种成份制成缓释剂型和抗组胺药任何一种成分制成的迅速释放膜层组成的复方制剂具有的优势：通过协同作用使药物的治疗效果最大化，所述协同作用的原因在于将具有不同释放模式或剂量的药物组合；抗组胺药是起效作用快药效维持持久，根据药物本身特点这类药物作成速释部分比较合适；而对于拟肾上腺素药和解热镇痛抗炎药等半衰期短的药物是以均一的速率缓慢释放以保持它的血药浓度。本发明的复方制剂能全面克服与感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚏、鼻出血、痰痒和流泪等症状。
本发明的药理毒理研究：
临床常用的布洛芬和对乙酰氨基酚退热起到很好疗效，所以本复方制剂选用对乙酰氨基酚或布洛芬。对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛A而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。布洛芬是一种非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，最近的证据表明：其抗炎特性是通过白细胞活性调节、减少细胞因子产生、自由基抑制和信号转导等原因达成的。布洛芬的不足之处是其半衰期短，一天需服3-4次才能满足缓解症状的要求。即使如此，血药浓度的波动也会使疼痛再现，特别是夜间。而多次给药所带来的峰值血药浓度又容易导致毒副作用的产生。因此，需要一种较普通剂型疗效稳定，并且药效可延长的布洛芬新剂型。
抗组胺药主要包括氯雷他定、富马酸卢帕他定、盐酸奥洛他定，这三种药本身都有共同的特点起效作用快药效维持持久，根据药物本身特点这类药物作成速释部分比较合适。
氯雷他定为H1受体阻断剂，对外周H1受体有高度的选择性，对中枢H1受体的亲和力弱，可抑制肥大细胞释放白三烯和组胺。本品起效快，作用持久，抗组胺作用比阿司米哇和特非那定均强，抗变态反应作用较好。口服吸收迅速、良好，1.5小时血药浓度达峰值，大部分经肝脏代谢，其代谢产物仍具活性，原形药物及代谢物自尿和粪便排出。
富马酸卢帕他定是H1受体选择性的长效、无镇静作用的组胺对抗剂。富马酸卢帕他定具有抗过敏的特性，可抑制因免疫和非免疫刺激导致的肥大细胞增生和脱颗粒，抑制细胞因子释放，特别是人体肥大细胞和单核细胞中的肿瘤坏死因子α。口服富马酸卢帕他定之后，吸收迅速，其达峰时间(Tmax)约为服药后0.75小时，一次口服10mg后的平均血药峰浓度(Cmax)为2.2ng/ml，一次口服20mg后的平均血药峰浓度(Cmax)为4.6ng/ml。富马酸卢帕他定的人体药代动力学在一次剂量10～40mg范围之内呈线形表现。每日服用一次，一次20mg，连续服用7天，平均血药峰浓度(Cmax)为2.0ng/ml。血浆浓度随时问以对数线性方式下降，平均清除半衰期为5.9小时。富马酸卢帕他定的血浆蛋白质结合率为98.5～99％。
盐酸奥洛他定为相对选择性组胺H1受体阻滞剂及肥大细胞膜稳定剂。I型变态反应的本质是致敏的肥大细胞和嗜碱粒细胞再次接触变应原后，释放生物学活性物质引发临床超敏症状。本药能稳定肥大细胞膜，口服后可抑制IL-6，IL-8生成、渗出、游走，抑制嗜酸性粒细胞游走，抑制肥大细胞脱颗粒，同时又能阻滞组胺H1受体，起到拮抗组胺的作用。奥洛他定吸收迅速，血药达峰时间为0.5-1h，消除呈双相性，消除半衰期(t1/2)为7.13-9.36h，C、AUC0-∞与剂量呈正比性相关。奥洛他定对鼻腺体分泌具有抑制作用，离体豚鼠鼻窦腺研究表明，其作用机理为奥洛他定抑制了乙酰胆碱介导的细胞外钙离子浓度降低。由以上结果可得出，奥洛他定可用于打喷嚏、鼻痒、流鼻涕和鼻塞的治疗。
根据实施例1、4、7制备的药品，参照《中国药典》2005年版附录“药物稳定性试验指导原则”，参照自拟质量标准，选择性状、释放度和含量测定为稳定性的考察项目，对本品进行了加速试验(1、2、3、6个月)和长期试验(3、6、9、12、18、24个月)，各考察项目的检测结果与0个月比较，均未发生明显变化，说明根据本专利制备的药品在上述条件下放置，稳定性良好，根据实验结果，有效期最少可以二年。
附图说明
图1缓释剂型工艺流程图
图2迅速释放膜层制备方法流程图
图3本发明复方制剂的片剂代表性实例的横截面图
具体实施方式
以下结合实施例和附图1～3对本发明作进一步的详细阐述。
下列实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明的。
表1

表2


表3


实施例1-9中所述的重量按照下列方法制备：
1、缓释剂型：称取缓释剂型部分的药理活性组分、骨架基质料、药用添加剂分别研细，过80目筛，充分混合均匀，加缓释剂型部分的常规溶剂制成软材，用16目筛制粒，湿颗粒于40～50℃干燥2～3小时，至含水量2％以下，用14目筛整粒，加入过筛后的润滑剂，混合均匀，计算片重，压片。
2、迅速释放膜层：用迅速释放膜层20％常规溶剂缓慢加到迅速释放膜层的药理活性组分中，边加边搅拌至全部溶解；将迅速释放膜层80％常规溶剂缓慢加到膜形成材料中，边加边搅拌至全部溶解；将上述两种溶液混合均匀，过滤，滤液备用。
3、取缓释剂型，置包衣锅中，调节进口温度50～60℃，出口温度30～40℃，启动包衣锅，慢慢转动，待达到设定温度后，采用小转速转动，将隔离层喷在片子上，连续喷雾2小时左右，使片面全部覆盖，包衣液喷完后，调节温度使出口温度为35-40℃，继续包外层衣，保温15分钟，继续包迅速释放膜层，将含药层喷在片芯上，逐渐提高转速，连续喷雾2小时左右，使片面全部覆盖，包衣液喷完后，调节温度使出口温度为35-40℃，继续包外层衣，保温15分钟，继续包隔离层。
4.最后将附加膜层喷在片子上，调节进口温度使出口温度保持在35-40℃，包衣液喷完后，调节进温50℃保持15分钟。