制备 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨 基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘 啶 -3- 羧酸的方法 1、 相关申请
本申请要求享有 2008 年 12 月 31 日提交的标题为 “制备沃雷洛辛 (VORELOXIN) 的 方法” 的美国临时申请号 61/141,856 的优先权。上述参考申请的全部内容被纳入本申请中 作为参考。
2、 发明领域
本发明提供了制备 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷 基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸的方法、 制备可用于制备所述化合物的中 间体的方法、 包含所述化合物的组合物、 使用所述组合物治疗癌症的方法、 和使用该中间体 制备 SNS-595 的方法。 3、 技术背景
化合物 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧 代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸具有以下结构 ：其也称为 SNS-595 或 AG-7352。美国名称选定委员会 (United States Adopted Names Council)(USANC) 为所述化合物指定名称 “沃雷洛辛 (Voreloxin)” 。
SNS-595 因其抗肿瘤活性而被人们熟知 ( 参见 Tsuzuki 等人， J.Med.Chem.， 47 ： 2097-2106， 2004， 以 及 Tomita 等 人， J.Med.Chem.， 45 ： 5564-5575， 2002)。 在 这 些 文 献 中已提出使用 SNS-595 来治疗各种癌症， 且已显示对抗各种癌细胞系和异种移植物的临 床前活性。已报导了使用所述化合物的各种施用方案。例如， 参见美国专利申请公开号 2005-0203120A1 ； 2005-0215583 A1 和 2006-0025437 A1， 所有这些专利的全部内容被纳入 本申请作为参考。SNS-595 目前正在临床试验中进行测试以评估在人类癌症患者中的安全 性和有效性， 且已显示了抗急性髓样白血病和卵巢癌的临床活性。
SNS-595 可利用所属领域技术人员所已知的技术来制备。参见， 例如， 美国专利 No.5,817,669(1998 年 10 月 6 日公布 ) ； 日本专利申请 No.Hei 10-173986(1998 年 6 月 26 日公开 ) ； WO 2007/146335 ； Tsuzuki 等， J.Med.Chem.， 47 ： 2097-2106， 2004 和 Tomita 等， J.Med.Chem.， 45 ： 5564-5575， 2002， 其全文被纳入本申请作为参考中。
制备 SNS-595 的常用方法可获得包含其他化合物的组合物， 这些其他化合物是由
SNS-595 合成过程期间发生的副反应产生的或者是仍未反应的试剂。
国际专利申请 WO 2007/146335(2007 年 12 月 21 日公开 ) 阐述了包含 SNS-595 和 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑 基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸 ( 其在本申请中描述为 “N- 去甲基” 化合物 ) 的组合物的制备。所 提供的数据表明 N- 去甲基化合物在细胞毒性分析中显示具有活性。N- 去甲基化合物是合 成 SNS-595 的常规方法的重要副产物。
因此， 当前仍然需要制备基本上不含杂质的 SNS-595 的改良方法， 以提供非常适 于配制成用于治疗癌症的药物组合物的基本上纯的形式的化合物而不需要费力的纯化步 骤。
4、 发明概述
尽管已知在 SNS-595 制备中存在某些副产物， 但降低这些副产物在最终药物产 物中的量十分重要。由于癌症患者经历大量化学治疗和放射治疗， 且通常免疫系统受损， 因此向癌症患者递送高纯度的药物非常有益。此外， 对于非肠道施用， 因为药物直接进入 血流中， 所递送药物的纯度和百分含量非常重要。因此， 本发明阐述了可获得基本上纯的 SNS-595 的方法。另外， 可将本发明所提供的方法按比例放大到工业规模制造基本上纯的 SNS-595。
在一个实施方式中， 本发明提供了制备 SNS-595 所需的中间体的制备方法。
在某些实施方式中， 本发明提供了制备 SNS-595 的方法。在某些实施方式中， 本发 明所提供的方法获得包含 SNS-595 和 N- 去甲基 -SNS-595 的组合物。在一个实施方式中， 本发明提供了用于制备 SNS-595 的中间体的制备方法。
在一个实施方式中， 本发明提供了如反应方案 1 和 2 中所示的制备 SNS-595 的方 法。
反应方案 1
在该途径中， 化合物 4 是通过甲胺使环氧化物 ( 化合物 3) 亲核开环而获得， 由此 消除由不完全甲基化产生的杂质。在某些实施方式中， 化合物 2 通过使用甲胺和碱例如碳 酸氢钠等进行处理直接转化成化合物 4。化合物 4 通过与例如 L-(-)- 苹果酸或 L-(-)- 焦 谷氨酸等手性酸反应以形成手性盐来进行拆分。
如反应方案 2 中所示， 随后使化合物 8( 按照反应方案 1 或以其它方案制备 ) 与
7- 氯 -4- 氧代 -1- 噻唑 -2- 基 -1， 4- 二氢 -[1， 8] 萘啶 -3- 羧酸乙基酯反应以获得 SNS-595。
反应方案 2
在某些实施方式中， 通过本发明所提供的方法可以获得包含至少约 99.5 ％的 SNS-595 和低于约 0.5 ％的杂质的组合物， 其中所述百分比是基于组合物总重量计。在 某些实施方式中， 所述组合物包含至少约 99.5 ％的 SNS-595 和低于约 0.5 ％的 N- 去甲 基 -SNS-595， 其中各百分比是基于组合物总重量计。 在某些实施方式中， 所述组合物包含至 少约 99.5％的 SNS-595 和低于约 0.5％的 O- 去甲基 -SNS-595， 其中各百分比是基于组合物 总重量计。在某些实施方式中， 所述组合物包含至少约 99.5％的 SNS-595 和低于约 0.5％ 的总 O- 去甲基 -SNS-595 和 N- 去甲基 -SNS-595， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在 某些实施方式中， 所述组合物包含至少约 99.5％的 SNS-595 和低于约 0.5％的 N， O- 双去甲 基 -SNS-595， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 所述组合物包含 至少约 99.5％的 SNS-595 和低于约 0.5％的总 O- 去甲基 -SNS-595、 N- 去甲基 -SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595， 其中各百分比是基于组合物总重量计。
在某些实施方式中， 本发明提供了用于制备基本上纯的 SNS-595 的按比例放大的 方法。
在某些实施方式中， 所述组合物可用于治疗、 预防或控制人类或其它个体的一种 或多种癌症的方法中。
在某些实施方式中， 本发明提供了包含基本上纯的 SNS-595 的用于治疗癌症的药 物组合物。可利用本发明所提供的方法治疗、 预防或控制的癌症类型包括但不限于实体肿 瘤和血源性肿瘤。
本发明还提供了制备本发明所述组合物和化合物的方法。在某些实施方式中， 本 发明提供了可用于制备 SNS-595 的中间体。
5、 发明详述
5.1 定义
除非另有定义， 本申请所用的所有技术和科学术语的含义与所属领域技术人员通 常所了解的含义相同。 所有专利、 申请、 已公开申请及其他出版物的全文都被纳入本申请作 为参考。除非另作说明， 在本申请中对于一个术语存在多种定义时， 以此部分中的定义为 准。
本申请所用的 “保护基” 是分子活性基团的熟知的任一保护基团。在本发明所述 方法中， 游离基团包括羟基、 氨基和羧基。保护基的实例包括但不限于苄氧基羰基、 叔丁氧 基羰基等等。本申请所用的 “保护反应” 是指使用保护基团阻断活性基团的反应， 以避免活 性基团发生不期望反应的反应。本申请所用的 “保护” 是指使用保护基团阻断化合物上的
活性基团以避免活性基团发生不期望反应。本申请所用的 “去保护反应” 是指移除保护基 团以重新产生活性基团的反应。本申请所用的 “去保护” 是指移除化合物上的保护基团重 新产生活性基团。 例如， 叔丁氧基羰基保护基团可通过与例如 HC1/MeOH、 三甲基硅烷或对甲 苯磺酸单水合物等去保护试剂反应从氨基移除。
本申请所用的 “环氧化物开环” 是指使用亲核试剂 ( 例如伯胺， 例如甲胺 ) 打开环 氧化物环以获得含有游离羟基的化合物的反应。
本申请所用的 “甲基化 (methylation)” 是指游离羟基或氨基经与甲基化剂反应而 使氢被甲基取代的反应。甲基化反应可使用例如硫酸二甲酯来完成。
本申请所用的 “甲基化 (methylating)” 是指将羟基或氨基中的氢通过与甲基化剂 的反应而被甲基取代。甲基化反应可使用例如硫酸二甲酯来完成。
本申请所用的 “拆分” (resolution) 或 “手性拆分” 是指将外消旋化合物分离成其 对映异构体的方法。
本申请所用的 “拆分” (resolving) 是指将外消旋化合物分离成其对映异构体。
本申请所用的 “工业规模” 或 “生产规模” 是指获得大于 1 千克 SNS-595 的制备 SNS-595 的方法。 本申请所用的 “杂质”是指除 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨 基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸之外的化学物质。
本申请所用的 “SNS-595”意指 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨 基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 以及所述化合物的任何离 子形式、 盐、 溶剂合物 ( 例如水合物 ) 或其它形式， 包含它们的混合物。因此， 包含 SNS-595 的组合物可包含 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧 代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸或其离子形式、 盐、 溶剂合物 ( 例如水合物 ) 或其它 形式。在某些实施方式中， SNS-595 以药学上可接受的盐形式提供。
本申请所用的 “SNS-595 物质” 意指基本上由 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧 基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸组成的组合物， 其包含基于组合物总重量计的低于 0.5％ ( 以质量计 ) 的任何其它各化合物或杂质。在某 些实施方式中， 本发明所提供的化学方法允许以千克级规模合成 SNS-595 物质， 该 SNS-595 物质包含低于 0.3％、 低于 0.2％、 低于 0.1％或低于 0.05％的 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲 氧基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 其中各百分比 是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 本发明所提供的化学方法允许以千克级规模 合成 SNS-595 物质， 该 SNS-595 物质包含低于 0.3％、 低于 0.2％、 低于 0.1％或低于 0.05％ 的 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 本发明所提 供的化学方法允许以千克级规模合成 SNS-595 物质， 该 SNS-595 物质包含低于 0.3％、 低于 0.2％、 低于 0.1％或低于 0.05％的 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷 基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸和 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 氧基 -4- 甲 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 其中各百分比是基于组 合物总重量计。
本申请所用的 “SNS-595 活性成分” 或 “SNS-595 API( 活性医药成分 )” 意指包含
(+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑 基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸和低于 0.1％的 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡 咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸和 / 或 1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 氧 基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸的组合物， 其中 百分比是基于组合物总重量计。
本申请所用的 “N- 去甲基 -SNS-595”是指 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧 基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 具有以下化学结 构：
“O- 去甲基 -SNS-595” 是指 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 羟基 -4- 甲氨基 -1- 吡 咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 具有以下化学结构 ：
“N， O- 双 去 甲 基 -SNS-595”是 指 (+)-1， 4- 二 氢 -7-[(3S， 4S)-3- 羟 基 -4- 氨 基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸， 具有以下化学结构 ：
本申请所用的 “SNS-595 产物” 意指在水中制备的 SNS-595 水溶液组合物， 其包含 约 10mg/mL SNS-595 API、 约 45mg/mL D- 山梨醇和有机酸， 其中所述组合物的 pH 值是约 2.3-2.7。在一些实施方式中， 所述有机酸是甲磺酸。在某些实施方式中， SNS-595 产物的 pH 值是约 2.5。在一些实施方式中， SNS-595 产物是无菌的。
本申请所用的 “组合物” 是指 SNS-595 与具有噻唑基 - 氧代 - 萘啶 -3- 羧酸骨架 的杂质的组合物。所述杂质包括 N- 去甲基 -SNS-595、 O- 去甲基 -SNS-595 和 N， O- 双去甲 基 -SNS-595。
对于 SNS-595 而言， 本申请所用的术语 “基本上纯的”是指组合物包含至少约 99.5 ％、 99.6 ％、 99.7 ％、 99.8 ％、 99.9 ％或高达约 100 ％重量的 SNS-595， 且其余部分包含 其它化学物质。本发明所提供的 SNS-595 的纯度可由所属领域技术人员用标准分析方法测 定， 例如高效液相色谱 (HPLC)， 来评估该纯度。在某些实施方式中， SNS-595 基本上纯的， 进 一步纯化不会以可检测方式改变化合物的物理和化学特性， 例如生物活性。
本申请所用的 “对 映 异 构 体 纯 的 SNS-595”是 指 基 本 上 不 含 (-)-1， 4- 二 氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘 啶 -3- 羧酸的 SNS-595( 即对映异构体过量 )。换言之， SNS-595 基本上不含 (-)-1， 4- 二 氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘 啶 -3- 羧酸， 且因此对映异构体对于 “(-)” 形式过量。术语 “对映异构体纯” 或 “纯对映异 构体” 表示化合物包含大于约 95％、 96％、 97％、 98％、 99％、 99.5％、 99.6％、 99.7％、 99.8％ 或 99.9％重量的 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 甲氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧 代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸。
除非另作说明， 如本申请所用的术语 “治疗 (treat、 treating 和 treatment)” 是 指减轻或降低疾病或与所治疗疾病或病变有关的症状的严重程度。
本申请所用的 “预防 (prevent、 prevention)” 和该词语的其它形式包括抑制疾病 或紊乱或该特定疾病或紊乱的症状的发作或进展。在某些实施方式中， 具有癌症家族病史 的患者是预防方案的候选者。通常， 在癌症情况下， 术语 “预防” 是指在癌症征候或症状发 作之前 ( 尤其在具有癌症风险的患者中 ) 施用药物。
除非另作说明， 如本申请所用的术语 “控制” 包括防止已患有特定疾病或紊乱的患 者复发该特定疾病或紊乱、 延长已患有该疾病或紊乱的患者处于好转阶段的时间、 降低患 者的死亡率和 / 或保持避免与所控制疾病或病变有关的症状或减轻其严重程度。
本申请所用的 “个体” 意指动物， 通常为哺乳动物， 包括人类。本申请所用的 “患 者” 意指人类个体。
本申请所用的术语 “癌症” 包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤。在某些实施方 式中， 癌症可以是恶性肿瘤或肉瘤。 在某些实施方式中， 癌症是血液恶性肿瘤， 例如白血病、 淋巴瘤 ( 例如非霍奇金氏淋巴瘤、 霍奇金氏淋巴瘤 )， 或骨髓瘤。在某些实施方式中， 白血 病是慢性淋巴细胞白血病、 慢性髓样白血病、 急性淋巴细胞白血病、 急性髓样白血病和急性 髓母细胞白血病。在某些实施方式中， 癌症包括实体肿瘤。在某些实施方式中， 癌症是膀胱 癌、 脑癌 ( 例如星形细胞瘤、 神经胶质瘤、 脑膜瘤、 神经母细胞瘤或其他脑癌 )、 骨癌 ( 例如 骨肉瘤 )、 乳腺癌、 子宫颈癌、 胆管上皮癌、 消化道癌 ( 例如口腔癌、 食管癌、 胃癌、 结肠癌或 直肠癌 )、 头颈癌、 平滑肌肉瘤、 脂肪肉瘤、 肝癌、 肺癌 ( 小细胞肺癌或非小细胞肺癌 )、 黑素 瘤、 间皮瘤、 骨髓瘤、 鼻咽癌、 神经内分泌癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌肾癌、 横纹肌肉癌、 唾 液腺癌、 皮肤癌、 梭形细胞癌、 睾丸癌、 甲状腺癌、 或子宫癌 ( 例如子宫内膜癌 )。 在某些实施 方式中， 癌症在之前治疗后可能复发， 或者常用疗法难以治愈。在某些实施方式中， 癌症可 为弥散性的或转移性的。
本申请所用的术语 “癌前病变” 意指趋向于或可能变成癌性的病变、 异常组织生长 或病变。癌前病变包括 ( 例如 ) 光腺性角化病、 结肠腺瘤性息肉、 子宫颈发育不良和前驱血 液紊乱， 例如骨髓纤维化、 再生障碍性贫血、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症、 真性红细胞增多 症和骨髓发育不良综合症。
本申请所用的术语 “复发” 意指癌症治疗后， 目前已经改善或好转的癌症的个体再 次出现癌症征候或症状。
本申请所用的术语 “难以治愈” 意指癌症对癌症疗法耐受或变得对癌症疗法耐受。
除非另作说明， 如本申请所用的术语化合物的 “治疗有效量” 和 “有效量” 是指足以在疾病的治疗、 预防和 / 或控制中提供治疗益处、 延迟与拟治疗疾病或紊乱有关之一种 或多种症状， 或使其最小化的量。术语 “治疗有效量” 和 “有效量” 可包括可改善总体治疗、 减少或避免疾病或紊乱的症状或病因或增强另一治疗药剂的治疗有效性的量。
除非另作说明， 如本申请所用的术语 “药学上可接受的盐” 包括但不限于可存在于 本发明所提供的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在某些酸性条件下， 所述化合物可与各 种无机酸和有机酸形成各种盐。 可用于制备所述碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是形 成包括药理学上可接受的阴离子的盐的酸， 所述盐包括但不限于乙酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸 盐、 碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、 溴化物、 依地酸钙盐、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐、 氯化物、 溴化物、 碘化 物、 柠檬酸盐、 二盐酸盐、 依地酸盐、 乙二磺酸盐、 月桂基硫酸盐、 乙磺酸盐、 富马酸盐、 葡庚 糖酸盐、 萄萄糖酸盐、 谷氨酸盐、 乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐 (glycollylarsanilate)、 己基 间苯二酚盐 (hexylresorcinate)、 海巴明 (hydrabamine)、 羟基萘酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸 盐、 乳糖酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 扁桃酸盐、 甲磺酸盐 (methanesulfonate、 mesylate)、 甲 基硫酸盐、 粘酸盐 (mucate)、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 泛酸盐、 磷酸盐 / 二磷酸盐、 聚半乳糖醛酸 盐、 水杨酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 鞣酸盐、 酒石酸盐、 8- 氯茶碱盐、 三乙基碘和双 羟萘酸盐。在某些碱性条件下， 化合物可与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。所述 盐的非限制性实例包括碱金属盐或碱土金属盐， 尤其包括钙盐、 镁盐、 钠盐、 锂盐、 锌盐、 钾 盐和铁盐。
除非另作说明， 如本申请所用的术语 “水合物” 意指 SNS-595 或其盐， 其进一步包 含化学计量的量或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的水。SNS-595 的水合物可为 结晶或非结晶。
除非另作说明， 如本申请所用的术语 “溶剂合物” 意指由一个或多个溶剂分子结合 至本发明所提供的化合物而形成的溶剂合物。术语 “溶剂合物” 包括水合物 ( 例如单水合 物、 二水合物、 三水合物、 四水合物等等 )。SNS-595 的溶剂合物可为结晶或非结晶。
本申请所用的过渡短语 “基本上由 ...... 组成” 将技术方案的范围限定于特定物 质和不实质上影响所主张主题的基本性质和新颖性的物质。
术语 “共同施用” 和 “与 ...... 联合” 包括同时、 并行或无具体时间限制地依次施 用两种治疗药剂 ( 例如， 本发明所提供的 SNS-595 或组合物与另一抗癌剂或第二药剂 )。 在 一个实施方式中， 两种药剂同时存在于细胞或患者体内或同时发挥其生物或治疗效应。在 一个实施方式中， 两种治疗药剂存于同一组合物或单位剂型中。 在另一实施方式中， 两种治 疗药剂存于独立组合物或单位剂型中。
术语 “支持性治疗药剂” 是指可治疗、 预防、 控制、 减少或避免 SNS-595 治疗的副作 用或不期望效果的任何物质。
5.2 化合物和组合物
在某些实施方式中， 本发明提供的用于制备 SNS-595 的方法。在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备 SNS-595 物质。在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制 备包含 SNS-595、 N- 去甲基 -SNS-595 及 O- 去甲基 -SNS-595 的组合物。在某些实施方式 中， 本发明所提供的方法可制备包含基本上纯的 SNS-595 的组合物。在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595、 N- 去甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备包含 SNS-595 和 N- 去甲基 -SNS-595 的组合物。在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595 和 N- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。 在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备包含 SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595 的组合物。 在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备 基本上由 SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。 在某些实施方式中， 本发明所提供 的方法可制备包含 SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595 的组合物。在某些实施方式中， 本 发明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595 组成的组合物。在 某些实施方式中， 本发明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595、 N- 去甲基 -SNS-595、 O- 去 甲基 -SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595 组成的组合物。
在某些实施方式中， 本发明所提供的组合物基本上由至少约 99.5 ％的 SNS-595 和低于约 0.5％的杂质组成， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 本发明所提供的组合物基本上由至少约 99.5 ％的 SNS-595 和低于约 0.5 ％的 N- 去甲 基 -SNS-595 组成， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在一个实施方式中， 本发明提供 了基本上由至少 99.9％的 SNS-595 和低于约 0.1％的 N- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。 在 一个实施方式中， 本发明提供了基本上由至少 99.95％的 SNS-595 和低于约 0.05％的 N- 去 甲基 -SNS-595 组成的组合物。在一个实施方式中， 所述组合物基本上由以组合物的重量计 至少约 99.96％、 至少约 99.97％、 至少约 99.98％、 至少约 99.99％的 SNS-595 组成。在某 些实施方式中， 组合物中 SNS-595 和 N- 去甲基 -SNS-595 的百分比是基于两种组份总重量 计。 在某些实施方式中， 本发明提供了基本上由 SNS-595 和低于约 0.05 重量％的 N- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。 在一个实施方式中， 所述组合物基本上由 SNS-595 和基 于组合物总重量计低于约 0.01％、 0.02％、 0.03％、 0.04％或 0.05％的 N- 去甲基 -SNS-595 组成。
在某些实施方式中， 本发明所提供的组合物基本上由至少约 99.5％的 SNS-595 和 低于约 0.5％的 O- 去甲基 -SNS-595 组成， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在一个 实施方式中， 本发明提供了基本上由至少约 99.9％的 SNS-595 和低于约 0.1％的 O- 去甲 基 -SNS-595 组成的组合物。在一个实施方式中， 本发明提供了基本上由至少约 99.95％的 SNS-595 和低于约 0.05％的 O- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。在一个实施方式中， 所述 组合物基本上由以组合物的重量计至少约 99.96％、 至少约 99.97％、 至少约 99.98％、 至少 约 99.99％的 SNS-595 组成。在某些实施方式中， 组合物中 SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595 的百分比是基于两种组份总重量计。
在某些实施方式中， 本发明提供了基本上由 SNS-595 和低于约 0.05 重量％的 O- 去甲基 -SNS-595 组成的组合物。 在一个实施方式中， 所述组合物基本上由 SNS-595 和基 于组合物总重量计低于约 0.01％、 0.02％、 0.03％、 0.04％或 0.05％的 O- 去甲基 -SNS-595 组成。
在某些实施方式中， 本发明所提供的组合物基本上由 SNS-595 和低于约 0.5 ％、 0.3％、 0.1％、 0.05％、 0.03％或 0.01％的总 N- 去甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595 组 成， 其中各百分比是基于组合物总重量计。
在某些实施方式中， 所述组合物基本上由至少约 99.5 ％的 SNS-595 和低于约 0.5 ％、 0.3 ％、 0.1 ％、 0.05 ％、 0.03 ％或 0.01 ％的 N， O- 双去甲基 -SNS-595 组成， 其中各
百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 组合物中 SNS-595 和 N， O- 双去甲 基 -SNS-595 的百分比是基于两种组份总重量计。
在某些实施方式中， 本发明所提供的组合物基本上由 SNS-595 和低于约 0.5 ％、 0.3％、 0.1％、 0.05％、 0.03％或 0.01％的总 N- 去甲基 -SNS-595、 O- 去甲基 -SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595 组成， 其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中， 组 合物中 SNS-595、 N- 去甲基 -SNS-595、 O- 去甲基 -SNS-595 和 N， O- 双去甲基 -SNS-595 的 百分比是基于四种组份总重量计。
在某些实施方式中， 本发明所提供的 SNS-595 物质可以以生产规模进行合成。
在某些实施方式中， 本发明所提供的 SNS-595 物质可用于治疗、 预防或控制个体 的一种或多种癌症的方法中。
在一个实施方式中， 本发明提供的治疗、 预防或改善一种或多种癌症的方法， 其包 括施用 SNS-595 物质。
本发明也提供式 5A 和 5B 的化合物和制备所述化合物的方法。
在某些实施方式中， 化合物 5A 和化合物 5B 可用作 SNS-595 合成中的中间体。
5.3 制备方法
SNS-595 可如实施例 3 中所述由 (3S， 4S)-4- 甲氧基 -N- 甲基吡咯烷 -3- 胺· 2TsOH 和 7- 氯 -4- 氧代 -1- 噻唑 -2- 基 -1， 4- 二氢 -[1， 8] 萘啶 -3- 羧酸乙基酯制备。
在一个实施方式中， 本发明所提供的用于制备 SNS-595 的化学方法可制备基本 上由至少约 99.5 ％的 SNS-595 组成的 SNS-595 物质， 其包含低于约 0.5 ％的杂质。在另 一实施方式中， 所述化学方法可制备基本上由以下组成的 SNS-595 物质 ： 至少约 99.7％的 SNS-595， 包含约 0.3 ％的杂质 ； 至少约 99.9 ％的 SNS-595 和低于约 0.1 ％的杂质 ； 至少约 99.95％的 SNS-595 和低于约 0.05％的杂质 ； 至少约 99.97％的 SNS-595 和低于约 0.03％ 的杂质 ； 至少约 99.98％的 SNS-595 和低于约 0.02％的杂质 ； 或至少约 99.99％的 SNS-595 和低于约 0.01％的杂质。
在 某 些 实 施 方 式 中， 本 发 明 所 提 供 的 方 法 可 制 备 基 本 上 由 SNS-595 组 成 的 SNS-595 物质， 其包括含于约 0.1％的 N- 去甲基 -SNS-595。 在一个实施方式中， 本发明所提 供的方法可制备基本上由 SNS-595 组成的 SNS-595 物质， 其包含基于组合物总重量计低于 约 0.01％、 0.02％、 0.03％、 0.04％或 0.05％的 N- 去甲基 -SNS-595。
在 某 些 实 施 方 式 中， 本 发 明 所 提 供 的 方 法 可 制 备 基 本 上 由 SNS-595 组 成 的 SNS-595 物质， 其包含低于约 0.1％的 O- 去甲基 -SNS-595。 在一个实施方式中， 本发明所提 供的方法可制备基本上由 SNS-595 组成的 SNS-595 物质， 其包含基于组合物总重量计低于 约 0.01％、 0.02％、 0.03％、 0.04％或 0.05％的 O- 去甲基 -SNS-595。
在 某 些 实 施 方 式 中， 本 发 明 所 提 供 的 方 法 可 制 备 基 本 上 由 SNS-595 组 成 的
SNS-595 物质， 其包含低于约 0.1 ％的总 N- 去甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595。在 一个实施方式中， 本发明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595 组成的 SNS-595 物质， 其 包含基于组合物总重量计低于约 0.01 ％、 0.02 ％、 0.03 ％、 0.04 ％或 0.05 ％的总 N- 去甲 基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595。
在 某 些 实 施 方 式 中， 本 发 明 所 提 供 的 方 法 可 制 备 基 本 上 由 SNS-595 组 成 的 SNS-595 物质， 其包含低于约 0.1％的 N， O- 双去甲基 -SNS-595。在一个实施方式中， 本发 明所提供的方法可制备基本上由 SNS-595 组成的 SNS-595 物质， 其包含基于组合物总重量 计低于约 0.01％、 0.02％、 0.03％、 0.04％或 0.05％的 N， O- 双去甲基 -SNS-595。
用于制备 (3S， 4S)-4- 甲氧基 -N- 甲基吡咯烷 -3- 胺·2TsOH 的数种方法报导于 文献中 ( 参见 US 5,817,669 ； WO 2007/146335 ； Tsuzuki 等， J.Med.Chem.， 47 ： 2097-2106， 2004 ； 和 Tomita 等， J.Med.Chem.， 45 ： 5564-5575， 2002)。这些方法提供的产物掺杂有大量 杂质， 所述杂质包括化合物 8 的 N- 去甲基 - 类似物和 O- 去甲基 - 类似物及其他杂质。一 种这样的方法在反应方案 3 中举例说明。
反应方案 3
如 之 所 报 导 ( 例 如，参 见 WO 2007/146335 ； Tsuzuki 等， J.Med.Chem.， 47 ： 2097-2106， 2004 ； 和 Tomita 等， J.Med.Chem.， 45 ： 5564-5575， 2002)， 在该方法的按比例放 大期间， 观测到高达 1.5％的 4- 甲氧基吡咯烷 -3- 胺， 即， N- 去甲基 - 化合物 8 杂质， 推测 这是由 INT12 步骤中 INT11 的不完全甲基化所致。在 SNS-595 合成期间， 此杂质转化成已 知杂质 N- 去甲基 -SNS-595， 如反应方案 4 中所示。
反应方案 4
4- 甲氧基吡咯烷 -3- 胺 N- 去甲基沃雷洛辛 另外， 该方法不可再现且产量和杂质的量受温度和反应时间的较小变化所影响。在略微较高的温度和较长保持时间下形成二聚和三聚杂质 ( 其难以除去 )。 在许多情形下， 杂质含量相当高且产量相当低， 以致于产物难以结晶。
表 1 提供反应方案 3 中所示合成途径的杂质分布。
表 1 中， “N， O-” 是指 N， O- 双 - 去甲基 - 化合物 8， 其具有下式的结构
“O-” 是指 O- 去甲基 - 化合物 8， 其具有下式的结构 ：
“N-” 是指 N- 去甲基 - 化合物 8， 其具有下式的结构 ： 和
“NR” 意指数据未报告。
在某些实施方式中， 本发明提供了用于制备 SNS-595 的方法， 其设计成可降低或 消除导致产生 N- 去甲基 - 化合物 8 杂质的不完全甲基化。示例性方法描述在反应方案 1 中。
反应方案 1
在反应方案 1 中， N- 甲基并非由甲基化引入， 而是由甲胺将环氧化物亲核开环引 入， 由此消除由于不完全甲基化而产生的杂质。
在某些实施方式中， 甲胺不含有可检测量的氨。在该实施方式中， 化合物 4 不含有 对应的 N- 去 - 甲基杂质。在某些实施方式中， 甲胺含有低于约 1％、 0.9％、 0.8％、 0.7％、 0.6％、 0.5％、 0.4％、 0.3％、 0.2％或 0.1％或 0.1％或以下的氨。
存在的任何杂质均可由化合物 4、 化合物 5A 和 / 或化合物 6 步骤的结晶来清除。
如反应方案 1 中所示， 中间体化合物 4 可由自市售的 Boc-3- 吡咯烷 ( 化合物 1) 的方法来制备， 参见例如， Tetrahedron Asymmetry， 12(2002)2989-29970。
中间体化合物 4 可通过与手性酸形成复合物进行拆分。可使用所属领域技术人员 认为合适的任一手性酸。 示例性手性酸包括但不限于苹果酸、 焦谷氨酸 (PGA)、 酒石酸、 二对 甲苯酰基酒石酸 (DTTA)、 樟脑磺酸 (CSA) 和扁桃酸。
在一个实施方式中， 手性酸是 L-(-)- 苹果酸或 L-(-)- 焦谷氨酸。在一个实施方 式中， L-(-)- 苹果酸与化合物 4 反应以形成化合物 5A。在一个实施方式中， L-(-)- 焦谷氨 酸与化合物 4 反应以形成化合物 5B。在某些实施方式中， 使用约 0.25 当量至 2 当量的手性 酸。在一个实施方式中， 使用约 0.5 当量至 1.5 当量的手性酸。在一个实施方式中， 使用约 0.9 当量至 1.1 当量的手性酸。在某些实施方式中， 使用约 0.25 当量至 2 当量的 L-(-)- 苹 果酸。在一个实施方式中， 使用约 0.5 当量至 1.5 当量的 L-(-)- 苹果酸。在一个实施方式 中， 使用约 0.9 当量至 1.1 当量的 L-(-)- 苹果酸。
在一个实施方式中， L-(-)- 苹果酸以大于约 98％、 99％、 99.3％、 99.5％、 99.7％、 99.8％或 99.9％的对映异构体过量生成 L-(-)- 苹果酸盐化合物 5A。在一个实施方式中， L-(-)- 苹果酸以高达约 100％的对映异构体过量生成 L-(-)- 苹果酸盐化合物 5A。
化合物 5A 中的伯胺由保护基进行保护。可使用任何适合的保护基， 包括苄基、 苄 氧基羰基、 乙酰基、 苯基羰基和叔丁氧基羰基。游离羟基的甲基化是使用例如硫酸二甲酯、 对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸酯等甲基化剂来实施。化合物 8 是由在酸性条件下移除保护基而 获得。适合的去保护试剂包括对甲苯磺酸单水合物。在反应方案 1 中， 通过用 Boc2O 处理， 用叔丁氧基羰基对化合物 5A 中的伯胺进行保护， 以获得化合物 6。 随后使用甲基化条件 ( 例 如六甲基二硅氮烷基钾 (KHMDS) 和 Me2SO4) 将化合物 6 甲基化， 以得到化合物 7。在之前已 知的条件下 ( 参见反应方案 2) 脱除粗产物的保护基， 以持续的高纯度和产率获得化合物 8。
如实施例 1 和 3 中所述， 该途径可成功地按比例放大规模， 以约 16kg 规模由市售 的 Boc-3- 吡咯烷 ( 化合物 1) 制备实验室规模批量 (100g 至 1kg 规模 ) 和 cGMP 批量的化 合物 8。该实施例中的所有批次均几乎不含有 N- 去甲基杂质 ( 表 2)。其它相关物质也低 于约 0.1％的定量限值。化合物 8 的对映异构体纯度 ( 由 HPLC 测定 ) 也很高 ( ＞ 99.8％ ee)。在扩展或按比例放大批量中未鉴定出新的杂质。
ND 是指未检测到。
在某些实施方式中， 在化合物 8 结晶期间发生对映异构体富集。在某些实施方式 中， 化合物 8 的手性纯度可通过再结晶而提高。
在某些实施方式中， 施用低至 90％ ee 的化合物 5A 制备具有大于 99.5％ ee 的化 合物 8。
化合物 6 的不完全甲基化导致产生 O- 去甲基 - 化合物 6 的合成法杂质。在表 2 所示的批次中， 该杂质的水平低于定量限值 ( ＜ 0.1％ )。对两个成功方案进行评价以控制 方法中的所述杂质 ：
a. 甲基化步骤中的方法内控制 ( 化合物 6 转化成化合物 7)。通过 HPLC 测定本方 法内控制限值为低于 2％的化合物 6。当含有高达 2％化合物 6 的化合物 7 批次转化成化合 物 8 并进行分离后， O- 去甲基 - 化合物 6 的水平低于 0.1％。
b. 已显示清除 O- 去甲基 - 化合物 8 发生在化合物 8 结晶期间。因此， O- 去甲 基 - 化合物 8( 如果形成的话 ) 可通过再结晶而减少。
基于所述方法， 反应方案 1 所示和实施例 1 所述的合成途径能够按比例放大， 且可 生成始终具有高化学纯度和对映异构体纯度的化合物 8。 具体地， 该途径产生具有极少 ( 如 果存在的话 ) 目前已知的杂质 (N- 去甲基 - 化合物 8 和 O- 去甲基 - 化合物 8) 的化合物 8， 且不产生新的杂质。
如实施例 3 中所述， 反应方案 1 中所生成的化合物 8 可进一步与 7- 氯 -4- 氧 代 -1- 噻唑 -2- 基 -1， 4- 二氢 -[1， 8] 萘啶 -3- 羧酸乙酯反应以获得 SNS-595。由本发明所 述方法产生的 SNS-595 的完全分析测试显示无可检测的新杂质形成。
在某些实施方式中， 由本发明提供的方法制备的 SNS-595 含有低于 0.1％的 N- 去 甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 SNS-595。在某些实施方式中， 由本发明提供的方法制备的 SNS-595 含有低于 0.1％的 N- 去甲基 -SNS-595。 在某些实施方式中， 由本发明提供的方法制 备的 SNS-595 含有低于约 0.09％、 0.08％、 0.07％、 0.06％、 0.05％、 0.04％、 0.03％、 0.02％ 或 0.01％的 N- 去甲基 -SNS-595。 在某些实施方式中， 由本发明提供的方法制备的 SNS-595 含有低于约 0.09 ％、 0.08 ％、 0.07 ％、 0.06 ％、 0.05 ％、 0.04 ％、 0.03 ％、 0.02 ％或 0.01 ％的 O- 去甲基 -SNS-595。在某些实施方式中， 由本发明提供的方法制备的 SNS-595 含有低于 0.1％的总 N- 去甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595。 在某些实施方式中， 由本发明提供的 方法制备的 SNS-595 含有低于约 0.09％、 0.08％、 0.07％、 0.06％、 0.05％、 0.04％、 0.03％、 0.02％或 0.01％的 N- 去甲基 -SNS-595 和 O- 去甲基 -SNS-595。
在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可用于以生产规模制备 SNS-595 物质。 在某些实施方式中， 本发明所提供的方法可用于制备 0.1、 0.3、 0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 7、 10、 15、 20、 25、 50 和 100kg 或以上的 SNS-595 物质。
5.4 应用方法
本发明提供了治疗、 预防和 / 或控制各种癌症的方法， 包括施用根据本发明所述 方法制备的 SNS-595 物质。在某些实施方式中， 该方法包括施用基本上纯的 SNS-595。癌症 的实例包括实体肿瘤和血液癌症。本发明所提供的方法也可用于治疗或预防癌前病变。
因此， 本发明提供了治疗、 控制或预防癌症或癌前病变的方法， 包括向需要该治 2 疗、 控制或预防的个体施用约 10-100mg/m 剂量的 SNS-595 物质。癌症的类型包括 ( 但不 限于 ) 卵巢癌、 乳腺癌、 小细胞肺癌和非小细胞肺癌。在一个实施方式中， 癌症是复发性的。 在一个实施方式中， 癌症是难以治愈的。在一个实施方式中， 癌症对常规治疗耐受。在一个 实施方式中， 癌症是对常规治疗耐受的卵巢癌。 在一个实施方式中， 癌症是铂耐受性上皮性 卵巢癌。
在一个实施方式中， 本发明提供的方法包括治疗、 预防或控制个体的各种类型白 血病。例如慢性淋巴细胞白细胞白血病 (CLL)、 慢性粒细胞白血病 (CML)、 急性淋巴母细胞 白血病 (ALL) 和急性髓性白血病 (AML) 或急性髓母细胞白血病 (AML)。
在一个实施方式中， 本发明提供了治疗急性髓样白血病的方法。在一个实施方式 中， 该方法是用于治疗难以治愈或复发性急性髓样白血病。
本发明提供的方法包括对目前已针对癌症进行了治疗但对标准疗法无反应的患 者以及目前还未经治疗的患者进行治疗。尽管某些疾病或紊乱在某些年龄组中较常见， 本 方法也包括治疗任何病龄的患者的方法。 本发明进一步提供了治疗已进行手术以试图治疗 待解决疾病或病变的患者以及未进行手术的患者的方法。 由于患有癌症的患者具有多种多 样的临床表现和不同临床结果， 因此给予患者的治疗可视其预后而有所变化。熟练的临床 医师无需过多实验就能够容易地确定可有效地用于治疗各癌症患者的具体的第二药剂、 手 术类型和非药物标准疗法的类型。
4.5 剂量
在某些代表性实施方式中， 本发明提供的治疗、 预防或控制癌症的方法包括给患 2 2 者施用基于体表面积约 10mg/m -100mg/m 剂量的 SNS-595 物质。在某些代表性实施方 式中， 本发明提供的治疗、 预防或控制癌症的方法包括给患者施用基于体表面积约 10mg/ 2 2 m -110mg/m 剂 量 的 SNS-595 物 质。 在 某 些 实 施 方 式 中， 该方法包括施用基本上纯的 2 SNS-595。在另一实施方式中， 该方法包括施用约 20mg/m -90mg/m2 剂量的 SNS-595 物质。 在另一实施方式中， 该方法包括施用约 40mg/m2-80mg/m2 剂量的 SNS-595 物质。在另一实施 方式中， 该方法包括施用约 30mg/m2-50mg/m2 剂量的 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 该 2 2 方法包括施用约 50mg/m -110mg/m 剂量的 SNS-595 物质。
熟练的癌症治疗医师通常使用能够使个体暴露量接近所施用活性成分的剂量 单位。例如， 基于计算体表面积， 所用剂量单位接近暴露量。可利用例如莫斯代勒公式 (Mosteller formula) 来计算人类个体的体表面积 (BSA) 计算值 ：
BSA(m2) ＝ [ 身高 (cm)× 体重 (kg)/3600]1/2。
最常见的这样的剂量单位是毫克活性化合物每平方米体表面积 (mg/m2)。SNS-595 的施用剂量可以用除 mg/m2 之外的其它单位表示。例如， 剂量可表示为毫 克活性化合物每千克体重 (mg/kg)。 给定患者的身高和 / 或体重， 所属领域技术人员可容易 2 地获知如何将患者剂量从 mg/m 转化成 mg/kg( 参见 http:///www.fda.gov/cder/cancer/ animalframe.htm)。例如， 对于 65kg 的人而言， 1mg/m2-30mg/m2 的剂量近似等于 0.026mg/ kg-0.79mg/kg。也可使用其它剂量单位。
在某些实施方式中， 本发明提供的 SNS-595 物质的施用剂量可以作为单一大丸剂 递送 ( 例如静脉内注射 ) 或经较长时间段递送 ( 例如连续输注或周期性推注剂量 )。可重 复施用 SNS-595 物质， 直到个体经历疾病稳定或消退或者直到个体经历疾病进展或不可接 受的毒性。 通过所属技术领域已知的方法来确定疾病的稳定或消失， 例如症状评价、 身体检 查和其他普遍接受的参数。
根据本发明提供的方法施用 SNS-595 物质的量取决于多个因素， 例如所治疗患者 的总体健康状况、 紊乱或紊乱的症状的严重程度、 施用的活性成分、 施用方式、 施用频率、 存 在的其他药物和处方医师的判断。拟施用的量可由医师根据经验来确定。
在一些实施方式中， 施用频率介于每天一次剂量至约每个月一次剂量的范围内。 在某些实施方式中， 每天施用一次、 每隔一天一次、 每周一次、 每周两次、 每周三次、 每两周 一次、 每三周一次或每四周一次。 在一个实施方式中， 本发明提供的药物组合物是每周施用 一次持续三周。 在另一实施方式中， 本发明提供的药物组合物是每周施用一次持续三周。 在 一个实施方式中本发明提供的药物组合物是每三周施用一次。在另一实施方式中， 本发明 提供的药物组合物是每四周施用一次。 在某些实施方式中， 本发明提供的 SNS-595 物质在一个或多个施用周期内对患者 施用。循环治疗包括施用一个或多个剂量的 SNS-595 物质， 随后为停药期， 及重复该施用 / 停药周期。循环治疗可降低对一种或多种治疗耐受的发生， 避免或降低一种或多种治疗的 副作用和 / 或改善治疗的有效性或持续时间。
因此， 在一个实施方式中， 本发明提供的 SNS-595 物质在三至六周的周期内以单 次剂量或分次剂量每周施用一次， 各施用剂量间隔有约 1 天至约 30 天的停药期。在一些实 施方式中， 等待期为 14 天， 其中在第 1 天给予第一次剂量和在第 15 天给予下一次剂量。因 此， 可以说该情形下的治疗使用 “14 天周期” 。 在某些实施方式中， 所给予的剂量相隔 28 天， 即 28 天周期。
在另一实施方式中， 所述施用方法包括一个周期， 其中该周期包括给患者每周施 用一剂 SNS-595 物质并持续三周， 随后至少 14 天时间内不给患者施用化合物或组合物， 其 中重复该周期数次。在另一实施方式中， 不施用化合物或组合物的时间段是 18 天。在另一 实施方式中， 不施用化合物或组合物的时间段是 21 天。在另一实施方式中， 不施用化合物 或组合物的时间段是 28 天。可增加或降低剂量周期的频率、 次数和持续时间。
在一个实施方式中， 本发明提供的方法包括 ： i) 给患者施用约 40-80mg/m2 剂量的 本发明提供的 SNS-595 物质 ； ii) 等待至少六天时间， 期间不给患者施用任何 SNS-595 物 2 质； 和 iii) 给患者施用约 40-80mg/m 另一剂量的 SNS-595 物质。在一个实施方式中， 重复 步骤 ii)-iii) 数次。
在一个实施方式中， 本发明提供的方法包括 ： i) 给患者施用约 30-50mg/m2 剂量的 本发明提供的 SNS-595 物质 ； ii) 等待至少六天时间， 期间不给患者施用任何 SNS-595 物
质； 和 iii) 给患者施用约 30-50mg/m2 另一剂量的 SNS-595 物质。在一个实施方式中， 重复 步骤 ii)-iii) 数次。
在一个实施方式中， 本发明提供的方法包括 ： i) 给患者施用约 50-110mg/m2 剂量 的本发明提供的 SNS-595 物质 ； ii) 等待至少六天时间， 期间不给患者施用任何 SNS-595 物 2 质； 和 iii) 给患者施用另一约 50-110mg/m 剂量的 SNS-595 物质。在一个实施方式中， 重 复步骤 ii)-iii) 数次。
在另一实施方式中， 该方法包括在上述步骤 i) 和 iii) 的每一步骤中施用约 40mg/ 2 2 2 m、 约 45mg/m 、 约 48mg/m 、 约 50mg/m2、 约 60mg/m2、 约 72mg/m2、 约 75mg/m2、 约 80mg/m2 或约 90mg/m2 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。
在另一实施方式中， 本发明提供了治疗实体肿瘤的方法， 其包括每三周给患者施 2 用一次约 48mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 本发明提供了 2 治疗所述实体肿瘤的方法， 其包括每四周给患者施用一次约 60mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 本发明提供了治疗该实体肿瘤的方法， 其包括每四周给 2 患者施用一次约 75mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。在该实施方式中， 所述方法 可用于治疗卵巢癌， 例如铂耐受性上皮性卵巢癌。
在另一实施方式中， 本发明提供了治疗白血病的方法， 其包括每周给患者施用一 2 次约 50mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 本发明提供了治疗 2 白血病的方法， 其包括每周给患者施用一次约 60mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。 在另一实施方式中， 本发明提供了治疗白血病的方法， 其包括每周给患者施用一次约 72mg/ 2 m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 本发明提供了治疗白血病的方 2 法， 其包括每周给患者施用一次约 72mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质并持续两周。 在另一实施方式中， 本发明提供了治疗白血病的方法， 其包括每周给患者施用一次约 72mg/ 2 m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质并持续三周。在另一实施方式中， 本发明提供了治疗 2 白血病的方法， 其包括每周给患者施用一次约 90mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质 并持续三周。 在另一实施方式中， 本发明提供了治疗白血病的方法， 其包括每周给患者施用 2 两次约 40mg/m 的本发明提供的 SNS-595 物质。在一个实施方式中， 所述方法用于治疗急 性髓样白血病。
在某些实施方式中， 所述施用方法包括每周向个体施用两剂 SNS-595 物质并持续 两周 ( 在第 1 天、 第 4 天、 第 8 天和第 11 天施用 )。在另一实施方式中， 所述施用方法包 括每周向个体施用一剂 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 所述施用方法包括每两周向个 体施用一剂 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 所述施用方法包括每三周向个体施用一剂 SNS-595 物质。在另一实施方式中， 所述施用方法包括每四周向个体施用一剂 SNS-595 物 质。
在一个实施方式中， 每三周给患者施用约 40-80mg/m2 剂量的 SNS-595 物质， 其中 所述三周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中， 该方法包括 2 每四周给患者施用一次约 40-80mg/m 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述四周期间包括治疗周 期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中， 该方法包括每三周给患者施用一次约 2 48mg/m 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述三周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一 次。在另一实施方式中， 该方法包括每四周给患者施用一次约 60mg/m2 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述四周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。 在另一实施方式中， 该方 2 法包括每四周给患者施用一次约 75mg/m 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述四周期间包括治 疗周期且该治疗周期重复至少一次。
在一个实施方式中， 所述方法包括每周给患者施用一次约 40-80mg/m2 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在一个实施 方式中， 所述方法包括每周给患者施用一次约 50-110mg/m2 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述 一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中， 所述方法包括每 2 周给患者施用两次约 30-50mg/m 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述一周期间包括治疗周期且 该治疗周期重复至少两次。在另一实施方式中， 剂量是每周一次约 50mg/m2SNS-595 物质， 其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中， 剂量是 2 每周一次约 60mg/m SNS-595 物质， 其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至 少三次。在另一实施方式中， 剂量是每周一次约 72mg/m2SNS-595 物质， 其中所述一周期间 包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中， 剂量是每周一次约 90mg/ 2 m SNS-595 物质， 其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。 在另一实施 2 方式中， 该方法包括每周给患者施用两次 40mg/m 剂量的 SNS-595 物质， 其中所述一周期间 包括治疗周期且该治疗周期重复至少两次。在某些实施方式中， 该方法包括施用基本上纯 的 SNS-595。
本发明所述的所有方法和剂量均应用于治疗或预防癌症或癌前病变。
4.6 第二活性剂
也应了解到， 根据本发明所述方法制备的 SNS-595 物质和包含 SNS-595 物质的药 物组合物可用于与其它活性药剂或医学方法的互补联合治疗。在某些实施方式中， 联合治 疗中使用基本上纯的 SNS-595。
SNS-595 物质及其药物组合物可与一种或多种其它期望活性的药剂或医学方法同 时、 在之前或在之后施用。用于组合方案中的特定治疗组合 ( 药剂或方法 ) 需考虑期望的 治疗药物和 / 或方法的兼容性和所要达到的期望的治疗效应。也应了解到， 所用治疗方法 可对相同紊乱达到期望的效应 ( 例如 SNS-595 物质可与用于治疗相同紊乱的另一活性药剂 同时施用 )， 或其可达到不同的效应 ( 例如控制任何副作用 )。所述药剂和方法的非限制性 实例包括手术、 放射治疗 ( 例如 γ- 射线、 中子束放射治疗、 电子束放射治疗、 质子治疗、 局 部放射治疗和全身放射性同位素治疗 )、 内分泌治疗、 生物反应调节剂 ( 干扰素、 白细胞介 素和肿瘤坏死因子 (TNF)， 此处仅举几个例子 )、 高温治疗和冷冻治疗、 减少任何副作用的 药剂 ( 例如， 止吐药 ) 及其它经批准的化学治疗抗癌剂。
可用作第二活性药剂与 SNS-595 物质组合的化学治疗抗癌剂的实例包括但不限 于烷基化剂 ( 例如氮芥、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 美法仑、 异环磷酰胺 )， 抗代谢物 ( 例如甲胺 蝶呤 )， aurora 激酶抑制剂 ( 例如 SNS-314)， 嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂 ( 例如 6- 巯基嘌呤、 5- 氟尿嘧啶 (5-FU)、 阿糖胞苷 (Ara-C)、 吉西他滨 )， 纺锤体毒素 ( 例如长春碱、 长春新碱、 长春瑞滨、 紫杉醇 )， 鬼臼毒素 ( 例如依托泊苷、 伊立替康、 拓扑替康 )， 抗生素 ( 例如多柔比 星、 柔红霉素、 博来霉素、 丝裂霉素 )， 亚硝基脲 ( 例如卡莫司汀、 洛莫司汀 )， 无机离子 ( 例 如铂缀合物， 例如顺铂、 卡铂 )， 酶 ( 例如天冬酰胺酶 )， 激素 ( 例如他莫昔芬、 亮丙瑞林、 氟 他胺和甲地孕酮 )， 拓扑异构酶 II 抑制剂或毒素， EGFR(Herl， ErbB-l) 抑制剂 ( 例如吉非替尼 )， 抗体 ( 例如贝伐珠单抗、 利妥昔单抗 )、 IMID( 例如沙利度胺、 来那度胺 )， 各种靶向药 剂 ( 例如 HDAC 抑制剂， 例如伏立诺他 )， Bcl-2 抑制剂， VEGF 抑制剂、 蛋白酶体抑制剂 ( 例 如硼替佐米 )、 周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 抑制剂 ( 例如 SNS-032、 塞利西里 (seliciclib)) 和地塞米松。
在一个实施方式中， 可用作第二活性药剂与 SNS-595 物质组合的化学治疗抗癌 剂的实例包括多西他赛、 长春瑞滨、 卡培他滨、 多柔比星、 戈舍瑞林、 唑来膦酸 (zoledronic acid)、 紫杉醇、 帕米膦酸盐、 阿那曲唑、 依西美坦、 环磷酰胺、 表柔比星、 氟维司群、 来曲唑、 吉西他滨、 亮丙瑞林、 非格司亭 (G-CSF 或粒细胞集落刺激因子 )、 托瑞米芬、 他莫昔芬、 培非 司亭、 阿法依伯汀和达依泊汀 -α。在某些实施方式中， 可使用 SNS-595 与该第二药剂的组 合来治疗乳腺癌。
可用于与 SNS-595 物质组合的某些具体抗癌剂包括但不限于 ： 阿糖胞苷、 卡铂、 顺 铂、 吉西他滨及它们任意两种或多种的组合。
4.7 与第二活性药剂的联合治疗
在某些实施方式中， 本发明提供的方法包括组合施用本发明提供的 SNS-595 物质 或药物组合物与一种或多种第二活性药剂， 和 / 或与放射治疗或手术的组合。在某些实施 方式中， 所述方法包括组合施用基本上纯的 SNS-595 与一种或多种第二活性药剂， 和 / 或与 放射治疗或手术的组合。
给患者施用 SNS-595 物质和第二活性药剂可由相同或不同施用途径来同时或序 贯进行。用于特定活性药剂的特定施用途径的适合性取决于活性药剂本身 ( 例如， 其是 否可口服施用， 而不会在进入血流之前分解 ) 和所治疗的疾病。第二活性药剂的推荐施 用途径已为所属领域普通技术人员所熟知。参见， 例如 Physicians’ Desk Reference， 1755-1760( 第 56 版， 2002)( 下文中称为 “Physicians’ Desk Reference” )。
在一个实施方式中， 第二活性药剂以约 1mg 至约 1,000mg、 约 5mg 至约 500mg、 约 10mg 至约 375mg 或约 50mg 至约 200mg 的量， 每天一次或两次经静脉内或皮下施用。
在另一实施方式中， 本发明提供了治疗、 预防和 / 或控制血液恶性肿瘤的方法， 其 包括施用本发明提供的 SNS-595 物质与常规治疗结合 ( 例如在常规治疗之前、 期间或之 后 )， 该常规治疗包括但不限于手术、 免疫治疗、 生物治疗、 放射治疗， 或目前用于治疗、 预防 或控制癌症的其它非药物治疗。
在一个实施方式中， SNS-595 物质可在使用常规治疗之前、 期间或之后， 以约 2 2 2 2 10-100mg/m 、 20-90mg/m 、 40-80mg/m 或 30-50mg/m 的量单独或与本发明公开的第二活性 药剂 ( 参见， 例如， 第 4.6 部分 ) 联合施用。
在一个实施方式中， 第二药剂是选自由下列药剂组成的组 ： 阿糖胞苷、 卡铂、 顺铂、 吉西他滨、 及它们的任何两种或多种的组合。
在某些实施方式中， SNS-595 物质可与约 5mg/m2 至 1500mg/m2 的阿糖胞苷联合施 用。例如， 一个实施方式包括以约 200mg/m2 至 400mg/m2 的剂量连续每天一次施用阿糖胞 苷。阿糖胞苷的施用可通过静脉输注、 静脉内推注、 推注或皮下注射进行。在某些实施方式 中， 阿糖胞苷的施用为每天一次， 例如持续 5 天， 而 SNS-595 可每周施用一次或两次。如本 发明所讨论的， 如上所述在一周内施用 SNS-595 和阿糖胞苷视为一个一周的周期。该方法 包括执行一个一周周期， 等待一周至数周的时间， 期间不给予阿糖胞苷和 SNS-595， 然后重复一周周期。该方法也包括连续重复一周周期， 例如持续 4 周或 28 天。另外， 该方法包括 将该周期重复数个周期， 等待一周至数周的时间， 期间不给予阿糖胞苷和 SNS-595， 随后重 复一个或多个周期。最后， 该方法提供在一周周期内施用 SNS-595 物质 / 阿糖胞苷， 随后的 周期仅施用阿糖胞苷或 SNS-595。
本发明也提供以约 5-50mg/m2 的剂量每天一次施用阿糖胞苷并且每周一次或每周 两次施用 SNS-595 物质的方法。例如， 阿糖胞苷可每天施用一次持续十天， 并且根据时间安 排 SNS-595 物质可以每周一次持续三周或每周两次持续两周施用。
SNS-595 物质与阿糖胞苷的使用可用于例如治疗白血病 ( 例如急性髓样白血病 )。 在一个示例性实施方式中， 所用的治疗周期包含在 28 天周期的第一天和第四天给患者施 2 用约 20-90mg/m 或约 40-80mg/m2SNS-595 物质和在该周期的第 1-5 天给患者施用约 400mg/ m2 阿糖胞苷。在该方法中， SNS-595 物质剂量可由静脉内 (IV) 注射施用， 且阿糖胞苷的剂 量可由连续静脉内 (CIV) 输注施用。在一个可替代的示例性实施方式中， 可使用包含以 下的治疗周期来治疗患有 AML 的患者 ： 在第 1 天和第 4 天给患者施用约 20-90mg/m2 或约 40-80mg/m2SNS-595 物质和在第 1-5 天每天给患者施用约 1000mg/m2 阿糖胞苷。在该方法 中， SNS-595 物质的剂量可由 IV 注射施用， 且阿糖胞苷的剂量可由两小时内 IV 输注施用。
在一个实施方式中， 联合治疗包括施用 SNS-595 物质和卡铂。在一个实施方式中， 联合治疗包括施用 SNS-595 物质和顺铂。在一个实施方式中， 联合治疗包括施用 SNS-595 物质和吉西他滨。
在一个实施方式中， 提供的方法包括 SNS-595 物质与约 5mg/m2 至约 200mg/m2 顺 铂联合施用。例如， 一个实例包括以约 50mg/m2 或 70mg/m2 的剂量每 3 至 4 周一次施用顺 铂。一个实例包括以约 50mg/m2 或 70mg/m2 的剂量每 3 周一次施用顺铂。另一实例包括以 约 75mg/m2 或 100mg/m2 的剂量每 3 周一次施用顺铂。在另一实施方式中， 以约 20mg/m2 的 剂量每天一次施用顺铂， 持续长达 5 天。顺铂的施用可由静脉内输注、 静脉内推注、 推注或 皮下注射进行。在一个实施方式中， 顺铂是每 3 至 4 周施用一次， 而 SNS-595 物质是每周施 用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中， 顺铂是每天施用一次持续 5 天， 而 SNS-595 物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。 在一个实施方式中， 顺铂是每周 施用一次持续三周， 而 SNS-595 物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。
在一个实施方式中， 提供的方法包括 SNS-595 物质与约 50mg/m2 至约 400mg/m2 卡 铂联合施用。 例如， 一个实例包括以约 300mg/m2 或约 360mg/m2 的剂量每 3 周施用一次卡铂。 一个实例包括以约 300mg/m2 或 360mg/m2 的剂量每 4 周施用一次卡铂。卡铂的施用可由静 脉内输注、 静脉内推注、 推注或皮下注射进行。在一个实施方式中， 卡铂是每 3 周施用一次， 而 SNS-595 物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中， 卡铂是 每周施用一次持续三周， 而 SNS-595 物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。
在一个实施方式中， 提供的方法包括 SNS-595 物质与约 100mg/m2 至约 1500mg/m2 吉西他滨联合施用。例如， 一个实例包括以约 1000mg/m2 或 1250mg/m2 的剂量每周施用一次 吉西他滨， 持续至少 4 周， 吉西他滨的施用可由静脉内输注、 静脉内推注、 推注或皮下注射 来实施。在一个实施方式中， 吉西他滨是每周施用一次持续长达 4 周， 而 SNS-595 物质是每 周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中， 吉西他滨是每周施用两次持 续三周， 而 SNS-595 物质是每周施用一次持续三周。在某些实施方式中， 第二活性药剂与本发明提供的 SNS-595 物质共同施用或延迟 1-50 小时后施用。在某些实施方式中， 首先施用本发明提供的 SNS-595 物质随后延迟 1-50 小时后施用第二活性药剂。在其他实施方式中， 首先施用第二活性药剂， 随后延迟 1-50 小 时后施用本发明提供的 SNS-595 物质。在某些实施方式中， 延迟 24 小时。
在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供的方法包括 ： a) 向 有 需 要 的 患 者 施 用 约 2 10-100mg/m 剂量的本发明提供的 SNS-595 物质和 b) 施用治疗有效量的支持性治疗药剂。
支持性治疗药剂是治疗、 预防、 控制、 避免或降低来自使用本发明提供的 SNS-595 物质进行治疗的副作用或不期望效应的任何物质， 且根据该物质的适当施用方案进行施 用。例如， 用于治疗恶心的不同支持性治疗药剂具有不同施用方案。尽管某些所述药剂是 以预防性方式施用， 而仍有其他某些是在施用 SNS-595 之后施用。支持性治疗药剂的举例 性实例、 其剂量和施用方案可参见 Physicians’ Desk Reference。某些示例性支持性治疗 药剂公开于美国申请公开号 2006-0025437 中， 其全部内容被纳入本申请作为参考。
4.8 药物组合物和剂型
本发明提供的方法使用含有本发明提供的 SNS-595 物质和例如稀释剂或佐剂等 药学上可接受的载体或其它活性成分 ( 例如另一抗癌剂 ) 的药物组合物。在某些实施方式 中， 所述方法包括使用含有基本上纯的 SNS-595 的药物组合物。在临床实践中， SNS-595 物 质可由任何常规途径施用， 包括但不限于口服、 非肠道、 直肠施用或吸入施用 ( 例如以气溶 胶形式 )。非肠道剂型可通过包括但不限于皮下、 静脉内 ( 包括推注 )、 肌内和动脉内在内 的各种途径施用于患者。由于所述施用通常绕过患者对抗污染物的天然防御， 所以非肠道 剂型是无菌的或能够在给患者施用之前进行灭菌。非肠道剂型的实例包括 ( 但不限于 ) 注 射液、 注射用易于溶解或悬浮于药学上可接受的载体中的干燥产品、 注射用混悬剂和乳剂。 在一个实施方式中， SNS-595 物质是由 IV 注射施用。
用于非肠道施用的药物组合物可为乳剂或均一溶液。可用于提供非肠道剂型的 合适载体对所属领域技术人员来说是众所周知的， 实例包括但不限于 ： USP 注射用水 ； 水性 载体， 例如但不限于氯化纳注射液、 林格氏注射液 (Ringer’ s Injection)、 葡萄糖注射液、 葡萄糖和氯化纳注射液和乳酸林格氏注射液 ； 水可混溶性载体， 例如但不限于乙醇、 聚乙二 醇和聚丙二醇 ； 和非水性载体， 例如但不限于石油、 动物油、 植物或合成来源的油， 例如花生 油、 大豆油、 矿物油、 芝麻油等等 ； 以及油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
所述药物组合物也可含有佐剂， 具体是润湿剂、 等渗剂、 乳化剂、 分散剂和稳定 通过放射或通过加热 ( 参见， 剂。灭菌可以多种方式进行， 例如使用 0.2 微米过滤器、 Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 第 21 版， Mack Publishing， Easton， PA(2005) ( 下文中称为 “Remington′ s pharmaceutical Sciences” )。它也可以无菌固体药物组合 物形式制备， 在临用时将其溶解于无菌水或任何其它可注射无菌介质中。
药物组合物可用于制备一人份单一单位剂型。 药物组合物和剂型包含化合物和一 种或多种赋形剂。
药物组合物和剂型也可包含一种或多种其它活性成分。 可选的第二或其它活性成 分的实例公开在本发明中。
在某些实施方式中， 本发明提供的药物组合物是单一单位剂型形式。本发明提供 的药物组合物和单一单位剂型包含括预防或治疗有效量的化合物或组合物和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语 “载体” 是指与治疗药剂一起施用的稀释剂、 佐剂 ( 例如弗氏佐剂 (Freun d′ s adjuvant)( 完全和不完全 ))、 赋形剂或载体。 合适的药用载 体的实例描述在 Remington′ s Pharmaceutical Sciences 中。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对所属领域技 术人员来说是众所周知的， 且合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、 葡萄糖、 乳糖、 蔗糖、 明胶、 麦芽、 稻米、 面粉、 白垩、 硅胶、 硬脂酸钠、 甘油单硬脂酸酯、 滑石粉、 氯化钠、 脱脂奶粉、 甘油、 丙二醇、 水、 乙醇等等。具体赋形剂是否适于加入到药物组合物或剂型中取决于所属 技术领域公知的各种因素， 包括但不限于该剂型对个体的施用方式和剂型中的具体活性成 分。如果需要， 该药物组合物或单一单位剂型也可含有少量润湿剂或乳化剂或 pH 缓冲剂。
也可将能增强本发明公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物加入到非肠 道剂型中。例如， 可使用环糊精及其衍生物来增强活性成分的溶解性。参见， 例如美国专利 号 5,134,127， 其被纳入本申请作为参考中。
也可调节药物组合物或剂型的 pH 值以促进一种或多种活性成分的递送。同样， 可 调节溶剂载体的极性、 离子强度或渗透压以促进递送。也可将例如硬脂酸酯等化合物添加 至药物组合物或剂型中， 以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性， 促进递送。 在这点上， 硬脂酸酯可用作制剂的脂质载体， 用作乳化剂或表面活性剂， 和用作递送增强剂 或渗透增强剂。可使用活性成分的不同盐、 水合物或溶剂合物来进一步调节所得药物组合 物的性质。
本发明进一步提供了包含一种或多种可降低活性成分降解速率的化合物的药物 组合物和剂型。所述化合物 ( 本发明中称为 “稳定剂” ) 包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血 酸、 pH 缓冲剂或缓冲盐。
所述药物组合物和单一单位剂型可呈溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 粉末等形式。所述组 合物和剂型含有预防或治疗有效量的预防性或治疗性药剂 ( 在某些实施方式中， 以纯的形 式 ) 与适合量的载体， 以提供适于给个体施用的形式。 制剂应适合施用方式。 在一个实施方 式中， 所述药物组合物或单一单位剂型是无菌的且呈适于给人类或其它个体施用的形式。
可将本发明提供的药物组合物配制成适于其拟定的施用途径。 施用途径的实例包 括但不限于非肠道途径 ( 即不通过消化道的途径 )， 例如， 静脉内、 皮内、 皮下、 肌内、 吸入、 鼻内、 经皮、 表面、 经粘膜、 肿瘤内和滑膜腔内施用。在一个具体实施方式中， 所述组合物根 据常规方法配制成适于给人类静脉内、 皮下、 肌内、 鼻内或表面施用的药物组合物。在某些 实施方式中， 所述组合物根据常规方法配制成适于给人类皮下施用的药物组合物。在一个 实施方式中， 用于静脉内施用的药物组合物为无菌等渗水性缓冲液的溶液。 需要时， 该药物 组合物也可包含增溶剂和局部麻醉剂 ( 例如利多卡因 (lignocaine)) 以减轻注射位点的疼 痛。
剂型的实例包括但不限于 ： 适于给个体非肠道施用的液体剂型 ； 和可复溶以提供 适于给个体非肠道施用的液体剂型的无菌固体 ( 例如， 结晶或无定形固体 )。 示例性固体形 式是冻干的固体。
本发明提供的药物组合物、 形状和剂型的种类通常视其用途而定。 例如， 与用于维 持治疗相同感染的剂型相比， 用于初始治疗疾病的剂型可能含有更大量的一种或多种活性 成分。 同样地， 与用于治疗相同疾病或紊乱的口服剂型相比， 非肠道剂型可能含有更少量的一种或多种活性成分。本发明所包括的具体剂型在这些及其它方面彼此不同， 这对所属领 域技术人员来说是显而易见的。参见， 例如 Remington‘s Pharmaceutical Sciences。
通常， 本发明提供的药物组合物的各成分可单独提供或者在单位剂型中混合在一 起提供， 例如， 呈冻干粉末或无水浓缩物， 包含在例如安瓶或药袋等标明活性药剂含量的密 封容器中。当药物组合物拟由输注施用时， 其可使用含有无菌医药级水或生理盐水的输液 瓶来配制。 当药物组合物由注射施用时， 可提供含注射用无菌水或生理盐水的安瓶， 以便在 施用前混合各成分。在一个实施方式中， 本发明提供的剂型包含足量的 SNS-595 物质， 以允 2 许每天或每周以约 10-100mg/m 范围内的剂量施用 SNS-595 物质， 以每天一次的单次剂量 或在一天内分次剂量给予， 可选地与食物一起服用。
在某些实施方式中， 本发明提供的药物剂型包括含有 SNS-595 物质的第一容器。 在某些实施方式中， 该第一容器位于不透明的第二容器中。 在一个实施方式中， 第一容器是 玻璃小瓶， 例如透明玻璃小瓶， 且第二容器是不透明箔内衬袋， 包括不透明金属箔内衬袋， 例如不透明铝箔内衬袋。 在一个实施方式中， 本发明提供的药物剂型包括透明玻璃小瓶， 该 小瓶包括 SNS-595 物质， 其中该透明玻璃小瓶位于不透明铝箔内衬袋中。此外， 药物剂型的 实例包括描述在 WO 2008/0016668 中的剂型， 其全部内容被纳入本申请作为参考。在一个 实施方式中， 本发明提供的剂型包含约 1-2000mg、 1-1000mg、 1-500mg、 1-300mg、 1-100mg 或 1-50mg SNS-595 物质。本发明提供的具体剂型包含约 10mg、 15mg、 18mg、 20mg、 24mg、 25mg、 30mg、 40mg、 48mg、 50mg、 60mg、 70mg、 72mg、 75mg、 80mg、 90mg、 100mg、 150mg、 200mg、 300mg 或 500mg 的 SNS-595 物质。
5. 实施例
请求保护的主题的某些实施方式由以下非限制性实施例来举例说明。
在实施例中使用下列缩写 ：
Boc2O ＝二碳酸二叔丁基酯
KHMDS ＝六甲基二硅氮烷钾
DBDMH ＝ 1， 3- 二溴 -5， 5- 二甲基乙内酰脲
TsOH ＝对甲苯磺酸单水合物
CDI ＝羰基二咪唑
PGA ＝焦谷氨酸
DTTA ＝二对甲苯酰基酒石酸
CSA ＝樟脑磺酸
DBTA ＝二苯甲酰基酒石酸
ACN ＝乙腈
IPA ＝异丙醇
MeOH ＝甲醇
THF ＝四氢呋喃， 和
MTBE ＝甲基叔丁基醚。
实施例 1 ： (+)-(4- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 基 )- 甲基 - 胺的制备
(±)-3- 溴 -4- 羟基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯 (2)。(Tetrahedron Asymmetry， 12(2002)2989-2997)
将 N-Boc-3- 吡咯琳 1(296g， 1.75 摩尔 ) 加入到 1， 3- 二溴 -5， 5- 二甲基乙内酰脲 (270g， 0.94 摩尔 ) 在乙腈 (ACN， 1800mL) 和水 (296mL) 中的浆液中， 同时保持容器温度在 0 至 10℃。加入后， 使反应混合物升温至室温并搅拌直到判断反应完成 (TLC 或 HPLC)。通过 加入 5％硫代硫酸纳水溶液 (600mL) 淬灭反应， 产物用二氯甲烷萃取 (2×750mL)。合并有 机层， 用水 (300mL) 和盐水 (200mL) 洗涤。有机层用无水 Na2SO4(75g) 干燥， 并减压浓缩， 得
到 2(450g)， 其直接用于下一步骤中。
6- 氧杂 -3- 氮杂 - 二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸叔丁基酯 (3)。将氢氧化钠水溶液 (NAOH， 1.55L， 2N) 加入到化合物 2(450g， 1.69 摩尔 ) 中， 并在约室温下搅拌反应 2 小时。产 物用二氯甲烷萃取 (2×1.25L)， 合并有机层用水 (2×750mL) 洗涤至中性 PH 值， 然后用无水 Na2SO4 干燥。减压蒸馏得到环氧化物 3(291.0g)。
(±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯 (4)。室温下将甲胺水溶液 (40％的溶液， 812mL， 3.8mol) 加入到环氧化物 3(140g， 0.65mol) 中， 搅拌反应直到完成。 通 过减压蒸馏除去过量的甲胺。向得到的残留物中加入二异丙基醚 (800mL)， 搅拌该混合物 30 分钟。过滤固体， 用二异丙基醚 (200mL) 洗涤， 然后干燥得到化合物 4(135g)。
(±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯 (4)， 从化合物 2。
将十克 (10g) 溴醇 2 用 40％甲胺水溶液 (50mL) 和碳酸氢钠 (3.1g) 在室温下处 理， 得到化合物 4(8.5g)。
用 L-(-)- 苹果酸拆分 (±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯。在 室温下， 将氨基醇 4(100g， 0.46 摩尔 ) 溶解于丙酮 (600mL) 和水 (13mL) 的混合物中。将反 应混合物加热至约 40℃， 并加入 L-(-)- 苹果酸 (62g， 0.48 摩尔 )。将混合物加热至约 50℃ 至 55℃以形成澄清溶液， 然后逐渐冷却至室温， 然后至 5℃至 10℃。过滤形成的晶体， 用丙 酮洗涤 (2×70mL)， 并减压干燥， 得到苹果酸盐 5A(60g， 37％ )， 经手性 HPLC 测定的 S 对 R 对 映异构体的纯度比率 (S ∶ R) ＝ 100 ∶ 0。
通 过 转 化 成 化 合 物 6， 并 且 经 手 性 HPLC(Chiracel OD-H SC\522 ； 流动相 ： 己 烷∶ IPA 95 ∶ 5 ； 1mL/min) 分析所得 6， 来分析少量样品的对映异构体纯度。S- 对映异构 体的保留时间是 7.725 分。
用 L-(-)- 焦谷氨酸拆分 (±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯。 在丙酮 (120mL) 和水 (4mL) 中用 L-(-)- 焦谷氨酸 (3.58g) 拆分 4(10g)， 得到焦谷氨酸盐(5.7g)。从丙酮 - 水中结晶得到 4.2g 非对映异构体比率为 94 ∶ 6 的 PGA 盐。从丙酮 - 水 中再重结晶， 得到非对映异构体纯的 PGA 盐 (2.3g， ＞ 99％ de)。
从 L-(-)- 苹果酸盐 (5A) 制备 3-( 叔丁氧基羰基 - 甲基 - 氨基 )-4- 羟基 - 吡咯 烷 -1- 羧酸叔丁基酯 (6)。
室 温 下 向 化 合 物 5A(57g， 0.16 摩 尔 ) 的 甲 醇 (MeOH， 220mL) 混 合 物 中 加 入 K2CO3(68.0g， 0.49 摩尔 )。将 Boc 酸酐 (40g， 0.18 摩尔 ) 在约 1 小时内滴加到反应混合物 中， 并搅拌反应混合物， 直到反应完成 ( 约 2 小时 )。在约 55℃至 60℃下减压蒸馏出甲醇， 向反应混合物中加入水 (150mL)， 产物用甲基叔丁基醚 (MTBE， 2×150mL) 萃取。 合并有机层 用水 (200mL) 和盐水 (100mL) 洗涤， 然后经无水 Na2SO4 干燥。减压浓缩， 得到白色固体状的 化合物 6(52g)。
3-( 叔丁氧基羰基 - 甲基 - 氨基 )-4- 甲氧基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯 (7)。
将 6(52g， 0.16mol) 在四氢呋喃 (THF， 150mL) 中的悬浮液在室温下搅拌约 30 分 钟， 并冷却至 -10℃至 -15℃。缓慢加入六甲基二甲硅烷基酰胺钾溶液 (KHMDS， 40％的 THF 溶液， 144mL， 0.256mol)， 同时控制温度在 -5 ℃和 -15 ℃之间。15 分钟后， 将硫酸二甲酯 (18.7mL， 1.20mol) 逐滴加入到反应混合物中， 同时保持温度在 -10℃和 0℃之间， 然后将所 得反应混合物在此温度下搅拌约 30 分钟。 通过加入水 (100mL)、 然后加入乙酸 (50mL) 使反 应混合物淬灭。用甲基叔丁基醚 (2×150mL) 萃取产物。合并有机层， 用水 (100mL)、 盐水 (50mL) 洗涤， 并经无水 Na2SO4 干燥。减压蒸馏， 得到油状的化合物 7(54g)。
(+)-(4- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 基 )- 甲基 - 胺， 使用甲苯 -4- 磺酸 (2 ∶ 1) 制备。
向化合物 7(54.0g， 0.163 摩尔 ) 的 THF(180mL) 和 MeOH(90mL) 溶液中加入对甲苯 磺酸单水合物 (84g， 0.442 摩尔 )， 并将反应混合物加热至 55℃至 60℃约 5 小时， 此时完成 去保护。在冷却至约 40℃至 45℃后， 向反应混合物中加入 0.2g 8 的晶种， 导致立即结晶。 将浆液保持在 40℃至 45℃下约 30 分种， 然后逐渐冷却至 0 至 5℃。在 0 至 5℃下搅拌 2 小 时后， 过滤出固体， 用 THF(2×50mL) 洗涤并干燥， 得到具有 HPLC 纯度＝ 98.9％的白色固体 状甲苯磺酸盐 8(66g)。
HPLC 条件如下 ： 柱： Chiralcel AD-H， SC\523 ； 流动相 ： 庚烷∶ IPA(0.5％ TFA) ＝ 85 ∶ 15 ； 流速 ： 1.0mL/min， 和运行时间 ： 20 分钟。
化合物 8 的保留时间是 12.66 分钟。该物质的对映异构体过量大于 99％ ee。
实施例 2 ： 使用手性酸拆分 (±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯
通过与各种手性酸形成盐来拆分 (±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔 丁基酯。表 3 提供反应一览。在该表中， “化合物 4” 是指 (±)3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯 烷 -1- 羧酸叔丁基酯。在表 3 中， 由手性 HPLC 测定的对映异构体比率表示为 S ∶ R。在实 验编号 72、 74 和 75 及以后的实验中， HPLC 分析在化合物 6 的步骤进行。
从数据可以看出， 用 L-(-)- 苹果酸 (1 ∶ 1) 拆分 (±)-3- 羟基 -4- 甲氨基 - 吡咯 烷 -1- 羧酸叔丁基酯产生高达 100％对映异构体过量的 S 对映异构体。
实施例 3 ： SNS-595 的大规模制备 合成化合物 8将 N-Boc-3- 吡 咯 啉 (1)(16kg) 用 1， 3- 二 溴 -5， 5- 二 甲 基 乙 内 酰 脲 (DBDMH) (15.2kg)ACN 的水溶液处理形成溴醇 (2)。反应完成后， 过量的溴化剂用硫代硫酸钠水溶液 淬灭， 并用 NaOH 水溶液处理粗反应混合物。用 MTBE 萃取所得环氧化物， 并浓缩有机层得到 粗环氧化物 (3)。将此环氧化物加入到 40％甲胺水溶液中， 反应完成后， 过量甲胺和水通过 蒸馏除去， 产物 (4)(18.5kg) 从二异丙基醚中分离。
用 L-(-)- 苹果酸 (11.4kg) 的丙酮水溶液处理来拆分外消旋化合物 4(18.4kg)。 (S， S)- 异构体 (5) 以 L-(-)- 苹果酸盐 (5A) 形式结晶。将其过滤， 并用丙酮洗涤滤饼， 干 燥得到化合物 5A(11.8kg)。
将化合物 5A(11.8kg) 和碳酸钾 (11.7kg) 在甲醇中的浆液用 Boc- 酸酐 (Boc2O) 并加入石油醚。过 (8.3kg) 处理， 直到反应完成。用 MTBE 萃取产物。通过蒸馏干燥有机层， 滤浆液， 用石油醚洗涤并干燥， 得到化合物 6(9.9kg)。
将化合物 6(9.9kg) 用 KHMDS 的 THF 溶液 (35kg， 20％ w/w) 处理， 然后用硫酸二甲
酯 (4.7kg) 处理。反应完成后， 反应混合物用 5％乙酸的水溶液淬灭。用 MTBE 萃取产物， 并 浓缩有机层得到粗产物 (7)。将其用溶于四氢呋喃 - 甲醇混合物中的对甲苯磺酸单水合物 (TsOH) 处理。反应完成后， 冷却浆液并通过过滤分离出产物， 得到 12.2kg 化合物 8。
合成化合物 10
将羰基二咪唑 (CDI)(16.4kg) 的 THF 溶液加入到 2， 6- 二氯烟酸 (9)(16kg) 的 THF 浆液中。约 2 小时后， 加入乙基丙二酸单钾盐 (EtO2CCH2CO2K)(19.4kg)、 三乙胺 (25.9kg) 和 氯化镁 (11.9kg)， 并搅拌反应约 24 小时。将反应混合物用稀 HCl 淬灭并用乙酸乙酯萃取。 将有机层浓缩， 用 NaCl 与 NaHCO3 水溶液混合物洗涤。将有机层用甲基环己烷稀释并通过 真空蒸馏进行干燥。在约 90℃至 110℃下用原甲酸三乙酯 (17.1kg) 和乙酸酐 (59kg) 处理 溶液。判断反应完成后， 通过与甲基环己烷一起蒸馏除去过量乙酸酐。将粗产物用 2- 氨基 噻唑 (8.2kg) 的 THF 溶液处理。约 2 小时后， 用碳酸钾 (13.6kg) 处理反应混合物， 并将混 合物搅拌约 6 小时。加入水使产物沉淀， 过滤进行分离， 用 ACN- 水、 ACN 洗涤并干燥得到化 合物 10(13.1kg)。
合成 SNS-595在约 5℃下， 向化合物 8(8.0kg) 的 ACN 浆液中加入 N， N′ - 二异丙基乙胺 (EtNiPr2) (8.7kg)。 约 15 分后， 向反应混合物中加入化合物 10(5.0kg)。 将反应混合物加热至约 45℃， 保持约 3 小时， 冷却并过滤出产物。将滤饼用 ACN 洗涤并干燥得到化合物 11(5.5kg)。
向 NaOH(0.8kg) 的 水 (19.5kg) 溶 液 中 加 入 化 合 物 10(5.5kg) 和 乙 醇 (EtOH， 0.5kg)。水解完成后， 过滤反应混合物， 并加入乙酸将滤液酸化至 pH7.3-7.7。然后将混合 物加热至约 55℃至 65℃， 保持约 2 小时。冷却至环境温度后， 过滤反应混合物， 并用水然后 用乙醇洗涤。 在真空中干燥滤饼。 在约 80℃下将粗产物在 EtOH 中制浆。 冷却后， 过滤产物， 用 EtOH 洗涤并干燥， 得到 SNS-595(3.8kg)。经测定 SNS-595 的重量百分比纯度为 99.9％。
实施例 4 ： 适于注射或静脉内输注的药物组合物
适合药物组合物的举例性实例包括 ： 每毫升 (mL) 用甲磺酸调节至 pH2.5 的 4.5％ 山梨醇水溶液含有 10mg SNS-595 和 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡
咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸 ( 其中 SNS-595 的量为至少 99.95％且 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸的量低于约 0.05％ )。制造该溶液的一种方案包括用于制造 100mg/10mL 溶液的以下步骤 ： 将 100mg 活性组合物 ( 其基本上由至少 99.95％的 SNS-595 和低于 0.05％ 的 (+)-1， 4- 二氢 -7-[(3S， 4S)-3- 甲氧基 -4- 氨基 -1- 吡咯烷基 ]-4- 氧代 -1-(2- 噻唑 基 )-1， 8- 萘啶 -3- 羧酸组成 ) 和 450mg D- 山梨醇加入到蒸馏水中 ； 使体积达到 10mL 体 积； 并用甲磺酸将所得溶液调节至 PH2.5。所得组合物也适合于冻干。然后该冻干形式在 临用前用无菌水复溶至合适浓度。
实施例 5 ： 适于注射或静脉内输注的药物组合物
适合药物组合物的举例性实例包括 ： 每毫升 (mL) 用甲磺酸调节至 pH2.5 的 4.5％ 山梨醇水溶液含有 10mg 总 SNS-595 和杂质 ( 其中 SNS-595 的量为至少 99.95％且杂质总 量低于约 0.05％ )。制造该溶液的一种方案包括用于制造 100mg/10mL 溶液的以下步骤 ： 将 100mg 组合物 ( 其基本上由以下组成 ： 至少约 99.95％的 SNS-595 和低于约 0.05％的杂质 ) 和 450mgD- 山梨醇加入到蒸馏水中 ； 使体积达到 10mL 体积 ； 并用甲磺酸将所得溶液的 PH 值 调节至 2.5。所得组合物也适合于冻干。然后该冻干形式在临用前用无菌水复溶至合适浓 度。
上述所主张的主题的实施方式仅仅意在举例， 且所属领域技术人员仅用常规实验 即可认识到或能够确定具体化合物、 物质和方法的诸多等价物。所有该等价物都视为在所 主张主题的范围内， 且包括在附加的权利要求中。47