咪唑并二氮杂萘类 PI3K 和 mTOR 双重抑制剂 1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及咪唑并二氮杂萘类 PI3K 和 mTOR 双重抑制剂、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物制 剂， 含有这些化合物的药物组合物， 以及这些化合物在制备治疗和 / 或预防增殖性疾病的 药物中的应用。 2、 背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下， 引起细胞遗传物质改变， 导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能， 具有自主或相对自主生 长能力， 当致瘤因子停止后仍能继续生长， 大量消耗人体的营养物质。 如果发现和治疗不及 时， 癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖， 并释放出多种毒素， 导致人体销售、 贫血、 脏器功 能受损至死亡。 肿瘤治疗的方法， 主要包含三个方面 ： 药物治疗、 手术治疗和放射治疗。由于手术 治疗、 放射治疗难以彻底根除肿瘤， 而且对中晚期肿瘤病人作用不明显， 因此药物治疗在肿 瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞， 常导致 严重的副作用， 靶向药物以癌细胞作为特异性靶点， 能准确的作用于肿瘤， 极大的提高了治 疗水平， 并减轻了不良反应率， 例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加 66.7％， 晚期乳腺癌 的治疗有效率提高 71.3％。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速， 再加上市场对这一类别的抗肿瘤 药需求强劲， 分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K 通路 是人体癌细胞中最常发生变异的地方， 可导致细胞增殖， 活化， 放大信号。磷脂酰肌醇 3 激 酶 (PI3K) 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是 PI3K 信号通路的重要激酶。
磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 是脂激酶家族成员， 可通过磷脂酰醇的 3 位磷酸化产生 磷脂酰肌醇三磷酸脂 (PIP3) 来调节细胞代谢和生长。 该脂类的第二信使 PIP3 可以使 P13K 与下游的效应物 ( 特别是 Akt) 配对结合， 从而导致膜募集和磷酸化， 细胞增殖， 活化。因此 抑制磷脂酰肌醇 3 激酶， 可以影响 PI3K 通路， 从而抑制癌细胞增殖， 活化。
mTOR 是存在于胞浆中的一种丝 / 苏氨酸蛋白激酶， 属于磷酸肌醇激酶相关蛋白 激酶家族， 在生物体内以两种复合物的形式存在， 即 mTORCl( 雷帕霉素的作用靶点 ) 和 mTORC2( 不被雷帕霉素抑制 )。 mTOR 是一种细胞信号转导蛋白， 它调节肿瘤细胞对养分和生 长因子的反应， 并通过对血管内皮生长因子的作用， 控制肿瘤的血液供给。 mTOR 抑制剂会使 癌细胞饥饿， 并且通过抑制 mTOR 的作用使肿瘤体积缩小。
诺华专利 WO2006122806( 公开日 2006.11.23) 和辉瑞专利 WO201003816( 公开日 2010.04.08) 中， 均报道了 PI3K/mTOR 双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。 目前， 暂无 PI3K/ mTOR 双重抑制剂类药物上市， 因此， 需要研发更多的 PI3K/mTOR 双重抑制剂结构类型， 选择 有效性和安全性较好的化合物， 用于癌症的治疗。
3、 发明内容
本发明的目的在于提供一类选择有效性和安全性较好的 PI3K 和 mTOR 双重抑制 剂。
本发明的技术方案如下 ：
通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体 ：
X 为 O， NH， 或S； 1
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R6a 取代的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C3-8 烯基、 C3-8 炔基、 3-14 元杂环基、 6-12 元螺环基、 芳基 ； 2
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R6b 取代的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 芳基、 3-14 元 杂环基 ；
R3 和 R3’分 别 独 立 的 为 氢， 羟 基， 羧 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2) 8 7a 7b 7a 8 7a 7b -(CH2)nS(O)mNR R ， -(CH2)nNR S(O)mR ， -(CH2)nC(O)(CH2)nNR R ， -(CH2)nOC(O) nS(O)mR ， 8 8 7a 8 7a 7a 7b R， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR R ， 或未被取代或被至少一个卤 素、 羟基、 羧基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 ； 4
R 为 氢， 卤 素， 氰 基， 羟 基， 羧 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nS(O) 8 7a 7b 7a 8 7a 7b -(CH 2) nS(O) mNR R ， -(CH 2) nNR S(O) mR ， -(CH 2) nC(O)(CH 2) nNR R ， -(CH 2) nOC(O) mR ， 8 8 7a 8 7a 7a 7b R， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR R ， 或未被取代或被至少一个卤 素、 羟基、 羧基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 ； 5
R 为氢， -(CH2)nS(O)mR8， 或未被取代或被至少一个 R6c 取代的 C1-6 烷基 ；
R6a、 R6b、 R6c 分别独立的为羟基， 卤素， 氰基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2) 8 7a 7b 7a 8 7a 7b -(CH2)nS(O)mNR R ， -(CH2)nNR S(O)mR ， -(CH2)nC(O)(CH2)nNR R ， -(CH2)nOC(O) nS(O)mR ， 8 8 7a 8 7a 7a 7b R， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR R ， 3-14 元杂环基， 或未被取代或 9 被至少一个 R 取代的 C1-6 烷基、 C2-8 烯基、 C2-8 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷基、 芳基、 3-14 元 杂环基 ；
R7a 和 R7b 分别独立的为氢， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷 基， 芳基、 3-14 元杂环基 ；
R8 为氢， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷基、 芳 基、 3-14 元杂环基 ；
R9 为羟基， 卤素， 氰基， 三氟甲基， C1-6 烷基， C2-8 烯基， C2-8 炔基， C1-6 烷氧基， C3-8 环烷 10 10b 11 10a 10b 基， 芳基， 3-14 元杂环基， -(CH2)nNR aR ， -(CH2)nC(O)R ， -(CH2)nC(O)NR R ， -(CH2)nS(O) 11 10 10b 10a 11 11 -(CH2)nS(O)mNR aR ， -(CH2)nNR S(O)mR ， -(CH2)nOC(O)R ， -(CH2)nC(O)OR11， -(CH2) mR ，
12102372712 A CN 102372715n说明书3/38 页NR10aC(O)R11， 或 -(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b ；
R10a 和 R10b 分别独立的为氢， C1-6 烷基， C3-8 环烷基， 芳基， 或 3-14 元杂环基 ； 11
R 为 C1-6 烷基， C3-8 环烷基， 芳基， 或 3-14 元杂环基 ；
m为1或2；
n 为 0 ～ 4。
通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案 为：
X为O；
R1 为未被取代或被至少一个 R6a 取代的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 4-10 元杂环基、 芳基、 7-10 元螺环基 ；
R2 为未被取代或被至少一个 R6b 取代的 C1-6 烷基， C3-8 环烷基、 芳基、 4-10 元杂环 基；
R3 和 R3’ 分别独立的为氢， -(CH2)nS(O)mNR7aR7b， -(CH2)nNR7aS(O)mR8， 或未被取代或 被至少一个卤素、 羟基、 羧基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 ； 4 7a 7b
R 为氢， 卤素， 氰基， -(CH2)nS(O)mNR R ， -(CH2)nNR7aS(O)mR8， 或未被取代或被至少 一个卤素、 羟基、 羧基取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 ； 5
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R6c 取代的 C1-6 烷基 ；
R6a、 R6b、 R6c 分 别 独 立 的 为 羟 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nS(O) 8 7a 7b 7a 8 7a 7b -(CH 2) nS(O) mNR R ， -(CH 2) nNR S(O) mR ， -(CH 2) nC(O)(CH 2) nNR R ， -(CH 2) nOC(O) mR ， 8 8 7a 8 7a 7a 7b R， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR R ， 4-10 元单杂环基， 或未被取代 9 或被至少一个 R 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷基、 芳基、 4-10 元杂环基 ； 7a 7b 9
R 和 R 分别独立的为氢， 或未被取代或被至少一个 R 取代的 C1-6 烷基 ； 8
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷基、 4-10 元杂环基、 芳基 ； 9
R 为羟基， 卤素， 氰基， 三氟甲基， C1-6 烷基， C2-8 烯基， C2-8 炔基， C1-6 烷氧基， C3-8 环 10a 10b 烷基， 芳基， 4-10 元杂环基， 或 -(CH2)nNR R ； 10a 10b
R 和 R 分别独立的为氢， C1-6 烷基， C3-8 环烷基， 芳基， 或 4-10 元杂环基 ；
m为1或2；
n 为 0 ～ 4。
通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案 为：
X为O；
R1 为未被取代或被至少一个 R6a 取代的 C1-6 烷基、 C4-7 环烷基、 5-10 元杂环基、 芳 基；
R2 为未被取代或被至少一个 R6b 取代的芳基、 5-10 元杂环基 ； 3 3 4
R、 R’ 、 R 分别为氢 ； 5
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R6c 取代的 C1-6 烷基 ；
R6a、 R6b、 R6c 分 别 独 立 的 为 羟 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nS(O) 8 7a 7b 7a 8 7a 7b -(CH 2) nS(O) mNR R ， -(CH 2) nNR S(O) mR ， -(CH 2) nC(O)(CH 2) nNR R ， -(CH 2) nOC(O) mR ，R8， -(CH2)nC(O)OR8， -(CH2)nNR7aC(O)R8， -(CH2)nNR7aC(O)NR7aR7b， 5-6 元单杂环基， 或未被取代 9 或被至少一个 R 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C4-7 环烷基、 苯基、 5-10 元杂环基 ； 7a 7b 9
R 和 R 分别独立的为氢， 或未被取代或被至少一个 R 取代的 C1-6 烷基 ； 8
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C4-7 环烷基、 5-10 元杂环基、 苯基 ； 9
R 为羟基， 氟， 氯， 氰基， 三氟甲基， C1-6 烷基， C2-8 烯基， C2-8 炔基， C1-6 烷氧基， C4-7 环 10a 10b 烷基， 苯基， 5-10 元杂环基， 或 -(CH2)nNR R ； 10a 10b
R 和 R 分别独立的为氢， C1-6 烷基， C4-7 环烷基， 苯基， 或 5-10 元杂环基 ；
m为1或2；
n 为 0 ～ 3。
通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案 为：
X为O；
R1 为未被取代或被至少一个 R6a 取代的 C4-7 环烷基、 5-6 元单杂环基、 苯基、 萘基 ； 2 6b
R 为未被取代或被至少一个 R 取代的苯基、 萘基、 5-6 元单杂环基、 9-10 元稠杂环 基；
R3、 R3’ 、 R4 分别为氢 ；
R5 为氢， 或 C1-6 烷基 ； 6a 6b
R 、 R 分别独立的为羟基， 三氟甲基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nC(O) 7a 7b 8 8 7a 8 7a (CH2)nNR R ， -(CH2)nOC(O)R ， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR7aR7b， 5-6 元饱和的单杂环基， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基 ； 7a 7b
R 和 R 分别独立的为氢， 或 C1-6 烷基 ； 8
R 为氢， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C4-7 环烷基 ； 9 10a 10b
R 为羟基， 氰基， 三氟甲基， C1-6 烷基， C1-6 烷氧基， 或 -(CH2)nNR R ； 10a 10b
R 和 R 分别独立的为氢， 或 C1-6 烷基 ；
n 为 0 ～ 3。
通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案 为：
X为O；
R1 为未被取代或被至少一个 R6a 取代的环戊基、 环己基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢呋喃 基、 吗啉基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 苯基 ； 6a
R 为 羟 基， 三 氟 甲 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nC(O)(CH2) 7a 7b 8 8 7a 8 7a -(CH2)nOC(O)R ， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR7aR7b， 哌嗪基， nNR R ， 9 哌啶基， 或未被取代或被至少一个 R 取代的 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基 ； 2 6b
R 为未被取代或被至少一个 R 取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基、 吲唑基、 喹 啉基、 吲哚基、 吡唑并吡啶基 ； 6b
R 为羟基， 三氟甲基， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基 ； 3 3 4
R、 R’ 、 R 分别为氢 ； 5
R 为氢， 或 C1-4 烷基 ；R7a 和 R7b 分别独立的为氢， 或 C1-4 烷基 ； 8 R 为未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基 ； 9 10a 10b R 为羟基， 氰基， 三氟甲基， 或 -(CH2)nNR R ； 10a 10b R 和 R 分别独立的为氢， 或 C1-4 烷基 ； n 为 0 ～ 2。 通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案为： X为O；
R1 为未被取代或被至少一个 R6a 取代的环戊基、 环己基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 苯基 ；
R6a 为 羟 基， 三 氟 甲 基， -(CH2)nNR7aR7b， -(CH2)nC(O)R8， -(CH2)nC(O)(CH2) 7a 7b 8 8 7a 8 7a -(CH2)nOC(O)R ， -(CH2)nC(O)OR ， -(CH2)nNR C(O)R ， -(CH2)nNR C(O)NR7aR7b， 哌嗪基， nNR R ， 9 或未被取代或被至少一个 R 取代的 C1-3 烷基、 C1-2 烷氧基 ； 2 6b
R 为未被取代或被至少一个 R 取代的苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲唑基、 喹啉基、 吲 哚基、 吡唑并吡啶基 ；
R6b 为羟基， 三氟甲基， 或未被取代或被至少一个 R9 取代的 C1-3 烷基、 C1-2 烷氧基 ； 3 3 4 R、 R’ 、 R 分别为氢 ； 5 R 为氢， 甲基， 乙基， 或丙基 ； 7a 7b R 和 R 分别独立的为氢， 甲基， 或乙基 ； 8 9 R 为未被取代或被至少一个 R 取代的 C1-4 烷基、 C1-3 烷氧基 ； 9 R 为羟基， 氰基， 或三氟甲基 ； n 为 0 ～ 2。 通式 (I) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 优选的技术方案为： X为O；
R1 为未被取代或被 1 ～ 3 个 R6a 取代的环己基、 哌啶基、 吡啶基、 苯基 ； 6a 8 8 7a 8
R 为三氟甲基， -C(O)R ， -C(O)OR ， -NR C(O)R ， 哌嗪基， 或未被取代或被 1 ～ 3 个 9 R 取代的 C1-3 烷基、 C1-2 烷氧基 ； 2
R 为未被取代或被 1 ～ 3 个 R6b 取代的吡啶基、 吡唑并吡啶基 ； 6b
R 为羟基， 三氟甲基， C1-3 烷基， 或 C1-2 烷氧基 ； 3 3 4
R、 R’ 、 R 分别为氢 ； 5
R 为甲基 ；
R7a 为氢， 甲基， 或乙基 ； 8
R 为未被取代或被 1 ～ 3 个 R9 取代的 C1-4 烷基 ；
R9 为羟基， 氰基， 或三氟甲基。
表 1 本发明的部分化合物
本发明所述的 “卤素” 包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子。
本发明所述的 “C1-6 烷基” 指含有 1-6 个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直 链或支链的烷基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2- 甲基丁基、 新戊基、 1- 乙基丙基、 正己基、 异己基、 4- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 2- 甲 基戊基、 1- 甲基戊基、 3， 3- 二甲基丁基、 2， 2- 二甲基丁基、 1， 1- 二甲基丁基、 1， 2- 二甲基丁 基、 1， 3- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 2- 乙基丁基、 1- 甲基 -2- 甲基丙基等。本发明所述 、 “C1-3 烷基” 分别指上述实例中的含有 1-4 个、 1-3 个碳原子的具体实例。 的 “C1-4 烷基”
本发明所述的 “C3-8 环烷基” 指含有 3-8 个碳原子的环状烷基， 如环丙烷基、 环丁烷 基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷、 环辛烷等。本发明所述的 “C4-7 环烷基” 指上述实例中的含 有 4-7 个碳原子的具体实例。
本发明所述的 “C2-8 烯基” 是指含有双键的碳原子数为 2-8 的直链或支链或环状的 烯基， 如乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 1， 3- 丁二烯、 1- 戊烯基、 2- 戊
烯基、 3- 戊烯基、 1， 3- 戊二烯、 1， 4- 戊二烯、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 1， 4- 己二烯、 环戊烯基、 1， 3- 环戊二烯基、 环己烯基、 1， 4- 环己二烯基、 环庚烯基、 1， 4- 环庚二烯基、 环辛 烯基、 1， 5- 环辛二烯基等。本发明所述的 C3-8 烯基是指上述实例中的含有 3-8 个碳原子的 具体实例。
本发明所述的 “C2-8 炔基” 是指含有叁键的碳原子数为 2-8 的直链或支链的炔基， 如乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 甲基 -2- 戊炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔 基、 5- 甲基 -2- 己炔基、 2- 庚炔基、 5- 甲基 -2- 庚炔基、 2- 辛炔基、 3- 辛炔基等。本发明所 述的 C3-8 炔基是指上述实例中的含有 3-8 个碳原子的具体实例。
本发明所述的 “C1-6 烷氧基” 指 “C1-6 烷基” 通过氧原子与其他结构相连接的基团， 如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊 氧基、 己氧基等。术语 “C1-4 烷氧基” 、 C1-3 烷氧基” 、 “C1-2 烷氧基” 分别指上述实例中的含有 1-4 个、 1-3 个、 1-2 个碳原子的具体实例。
本发明所述的 “芳基” 是指芳香族环例如苯基、 取代的苯基 ( 例如苄基、 苯乙基 ) 以 及稠和的芳香环基 ( 例如萘基、 菲 ) 等。
本发明所述的 “3-14 元杂环基” 是指含有 3-14 个环原子 ( 其中至少含有一个杂原 子 ) 的全部饱和、 部分饱和、 不饱和的环状基团， 所述 “杂原子” 是指氮原子、 氧原子、 硫原子 等。 “杂 3-14 元杂环基” 包括 3-8 元单杂环基和 6-14 元稠杂环基。
所述的 “3-8 元单杂环基” ， 其所述的单杂环可以是全部饱和、 部分饱和、 不饱和 的， 实例有 ： 氮杂环丙烷、 2H- 氮杂环丙烷、 二氮杂环丙烷、 3H- 二氮杂环丙烯、 氮杂环丁烷、 1， 2- 二氮杂环丁烷、 氮杂环丁二烯、 1， 2- 二氮杂环丁烯、 吡咯、 二氢吡咯、 吡咯烷、 咪唑、 4， 5- 二氢咪唑、 咪唑烷、 吡唑、 4， 5- 二氢吡唑、 吡唑烷、 1， 2， 3- 三唑、 1， 2， 4- 三唑、 四唑、 吡啶、 2- 吡啶酮、 4- 吡啶酮、 哌啶、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 哌嗪、 1， 2， 3- 三嗪、 1， 2， 4- 三嗪、 1， 3， 5- 三 嗪、 1， 2， 4， 5- 四嗪、 氮杂环庚三烯、 1， 2- 二氮杂环庚三烯、 1， 3- 二氮杂环庚三烯、 1， 4- 二氮 杂环庚三烯、 氮杂环辛四烯、 1， 4- 二氢 -1， 4- 二氮杂环辛三烯、 环氧乙烷、 二氧杂环丙烷、 硫 杂环丙烷、 氧杂环丁烷、 1， 2- 二氧杂环丁烷、 硫杂环丁烷、 1， 2- 二硫杂环丁烯、 呋喃、 四氢呋 喃、 噻吩、 2， 5- 二氢噻吩、 四氢噻吩、 1， 3- 二氧杂环戊烷、 1， 3- 二氧杂环戊烯 -2- 酮、 1， 2- 二 硫杂环戊烯、 1， 3- 二硫杂环戊烷、 2H- 吡喃、 2H- 吡喃 -2- 酮、 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃、 4H- 吡 喃、 四氢吡喃、 4H- 吡喃 -4- 酮、 1， 4- 二氧杂环己二烯、 1， 4- 二硫杂环己二烯、 1， 4- 氧硫杂 环己二烯、 1， 4- 二氧杂环己烷、 1， 3- 二氧杂环己烷、 1， 3- 氧硫杂环己烷、 氧杂环庚三烯、 硫 杂环庚三烯、 1， 4- 二氧杂环辛三烯、 氧氮杂环丙烷、 噁唑、 4， 5- 二氢噁唑、 异噁唑、 4， 5- 二氢 异噁唑、 2， 3- 二氢异噁唑、 1， 2， 3- 噁二唑、 1， 2， 5- 噁二唑、 噻唑、 4， 5- 二氢噻唑、 异噻唑、 1， 2， 3- 噻二唑、 1， 2， 4- 噻二唑、 1， 3， 4- 噻二唑、 2H-1， 2- 噁嗪、 4H-1， 2- 噁嗪、 6H-1， 2- 噁嗪、 2H-1， 3- 噁嗪、 4H-1， 3- 噁嗪、 5， 6- 二氢 -4H-1， 3- 噁嗪、 6H-1， 3- 噁嗪、 2H-1， 4- 噁嗪、 4H-1， 4- 噁嗪、 2H-1， 3- 噻嗪、 4H-1， 3- 噻嗪、 5， 6- 二氢 -4H-1， 3- 噻嗪、 6H-1， 3- 噻嗪、 2H-1， 4- 噻 嗪、 4H-1， 4- 噻嗪、 吗啉等。 优选为 “5-6 元单杂环基” ， 其环可以是全部饱和、 部分饱和、 不饱 和的， 其实例包括不限于 “3-8 元单杂环基” 中， 含有 5-6 个环原子的具体实例。
所述的 “6-14 元稠杂环基” ， 其所述的稠杂环可以是全部饱和、 部分饱和、 不饱和 的， 实例有吲哚、 异吲哚、 咔唑、 苯并咪唑、 吲唑、 苯并三唑、 四氢咪唑并 [4， 5-c] 吡啶、 喹啉、 异喹啉、 2- 喹啉酮、 4- 喹啉酮、 1- 异喹啉酮、 吖啶、 菲啶、 噌啉、 酞嗪、 喹唑啉、 3， 4- 二氢喹唑啉、 喹喔啉、 1， 2- 二氢喹喔啉、 1， 8- 萘啶、 1， 7- 萘啶、 1， 6- 萘啶、 1， 5- 萘啶、 2， 7- 萘啶、 2， 6- 萘啶、 嘌呤、 蝶啶、 吩嗪、 苯并 [b] 呋喃、 异苯并 [b] 呋喃、 二苯并 [b] 呋喃、 苯并 [b] 噻吩、 苯并 [c] 噻吩、 苯并 [d][1， 3] 二氧杂环戊烯、 3- 氧代 -1， 3- 二氢异苯并呋喃、 2H- 色原烯、 2H- 色原烯 -2- 酮、 4H- 色烯、 4H- 色烯 -4- 酮、 色满、 苯并噁唑、 苯并噻唑、 4H-1， 3- 苯并噁 嗪、 吩嗪、 吩噻嗪、 4， 6- 二氢 -1H- 呋喃并 [3， 4-d] 咪唑、 3a， 4， 6， 6a- 四氢 -1H- 呋喃并 [3， 4-d] 咪唑、 4， 6- 二氢 -1H- 噻吩并 [3， 4-d] 咪唑、 4， 6- 二氢 -1H- 吡咯并 [3， 4-d] 咪唑、 4， 5， 6， 7- 四氢 -1H- 苯并 [d] 咪唑等。优选为 “9-10 元稠杂环基” ， 其环可以是全部饱和、 部分饱 和、 不饱和的， 其实例包括不限于 “6-14 元稠杂环基” 中， 含有 9-10 个环原子的具体实例。
本发明所述的 “4-10 元杂环基” 、 “5-10 元杂环基” 分别是指上述 “3-14 元杂环基” 中含有 4-10 个环原子 ( 至少含有一个杂原子 )、 5-10 个环原子 ( 至少含有一个杂原子 ) 的 环状基团， 包括所有单环或者稠环， 且环可以是全部饱和、 部分饱和、 不饱和的。
本发明所述的 “6-12 元螺环” 是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有 6-12 个碳原子或 / 及杂原子的结构， 所述的杂原子有氮、 氧和硫等。6-12 元螺环包括 6-12 元饱和螺环、 6-12 元部分饱和螺环。
6-12 元饱和螺环， 是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团， 具体实例包括但 不仅限6-12 元 部 分 饱 和 螺 环， 是 指 该 螺 环 中 至 少 有 一 个 环 为 不 饱 和 的 环 状 基 团， 具 体 实 例 包 括 但 不 仅 限 于 ：
本发明所述的 “7-10 元螺环基” 是指 “6-12 元螺环基” 中含有 7-10 个环原子的结 构， 包括饱和的、 部分饱和的。
本发明所述的 “被至少一个 R6a 取代的” 、 “被至少一个 R6b 取代的” 、 “被至少一个 6c 9 R 、 被至少一个 R 取代的” 、 “被至少一个卤素、 羟基、 羧基取代的” 等术语中的 “至少一个” ， 是指被取代的基团上可以有一个或多个取代基， 其最多取代基的个数取决于被取代的基团 上的所有化学可行的可以被相应的取代基取代的位置的个数， 一般来说， 优选为 1-3 个取 代基。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 / 或本领域普通技术人员
已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法。
通式 (I) 所示的化合物， 当 X 为 O 时，
反应步骤 ： 步骤 1 化合物 a 的制备 将原料 a、 原料 b 加入到醇中， 反应物搅拌回流， 冷却， 析晶， 过滤， 滤饼干燥， 得化合物 a。 步骤 2 化合物 b 的制备
将化合物 a 加入二苯醚中， 加热回流， 待原料反应完后， 冷却至室温， 将反应液倒 入石油醚中， 过滤， 干燥后， 得化合物 b。
步骤 3 化合物 c 的制备
将化合物 b 溶于 DMF 中， 加入原料 c、 双 ( 三苯基磷 ) 二氯化钯 (II) 和 Na2CO3， 加 热搅拌， 反应混合物用 NaHCO3 饱和水溶液淬灭， 用乙酸乙酯萃取两次， 有机层用饱和食盐水 洗， 经无水硫酸钠干燥， 过滤并减压蒸干， 残余物用硅胶柱柱层析纯化， 得产物化合物 c。
步骤 4 化合物 d 的制备
将化合物 c 加入三氯氧磷中搅拌回流， 待原料反应完全后， 将混合物冷至室温， 减 压蒸馏除去多余的三氯氧磷， 剩余物小心倒入冰水中， 萃取， 干燥， 得到的固体柱层析， 减压 蒸干得产物化合物 d。
步骤 5 化合物 e 的制备
将化合物 d 和原料 d 一同加入到二氯甲烷中， 加入三乙胺， 室温搅拌过夜。减压旋 蒸除去二氯甲烷， 得到的糖浆状固体用柱层析纯化， 得产物化合物 e。
步骤 6 化合物 f 的制备
将化合物 e 溶于醇中， 加入 NaOH 溶液， 室温搅拌过夜， 减压蒸去乙醇， 剩余物加水 溶解， 加入稀盐酸， 有固体生成， 过滤， 得固体产物化合物 f。
步骤 7 化合物 g 的制备
将化合物 f 加入 DMF 中， 滴加三乙胺， 室温反应一段时间， 冰水浴下向其中加入 DPPA， 室温反应一段时间， 升温反应一段时间， 原料反应完后， 冷却到室温， 倒入冰水中， 乙 酸乙酯萃取， 干燥， 旋干， 得产物化合物 g。
步骤 8 化合物 h 的制备
将化合物 g、 原料 e 和四丁基溴化铵加入到二氯甲烷中， 加入 NaOH 水溶液， 室温搅 拌， 加入碘甲烷和 NaOH 配成的水溶液， 继续搅拌， 反应混合物用水淬灭， 用二氯甲烷萃取两 遍， 有机相用盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤并蒸干滤液即得产物化合物 h。
通式 (I) 所示的化合物， 当 X 为 S 或 NH 时， 可参照上述方法制备。 1 2 3 4 5
反应方程式中， R、 R、 R、 R、 R 如前文所定义。
反应过程中， 不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在， 或者可以被保护， 然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如， 如果存在氨基酸 性质子， 可用常规的 “氨基保护基” 进行保护， 所述 “氨基保护基” 的实例包括 ： 甲基、 环丙甲 基、 1- 甲基 -1- 环丙甲基、 二异丙甲基、 9- 芴甲基、 9-(2- 硫代 ) 芴甲基、 2- 呋喃甲基、 2， 2， 2- 三氯甲基、 2- 卤代甲基、 乙基、 2- 碘乙基、 2- 三甲基甲硅烷基乙基、 2- 甲硫基乙基、 2- 甲 磺酰基乙基、 2-( 对甲苯磺酰基 ) 乙基、 2- 磷鎓基乙基、 1， 1- 二甲基 -3-(N， N- 二甲基甲酰 氨基 ) 丙基、 1， 1- 二苯基 -3-(N， N- 二乙氨基 ) 丙基、 1- 甲基 -1-( 金刚烷基 ) 乙基、 1- 甲 基 -1- 苯乙基、 1- 甲基 -1-(3， 5- 二甲氧苯基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-(4- 联苯基 ) 乙基、 1- 甲 基 -1-( 对苯偶氮基苯基 ) 乙基、 1， 1- 二甲基 -2， 2， 2- 三氯乙基、 1， 1- 二甲基 -2- 氰乙基、 异丁基、 叔丁基、 叔戊基、 环丁基、 1- 甲基环丁基、 环戊基、 环己基、 1- 甲基环己基、 1- 金刚烷 基、 异冰片基、 乙烯基、 烯丙基、 肉桂基、 苯基、 2， 4， 6- 三叔丁基苯基、 间硝基苯基、 S- 苯基、 8- 喹啉基、 N- 羟基哌啶基、 4-(1， 4- 二甲基哌啶基 )、 4， 5- 二苯基 -3- 噁唑啉 -2- 酮、 苄基、 2， 4， 6- 三甲基苄基， 对甲氧基苄基、 3， 5- 二甲氧基苄基、 对癸氧基苄基、 对硝基苄基、 邻硝 基苄基、 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苄基、 对溴苄基、 氯苄基、 2， 4- 二氯苄基、 对氰基苄基、 邻 (N， N- 二甲基甲酰氨基 ) 苄基、 间 - 氯 - 对 - 酰氧基苄基、 对 ( 二羟基硼烷基 ) 苄基、 对 ( 苯偶 氮基 ) 苄基、 对 ( 对甲氧基苯偶氮基 ) 苄基、 5- 苯并异噁唑基甲基、 9- 蒽基甲基、 二苯甲基、 苯基 ( 邻硝基苯基 ) 甲基、 二 (2- 吡啶基 ) 甲基、 1- 甲基 -1-(4- 吡啶基 ) 乙基、 异烟碱基、 S- 苄基、 N’ - 哌啶基羰基、 N’ - 对甲苯磺酰基氨基羰基及 N’ - 苯氨基硫代羰基的氨基甲酸 酯； 甲酰基、 乙酰基、 乙酰基 - 吡啶鎓、 (N’ - 二硫代苄氧羰基氨基 ) 乙酰基、 3- 苯基丙酰基、 3-( 对羟苯基 ) 丙酰基、 3-( 邻硝基苯基 ) 丙酰基、 2- 甲基 -2-( 邻硝基苯氧基 ) 丙酰基、 2- 甲基 -2-( 邻苯偶氮基苯氧基 ) 丙酰基、 4- 氯代丁酰基、 异丁酰基、 邻硝基肉桂酰基、 吡啶 甲酰基、 N’ - 乙酰甲硫氨酰基、 N’ - 苯甲酰基 - 苯基烷基、 苯甲酰基、 对苯基苯甲酰基、 对甲 氧基苯甲酰基、 邻硝基苯甲酰基、 邻 ( 苯甲酰氧基甲基 ) 苯甲酰基和对 -P- 苯甲酰基的酰 胺； 邻苯二甲酰基、 2， 3- 二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺 ； 烯丙基、 烯丙氧基 羰基、 叔丁氧基羰基、 对硝基苄氧基羰基、 对甲氧基苄氧基羰基、 苯甲酰甲基、 3- 乙酰氧基丙 基、 4- 硝基 -1- 环己基 -2- 氧代 -3- 吡咯烷 -3- 基、 季铵盐、 甲氧基甲基、 2- 氯乙氧基甲基、 苄氧基甲基、 新戊酰基甲基、 [1-( 烷氧羰基氨基 )]-2， 2， 2， 三氟乙基、 [1- 三氟甲基 -1-( 对 氯苯氧基甲氧基 )2， 2， 2， - 三氟 ] 乙基、 2- 四氢吡喃基、 2， 4- 二硝基苯基、 苄基、 3， 4- 二甲 氧基苄基、 邻硝基苄基、 二 ( 对甲氧苯基 ) 甲基、 三苯甲基、 ( 对甲氧苯基 ) 二苯基甲基、 二苯基 -4- 吡啶基甲基、 2- 吡啶甲基 N’ - 氧化物、 5- 二苯丙环庚烷基、 (N’ ， N’ - 二甲氨基亚 甲基 )、 N， N’ - 异亚丙基、 亚苄基、 对甲氧基亚苄基、 对硝基亚苄基、 亚水杨基、 5- 氯亚水杨 基、 二苯亚甲基、 (5- 氯 -2- 羟苯基 ) 苯基亚甲基、 酰基乙烯基、 5， 6- 二甲基 -3- 氧代 -1- 环 己烯基、 硼烷、 [ 苯基 ( 五羰基铬或钨 )] 羰基、 铜或锌螯合物、 硝基、 亚硝基、 氧化物、 二苯基 膦基、 二甲硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基磷酰基、 二苄基磷酰基、 二苯基磷酰基、 磷 酰基、 三甲基甲硅烷基、 苯硫基、 邻硝基苯硫基、 2， 4- 二硝基苯硫基、 2- 硝基 -4- 甲氧基苯硫 基、 三苯甲硫基、 苯磺酰基、 对甲氧基苯磺酰基、 2， 4， 6- 三甲基苯磺酰基、 甲基磺酰基、 苯甲 磺酰基、 对甲苯甲磺酰基、 三氟甲基磺酰基、 苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明式 (I) 化合物的 “药学上可接受的盐” ， 是指具有碱性氮原子的式 (I) 化合 物与无机酸形、 有机酸或者有机质子酸所形成的盐。
本发明式 (I) 化合物的 “立体异构体” ， 是指本发明式 (I) 化合物存在不对称碳原 子， 碳碳双键等， 其所有对映异构体、 非对映异构体、 消旋异构体、 顺反异构体、 互变异构体 及其混合物， 均包括在本发明中。
本发明式 (I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体， 可以与一种或多种药用 载体制成药学上可接受的药物制剂， 以口服、 肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。 口 服给药时， 可以与常规的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 稀释剂等制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等 ； 用于肠胃外给药时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无 菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 配制注射 剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明要求保护式 (I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多 种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物， 联合用药， 用于制备治疗和 / 或预防增殖性疾病 的药物。
抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自抗代谢物， 包括但不仅限于卡培他滨、 吉西他滨、 培美 曲塞二钠 ； 生长因子抑制剂， 包括但不仅限于帕唑帕尼、 伊马替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 吉 非替尼、 凡德他尼 ； 抗体， 包括但不仅限于赫赛汀、 贝伐单抗 ； 有丝分裂抑制剂， 包括但不仅 限于紫杉醇、 长春瑞滨、 多西他赛、 多柔比星 ； 抗肿瘤激素类， 包括但不仅限于来曲唑、 他莫 西芬、 氟维司群、 氟他胺、 曲普瑞林 ； 烷化剂类， 包括但不仅限于环磷酰胺、 卡莫司汀 ； 金属 铂类， 包括但不仅限于卡铂、 顺铂、 奥沙利铂 ； 拓扑异构酶抑制剂， 包括但不仅限于拓扑特 肯； 免疫抑制类， 包括但不仅限于依维莫司、 西罗莫司、 特癌适。
本发明要求保护式 (I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗 和 / 或预防增殖性疾病的药物中的用途。
所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病， 所述癌症选自脑瘤、 肺癌、 非小细胞性 肺癌、 鳞状上皮细胞、 膀胱癌、 胃癌、 卵巢癌、 腹膜癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头颈癌、 子宫颈癌、 子 宫内膜癌、 结直肠癌、 肝癌、 肾癌、 食管腺癌、 食管鳞状细胞癌、 实体瘤、 非霍奇金淋巴瘤、 神 经胶质瘤、 多形性胶质母细胞瘤、 胶质肉瘤、 前列腺癌、 甲状腺癌、 雌性生殖道癌、 原位癌、 淋 巴瘤、 组织细胞淋巴瘤、 神经纤维瘤病、 骨癌、 皮肤癌、 脑癌、 结肠癌、 睾丸癌、 小细胞肺癌、 胃 肠道间质瘤、 前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、 多发性骨髓瘤、 黑色素瘤、 胶质瘤、 胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤、 神经母细胞瘤、 肉瘤 ； 非癌性疾病选自皮肤或前列腺的良性增生。
以下通过部分本发明化合物的体外实验进一步阐述本发明化合物的有益效果， 本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果， 但不应将此理 解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品
本发明化合物， 自制， 其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例
实验方法
1. 试剂终浓度和化合物配制
1.1PI3Kα 激酶溶液 8.469nM， kinase tracer1710， 57.29nM ；
1.2mTOR(24.72nM) 激酶溶液， kinase tracer314， 32.50nM ；
1.35 倍激酶缓冲液溶液， kinase tracer 抗体 6nM ；
1.4 测试化合物 10mM 储液。
2. 实验步骤
2.1 测试化合物 30μM， 用激酶缓冲液 4 倍梯度稀释 ；
2.2384 孔板中每孔加入 5μL 系列稀释的化合物 ；
2.3 每孔加入 5μL 3 倍 kinase tracer ；
2.4 每孔加入 5μL 激酶 /kinase tracer 抗体溶液 ；
2.5PI3Kα 室温孵育 50min， mTOR 孵育 40min ；
2.6Envision 读取数据 ( 激发波长 340nM， 发射波长 615 和 665nM)。
3. 数据处理
抑制率％＝ (100 ％ Emission ratio- 样本 Emission ratio)/(100 ％ Emission ratio-0％ Emission ratio)*100 ；
输入 GraphPad Prism5.0 作图， 得到曲线及 IC50。
实验结果
表 2 本发明化合物体外酶学活性测定 (IC50)
实验结论 由表 1 可以看出， 本发明化合物具有很好的体外酶学活性。4、 具体实施方式 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例 1 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-( 哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二 氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 1) 的制备
实施例 1-a(6- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 氨基 ) 甲叉丙二酸二乙酯的制备
将 20.7g(100mmol)6- 溴 -3- 氨基 -2- 氯吡啶和 21.6g(100mmol) 乙氧基甲叉基 丙二酸二乙酯加入 200mL 无水乙醇中， 搅拌回流 5 小时， 冷却， 析出固体， 过滤， 得白色固体 36.0g， 产率 95.3％。
实施例 1-b 8- 氯 -6- 溴 -4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯制备
将 30.2g(80mmol)(6- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 氨基 ) 甲叉丙二酸二乙酯在 200mL 二苯 醚中加热回流搅拌 2 小时， 然后将反映混合物倒入石油醚中， 有黄色固体析出， 过滤干燥得 产物 24.5g， 产率 92.4％。
实施例 1-c 8- 氯 -6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸 乙酯的制备
将 16.6g(50mmol)8- 氯 -6- 溴 -4- 羟 基 [1， 7] 二 氮 杂 萘 -3- 羧 酸 乙 酯、 9.18g(60mmol)2- 甲氧基吡啶 -4- 硼酸、 1.6g 双 ( 三苯基磷 ) 二氯化钯 (II) 和 50mL 1M Na2CO3 溶液加入 150mL DMF 中， 室温搅拌 2h， 将混合物用饱和的 NaHCO3 水溶液淬灭， 然后用 乙酸乙酯萃取， 食盐水洗涤， 经 Na2SO4 干燥， 过滤并减压蒸干， 得产物 15.6g， 产率 86.7％。
实施例 1-d 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的 制备
将 7.2g(20mmol)8- 氯 -6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧 酸乙酯加入 100mL 甲醇中， 加入 2g Pd/C， 通入 H2， 室温搅拌过夜， 过滤， 滤液减压蒸干得产 物 6.28g， 产率 96.5％。实施例 1-e 4- 氯 -6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸乙酯的制备将 1.2g(3.7mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙 酯加入 25mL 三氯氧磷中， 加热回流 3h， 减压旋蒸除去三氯氧磷， 用简单硅胶柱柱层析纯化， 得浅黄色固体 0.6g， 收率 45％。
实施例 1-f 4-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸乙酯的制备
将 4- 氯 -6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸乙酯 (0.6g， 1.7mmol)， 三乙胺 (1.3mL， 8.7mmol) 和 4- 氨基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (0.7g， 3.4mmol) 加入到甲苯 50mL 中， 回 流过夜， 冷却至室温， 过滤得产品 0.5g， 产率 58％。
实施例 1-g 4-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸的制备
将 4-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧 酸乙酯 (0.5g， 1mmol) 和氢氧化锂一水合物 (0.083g， 2mmol) 加入乙醇和水 (10mL/2mL) 的 混合液中搅拌过夜， 反应液蒸干， 溶于水中， 调节 pH ＝ 4， 析出固体， 过滤干燥， 得产品 0.4g， 产率 83％。
实施例 1-h 4-(8-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 羰基 -2， 3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c] [1， 7] 萘啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的制备将 4-(1-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -4- 基氨基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧 酸 (400mg， 0.83mmol)、 三乙胺 (0.25mL， 1.67mmol) 加入 6mL DMF 中， 搅拌 30 分钟， 滴加叠氮 磷酸二苯酯 (459mg， 1.67mmol)， 搅拌 3h， 升温至 60℃， 搅拌 2h， 冷却至室温， 析出固体， 用乙 酸乙酯洗， 干燥得产品 0.2g， 产率 51％。
实施例 1-i 4-(8-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 羰基 -2， 3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 萘啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的制备
将 4-(8-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2- 羰基 -2， 3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 萘 啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (200mg， 0.42mmol)， 四丁基溴化铵 (50mg， 0.154mmol) 和碘 甲烷 (119mg， 0.84mmol) 加入 10mL 二氯甲烷中， 滴加 2N 的氢氧化钠水溶液， 混合物搅拌过 夜， 反应液用水和二氯甲烷萃取， 有机层干燥蒸干得产品 180mg， 收率 ： 87％。
实施例 1-j 4-(8-(6- 甲氧基 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 羰基 -2， 3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 萘啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁基的制备
将 4-(8-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 羰基 -2， 3- 二氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c] [1， 7] 萘啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (180mg， 0.36mmol) 溶于 4mL 甲苯中， 加入 NaOCH3/ CH3OH(500mg， 5mL)， 在氮气保护下回流过夜， 用水和二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 过硅胶柱 纯化得产品 160mg， 收率 91％。
实施例 1-k 化合物 1 的制备
在 20mL 二氯甲烷中加入 4-(8-(6- 甲氧基 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 羰基 -2， 3- 二 氢 -1H- 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 萘啶 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁基 (80mg， 0.16mmol)， 在冰浴 下加入三氟乙酸 (0.5mL)， 室温搅拌 2h， 蒸干得油状物， 溶于甲醇中， 滴加入乙醚中析晶， 得
白色固体 40mg， 收率 ： 64％。
分子式 ： C21H22N6O2 分子量 ： 390.44 MS ： 391(M+H+) 1
H NMR(d 6-DMSO) δ 6.99(d ， 1H) ， 8.48-8.51(m ， 1H) ， 9.0(d ， 1H) ， 9.0(s ， 1H) ， 9.41(s， 1H)， 8.41(s， 1H)， 5.13-5.19(m， 1H)， 3.93(s， 3H)， 3.51(s， 3H)， 3.41-3.47(m， 3H)， 3.33-3.35(m， 2H)， 2.82-2.92(m， 2H)， 2.22(d， 2H)
实施例 2 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 2- 氧代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰 基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 2) 的制备
将 8-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 萘啶 -2(3H)- 酮 (100mg， 0.25mmol)、 1- 羟基苯并三唑 (90mg， 0.67mmol)、 1-(3- 二甲氨基 丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (120mg， 0.63mmol) 和 D- 乳酸 (72mg， 0.8mmol) 加入 20mL 二氯甲烷中， 室温搅拌过夜， 蒸干， 过柱纯化得产品 15mg， 收率 13％。
分子式 ： C24H26N6O4 分子量 ： 462.5 MS ： 463(M+H+) 1
H NMR(400MHz， d6-DMSO)δ9.43(s， 1H)， 9.03(s， 1H)， 9.02(s， 1H)， 8.43(s， 1H)， 8.48(d， 1H)， 7.01(d， 1H)， 5.17(s， 1H)， 4.95(dd， 1H)， 4.50-4.58(m， 2H)， 4.37-4.40(m ， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.53(s， 3H)， 2.93-2.99(m， 1H)， 2.59-2.67(m， 1H)， 2.01-2.06(m， 2H)， 1.28(s， 3H)
实施例 3 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[4-( 哌嗪 -N- 基 )-3- 三 氟甲基苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 3) 的制备
实 施 例 3-f 4-(4-(4-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 哌 啶 -1- 基 )-3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 氨 基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸乙酯的制备
制备方法参照实施例 1-f， 投 1g(2.9mmol)4- 氯 -6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘 啶 -3- 羧酸甲酯和 2.1g(5.8mmol)4-(N- 叔丁氧羰基 - 哌嗪 -4- 基 )-3 三氟甲基苯氨， 三乙 胺 (1.3mL， 8.7mmol)， 得产物 1.6g， 产率 85％。
实施例 3-g 至 3-j 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[4-(N- 叔丁 氧羰基 - 哌嗪 -4- 基 )-3- 三氟甲基苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制
备
制备方法参照实施例 1-f 至 1-i， 投 4-(4-(4-( 叔丁氧羰基 ) 哌啶 -1- 基 )-3-( 三 氟甲基 ) 苯基氨基 )-6-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1， 7- 萘啶 -3- 羧酸乙酯 1.6g(2.4mmol)， 得产 物 133mg， 总产率 8.7％。
实施例 3-k 化合物 3 的制备
制备方法参照实施例 2-k， 投 60mg(0.09mmol)8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧代 -1-[4-(N- 叔丁氧羰基 - 哌嗪 -4- 基 )-3- 三氟甲基苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 33mg， 产率 66％。
分子式 ： C27H24F3N7O2 分子量 ： 535.52 MS ： 536(M+H+) 1
H NMR(d6-DMSO)δ9.41(s， 1H)， 9.16(s， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.16(d， 1H)， 8.07(d， 1H) ， 7.87(s ， 1H) ， 7.89(dd ， 1H) ， 7.33(s ， 1H) ， 6.92(d ， 1H) ， 6.88(d ， 1H) ， 3.84(s ， 3H) ， 3.59(s， 3H)， 3.25-3.27(m， 4H)， 3.21-3.23(m， 4H)
实施例 4 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[4-(2- 乙腈基丙烷 2- 基 ) 苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 4) 的制备
实施例 4-f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-[4-(2- 乙腈基丙烷 -2- 基 ) 苯氨基 ] [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备制备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 1.76g(11mmol)4-(2- 乙腈基丙烷 -2- 基 ) 苯氨， 5mL 三乙胺， 得产物 4.26g， 产率 91.2％。
实 施 例 4-g 至 4-h 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-[4-(2- 乙 腈 基 丙 烷 -2- 基 ) 苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 4.68g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-[4-(2- 乙腈基丙烷 -2- 基 ) 苯氨基 ][1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯， 得产物 2.10g， 总产率 48.2％。
实施例 4-i 化合物 4 的制备制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.36g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-[4-(2- 乙腈基丙烷 -2- 基 ) 苯基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产 物 3.77g， 产率 83.7％。
分子式 ： C26H22N6O2 分 子量 ： 450.49 MS ： 451(M+H+)
理论值 ： C， 69.32％ ； H， 4.92％ ； N， 18.66％ ；
实测值 ： C， 69.25％ ； H， 4.98％ ； N， 18.60％ ；
实 施 例 5 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 羟 基 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 5) 的制备
实施例 5f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-(N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二 氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
制备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 1.74g(11mmol)N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 氨， 5mL 三乙胺， 得产物 4.28g， 产率 92.0％。
实 施 例 5-g 至 5-h 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 羟 基 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 4.66g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-(N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯， 得产物 2.00g， 总产率 46.1％。
实施例 5-i 化合物 5 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.34g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.57g， 产率 79.6％。
分子式 ： C23H24N6O4 分子量 ： 448.47 MS ： 449(M+H+)
理论值 ： C， 61.60％ ； H， 5.39％ ； N， 18.74％ ；
实测值 ： C， 61.53％ ； H， 5.44％ ； N， 18.70％ ；
实 施 例 6 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 甲 氧 羰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 6) 的制备
实施例 6-f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-(N- 甲氧羰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二
氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 1.74g(11mmol)N- 甲氧羰基哌啶 -4- 氨， 5mL 三乙胺， 得产物 4.33g， 产率 93.1％。
实 施 例 6-g 至 6-h 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 甲 氧 羰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 4.66g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-(N- 甲氧羰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯， 得产物 2.05g， 总 产率 47.3％。
实施例 6-i 化合物 6 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.34g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 甲氧羰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.83g， 产率 85.3％。
分子式 ： C23H24N6O4 分子量 ： 448.47 MS ： 449(M+H+)
理论值 ： C， 61.60％ ； H， 5.39％ ； N， 18.74％ ；
实测值 ： C， 61.57％ ； H， 5.46％ ； N， 18.69％ ；
实 施 例 7 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 7) 的制备
实施例 7-f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-(N- 乙酰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二氮 杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 1.56g(11mmol)N- 乙酰基哌啶 -4- 氨， 5mL 三乙胺， 得产物 3.97g， 产率 91.7％。
实 施 例 7-g 至 7-h 8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 4.50g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-(N- 乙酰基哌啶 -4- 氨基 )[1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯， 得产物 1.98g， 总产 率 47.2％。
实施例 7-i 化合物 7 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.18g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.61g， 产 率 83.4％。
分子式 ： C23H24N6O3 分子量 ： 432.48 MS ： 433(M+H+)
理论值 ： C， 63.88％ ； H， 5.59％ ； N， 19.43％ ；
实测值 ： C， 63.80％ ； H， 5.66％ ； N， 19.40％ ；
实施例 8 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[5-(2- 羟基 - 丙酰胺 基 )-4- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 8) 的 制备
实施例 8-f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-[5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡 啶 -2- 氨基 ][1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 2.74g(11mmol)5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基 -2- 氨基吡啶， 5mL 三乙胺， 得产物 4.93g， 产率 88.6％。
实施例 8-g 至 8-h 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-2- 氧代 -1-[5-(2- 羟基丙酰胺 基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 5.56g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-[5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 氨基 ][1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧 酸乙酯， 得产物 2.39g， 总产率 45.5％。
实施例 8-i 化合物 8 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 5.25g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧代 -1-[5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.21g， 产率 78.1％。
分子式 ： C25H20F3N7O4 分子量 ： 539.47 MS ： 540(M+H+)
理论值 ： C， 55.66％ ； H， 3.74％ ； N， 18.17％ ；
实测值 ： C， 55.60％ ； H， 3.79％ ； N， 18.14％ ；
实施例 9 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基 乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 9) 的制备
实施例 9-f 6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己 烷 -1- 氨基 )[1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
备方法参照实施例 1-f， 投 3.44g(10mmol)6-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-4- 氯 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯和 2.06g(11mmol)3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 氨基， 5mL 三乙胺， 得产物 4.52g， 产率 91.3％。
实施例 9-g 至 9-h 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-2- 氧代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基 乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-g 至 1-h，投 4.95g(10mmol)6-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-4-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 氨基 )[1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙 酯， 得产物 2.17g， 总产率 46.9％。
实施例 9-i 化合物 9 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.64g(10mmol)8-(2- 甲 氧 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮 杂萘， 得产物 3.81g， 产率 79.8％。
分子式 ： C26H31N5O4 分子量 ： 477.56 MS ： 478(M+H+)
理论值 ： C， 65.39％ ； H， 6.54％ ； N， 14.66％ ；
实测值 ： C， 65.31％ ； H， 6.60％ ； N， 14.60％ ；
实施例 10 8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 2- 氧代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 10) 的制备
参照实施例 1 可制得化合物 10。 实施例 10-c 8- 氯 -6-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯的制备
制备方法参照实施例 1-c， 投 16.6g(50mmol)8- 氯 -6- 溴 -4- 羟基 [1， 7] 二氮杂 萘 -3- 羧酸乙酯、 8.22g(60mmol)2- 甲基吡啶 -4- 硼酸、 1.6g 双 ( 三苯基磷 ) 二氯化钯 (II)， 得产物 14.7g， 收率 85.6％。
实施例 10-i 化合物 10 的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-i， 投 4.32g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.63g， 收率 81.3％。
分子式 ： C24H26N6O3 分子量 ： 446.5 MS ： 447(M+H+)
理论值 ： C， 64.56％ ； H， 5.87％ ； N， 18.82％ ；
实测值 ： C， 64.50％ ； H， 5.90％ ； N， 18.77％ ；
实 施 例 11 8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 羟 基 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 11) 的制备
参照实施例 5 可制得化合物 11。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 5-i， 投 4.18g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.51g， 产率 81.2％。
分子式 ： C23H24N6O3 分子量 ： 432.48 MS ： 433(M+H+)
理论值 ： C， 63.88％ ； H， 5.59％ ； N， 19.43％ ；
实测值 ： C， 63.81％ ； H， 5.65％ ； N， 19.39％ ；
实 施 例 12 8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 甲 氧 羰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 12) 的制备
参照实施例 6 可制得化合物 12。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 6-i， 投 4.18g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N 甲氧羰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.61g， 产率 83.5％。
分子式 ： C23H24N6O3 分子量 ： 432.48 MS ： 433(M+H+)
理论值 ： C， 63.88％ ； H， 5.59％ ； N， 19.43％ ；
实测值 ： C， 63.80％ ； H， 5.67％ ； N， 19.37％ ；
实 施 例 13 8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-(N- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 13) 的制备
参照实施例 7 可制得化合物 13。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 7-i， 投 4.02g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(N- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.44g， 产 率 82.7％。
分子式 ： C23H24N6O2 分子量 ： 416.48 MS ： 417(M+H+)
理论值 ： C， 66.33％ ； H， 5.81％ ； N， 20.18％ ；
实测值 ： C， 66.25％ ； H， 5.89％ ； N， 20.10％ ；
实施例 14 8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-( 哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二 氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 14) 的制备
参照实施例 1 可制得化合物 14。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 2-j， 投 4.75g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧代 -1-(N- 叔丁氧羰基 - 哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.71g， 产率 99.2％。
分子式 ： C21H22N6O 分子量 ： 374.44 MS ： 375(M+H+)
理论值 ： C， 67.36％ ； H， 5.92％ ； N， 22.44％ ；
实测值 ： C， 67.30％ ； H， 5.95％ ； N， 22.41％ ；
实施例 15 8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[5-(2- 羟基丙酰胺 基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 15) 的 制备
参照实施例 8 可制得化合物 15。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 8-i， 投 5.09g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-[5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.00g， 产率 76.4％。
分子式 ： C25H20F3N7O3 分子量 ： 523.47 MS ： 524(M+H+)
理论值 ： C， 57.36％ ； H， 3.85％ ； N， 18.73％ ；
实测值 ： C， 57.28％ ； H， 3.93％ ； N， 18.66％ ；
实施例 16 8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基 乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 16) 的制备
参照实施例 9 可制得化合物 16。
制 备 方 法 参 照 实 施 例 9-i， 投 4.48g(10mmol)8-(2- 甲 基 吡 啶 -5- 基 )-2- 氧 代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮 杂萘， 得产物 3.67g， 产率 79.5％。
分子式 ： C26H31N5O3 分子量 ： 461.56 MS ： 462(M+H+)
理论值 ： C， 67.66％ ； H， 6.77％ ； N， 15.17％ ；
实测值 ： C， 67.60％ ； H， 6.85％ ； N， 15.12％ ；
实 施 例 17 8-(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 17) 的制备
实施例 17-c 8- 氯 -6-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂 萘 -3- 羧酸乙酯的制备
制 备 方 法 参 照 实 施 例 1-c， 16.6g(50mmol)8- 氯 -6- 溴 -4- 羟 基 [1， 7] 二 氮 杂 萘 -3- 羧酸乙酯、 15.2g(60mmol)1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 硼酸和 1.6g 双 ( 三 苯基磷 ) 二氯化钯 (II)， 得产物 4.05g， 收率 88.1％
实施例 17-d 至 17-i 8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧 代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 17-i) 的制备
制备方法参照实施例 1-d 至 1-i， 投 4.60g(10mmol)8- 氯 -6-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-4- 羟基 [1， 7] 二氮杂萘 -3- 羧酸乙酯， 得产物 1.65g， 总收率 29.4％。
实施例 17-j 化合物 17 的制备
将 5.63g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧 代 -1-[N-[(R)-2- 羟基丙酰基 ] 哌啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘加 入 50mL 甲醇中， 小心加入 3g Pd/C， 2mL 甲酸， 通入 H2， 室温搅拌 6h， 将反应混合物过滤， 滤 液浓缩蒸干， 得土黄色固体产物 4.38g， 收率 92.7％。
分子式 ： C24H24N8O3 分子量 ： 472.5 MS ： 473(M+H+)
理论值 ： C， 61.01％ ； H， 5.12％ ； N， 23.72％ ；
实测值 ： C， 60.95％ ； H， 5.20％ ； N， 23.68％ ；
实施例 18 8-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 羟基乙 酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 18) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 18。
制备方法参照实施例 17-j， 投 5.49g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 羟基乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c] [1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.37g， 产率 95.4％。
分子式 ： C23H22N8O3 分子量 ： 458.47 MS ： 459(M+H+)
理论值 ： C， 60.25％ ； H， 4.84％ ； N， 24.44％ ；
实测值 ： C， 60.19％ ； H， 4.92％ ； N， 24.40％ ；
实施例 19 8-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 甲氧羰 基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 19) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 19。
制备方法参照实施例 17-j， 投 5.49g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 甲氧羰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.41g， 产率 96.1％。
分子式 ： C23H22N8O3 分子量 ： 458.47 MS ： 459(M+H+)
理论值 ： C， 60.25％ ； H， 4.84％ ； N， 24.44％ ；
实测值 ： C， 60.17％ ； H， 4.96％ ； N， 24.39％ ；
实施例 20 8-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 乙酰基 哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 20) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 20。
制备方法参照实施例 17-j， 投 5.33g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(N- 乙酰基哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.14g， 产率 93.6％。
分子式 ： C23H22N8O2 分子量 ： 442.47 MS ： 443(M+H+)
理论值 ： C， 62.43％ ； H， 5.01％ ； N， 25.32％ ；
实测值 ： C， 62.38％ ； H， 5.11％ ； N， 25.29％ ；
实 施 例 21 8-(1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 -2- 氧 代 -1-( 哌 啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 21) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 21。
制备方法参照实施例 17-j， 投 4.91g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-( 哌啶 -4- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 3.73g， 产率 93.2％。
分子式 ： C21H20N8O 分子量 ： 400.44 MS ： 401(M+H+)
理论值 ： C， 62.99％ ； H， 5.03％ ； N， 27.98％ ；
实测值 ： C， 62.91％ ； H， 5.10％ ； N， 27.92％ ；
实施例 22 8-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[5-(2- 羟 基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合 物 22) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 22。
制备方法参照实施例 17-j， 投 6.40g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-[5-(2- 羟基丙酰胺基 )-4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ]-2， 3- 二 氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 5.00g， 产率 90.9％。
分子式 ： C25H18F3N9O3 分子量 ： 549.46 MS ： 550(M+H+)
理论值 ： C， 54.65％ ； H， 3.30％ ； N， 22.94％ ；
实测值 ： C， 54.58％ ； H， 3.41％ ； N， 22.90％ ；
实施例 23 8-(1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(3， 5- 二甲 基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘 ( 化合物 23) 的制备
参照实施例 17-j 可制得化合物 23。
制备方法参照实施例 17-j， 投 5.64g(10mmol)8-(1- 苄基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲基 -2- 氧代 -1-(3， 5- 二甲基 -4- 羟基乙氧基环己烷 -1- 基 )-2， 3- 二氢 咪唑并 [4， 5-c][1， 7] 二氮杂萘， 得产物 4.44g， 产率 91.1％。 分子式 ： C26H29N7O3 分子量 ： 487.55 MS ： 488(M+H+) 理论值 ： C， 64.05％ ； H， 6.00％ ； N， 20.11％ ； 实测值 ： C， 63.98％ ； H， 6.10％ ； N， 20.06％ ； 参照上述方法， 还可以制备如下化合物 ：
上述式 (I-1)、 (I-2)、 (I-3) 中的取代基 R1， 分别为如下基团 ： 表3
上述式 (I-4)、 (I-5)、 (I-6)、 (I-7)、 (I-8)、 (I-9) 中的取代基 R1， 分别为如下基 表4团：
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