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1、10申请公布号CN102335170A43申请公布日20120201CN102335170ACN102335170A21申请号201010235693422申请日20100726A61K31/407200601A61K9/20200601A61P29/0020060171申请人重庆市力扬医药开发有限公司地址400039重庆市高新技术开发区二郎留学生创业园A栋1012。72发明人黄华王显著杜洋刘星陈晓华吉杰标54发明名称经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物57摘要经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩。
2、解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂和润滑剂，其具体药物的制剂形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口颊含片、口腔粘附片和口腔贴片等。该药物可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收，对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有良好的依从性。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102335178A1/1页21经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，其特征在于酮咯酸氨丁三醇经口腔粘膜吸收，其具体药物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片，可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。
3、。2如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有崩解剂和填充剂，矫味剂、粘合剂和润滑剂。3如权利要求1或2所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，其特征在于以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，可含有崩解剂、填充剂、矫味剂、粘合剂和润滑剂；每1000个经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物制剂单位中，酮咯酸氨丁三醇的重量份数为0525G，可以含有崩解剂的重量份数为220G，填充剂的重量份数为40200G，矫味剂的重量份数为020G，粘合剂的重量份数为1060G和润滑剂的重量份数为055G。4如权。
4、利要求13所述的药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以酮咯酸氨丁三醇舌下片药物为例，其典型的制备方式可以有1湿法制粒方式将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择的辅助成分混合均匀，加入粘合剂制粒并干燥或采用流化床制粒干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得舌下片制剂。2直接压片方式将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择的辅助成分混合均匀，直接压片，制得舌下片制剂。5如权利要求3所述的经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物的制备方法，可以先将酮咯酸氨丁三醇制备成固体分散体或包合物，再制备成舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片。权利要求书CN102335170ACN1。
5、02335178A1/5页3经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物技术领域0001本发明涉及一种经口腔粘膜吸收型的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，包括舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。背景技术0002酮咯酸氨丁三醇一种具有强力镇痛作用的新型非甾体类解热镇痛药，它主要通过抑制前列腺素PG的合成而达到镇痛、抗炎和退热的作用。酮咯酸氨丁三醇在体内转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸和胶原诱发的血小板聚集作用，延长出血时间，而对腺苷二磷酸引起的血小板聚集无效。酮咯酸氨丁三醇可用于短期消除创伤和术后疼痛。
6、、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。由于其并非通过作用于阿片受体或刺激体内阿片肽的释放来达到止痛效果，故无成瘾性。0003目前临床上所用的酮咯酸氨丁三醇有口服给药和注射给药两种制剂，如普通片剂、注射液等。但据最新研究表明，该药在临床使用中存在胃肠道系统不良事件的风险，且酮咯酸氨丁三醇注射剂使用不方便。这些都在一定程度上影响了该药在临床上的使用和疗效的发挥。发明内容0004本发明提供一种经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以解决上述问题，显著提高该药物的生物利用度和疗效，并使患者能。
7、具有理想的依从性。其中舌下片和口颊含片药物制剂起效快，可迅速缓解患者的疼痛症状。0005本发明经口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇药物，以酮咯酸氨丁三醇为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。0006所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括0007崩解剂如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种；0008填充剂如微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊。
8、精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；0009粘合剂如常用的聚维酮类、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；0010润湿剂如常用的水、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；说明书CN102335170ACN102335178A2/5页40011掩味矫味剂如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂TAG、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚。
9、糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。0012润滑剂如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。0013本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的酮咯酸氨丁三醇，是在口腔主要在舌下或口颊部中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口颊粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体药物的制剂形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口颊含片、含片、口腔粘附片和口腔贴片等。0014本发明上述药物中，所说有效药物成分酮咯酸氨丁三醇在药物制剂中的含量，一般可以为药物总重量的01999，上述辅助成。
10、分的用量则可分别按目前各相应制剂的常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有5MG、10MG、20MG、30MG、60MG、90MG等。0015本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以含片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有0016A湿法制粒方式将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择填充剂、矫味剂、崩解剂粉碎过筛，混合均匀，加入粘合剂制粒或采用流化床制粒干燥并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混匀，压片，制得含片成品。0017B直接压片方式将有效药物成分酮咯酸氨丁三醇与所选择填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，直接压片，制得含片成。
11、品。0018本发明上述形式的药物全部或基本上由舌下粘膜和/或口颊粘膜吸收，经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物起效迅速，使用方便。适合手术后患者和癌痛等镇痛使用，特别适合老人等吞咽困难的患者，以及战场、旅游等特殊环境中取水困难的患者服用，患者依从性较好。0019本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备简单，无需特殊设备，易于产业化，生产效率高，成本低，既满足了临床需要，又填补了国内外的空白，具有广阔的市场空间。0020以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯。
12、用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。具体实施方式0021实施例1舌下片0022组成0023酮咯酸氨丁三醇5G0024微晶纤维素30G0025甘露醇25G0026羧甲基淀粉钠2G0027薄荷醇05G说明书CN102335170ACN102335178A3/5页50028硬脂酸镁05G00290030制成1000片0031制备方法酮咯酸氨丁三醇过100目筛，按处方称量，与处方量的微晶纤维素、甘露醇等辅助成分混合均匀，直接压片即得。0032实施例2舌下片0033组成0034酮咯酸氨丁三醇20G0035淀粉30G0036微晶纤维素20G0037预胶化淀粉10G0038交联聚维酮3G内。
13、外各半0039滑石粉05G00400041制成1000片0042制备方法将处方量的酮咯酸氨丁三醇与淀粉和微晶纤维素等辅助成分，混合均匀，用纯水作润湿剂制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和滑石粉，混匀，压片即得。0043实施例3舌下片0044组成0045酮咯酸氨丁三醇10G0046甘露醇25G0047微晶纤维素25G0048羧甲基淀粉钠3G0049微粉硅胶2G0050阿斯巴甜05G0051硬脂酸镁1G00520053制成1000片0054制备方法将酮咯酸氨丁三醇与甘露醇、微晶纤维素等辅助成分分别过120目筛，按处方称量，混合均匀后，直接压片即得。0055实施例4舌下片0056组成0057酮咯酸。
14、氨丁三醇30G0058乳糖30G0059预胶化淀粉40G0060交联聚维酮8G0061甜菊苷6G0062薄荷醇01G0063滑石粉15G说明书CN102335170ACN102335178A4/5页600640065制成1000片0066制备方法将酮咯酸氨丁三醇与乳糖、预胶化淀粉等辅助成分混合均匀后，直接压片即得。0067实施例5舌下片0068组成0069酮咯酸氨丁三醇30G0070乳糖20G0071山梨醇15G0072预胶化淀粉30G007310淀粉浆适量0074交联聚维酮6G内外各半0075滑石粉15G00760077制成1000片0078制备方法将处方量的酮咯酸氨丁三醇与乳糖和山梨醇等辅。
15、助成分混合均匀，加入10淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和滑石粉，混匀，压片即得。0079实施例6含片0080组成0081酮咯酸氨丁三醇60G0082赤藓糖醇40G0083预胶化淀粉40G00843HPMC水溶液适量0085低取代羟丙基纤维素12G内外各半0086三氯蔗糖2G0087硬脂酸镁2G00880089制成1000片0090制备方法将处方量的酮咯酸氨丁三醇与赤藓糖醇、预胶化淀粉等辅助成分置流化床中，混合均匀，加入3HPMC水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片，即得。0091实施例7口颊含片0092组成0093酮咯酸氨丁三醇90G0094。
16、乳糖40G0095微晶纤维素50G0096甘露醇30G0097羧甲基淀粉钠5G0098薄荷醇05G说明书CN102335170ACN102335178A5/5页70099阿斯巴甜2G0100硬脂酸镁1G01010102制成1000片0103制备方法将处方量酮咯酸氨丁三醇与处方量的乳糖、微晶纤维素等辅助成分混合均匀后，直接压片，即得。0104实施例8舌下片0105组成0106酮咯酸氨丁三醇10G0107木糖醇30G0108微晶纤维素20G01095淀粉浆6G0110薄荷醇1G0111甜菊苷03G0112聚乙二醇60001G01130114制成1000片0115制备方法将处方量的酮咯酸氨丁三醇与木。
17、糖醇和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，加入5淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混匀，压片即得。0116实施例9口腔贴片或口腔粘附片0117组成0118酮咯酸氨丁三醇60G0119木糖醇50G0120甘露醇30G0121卡波姆7G0122羟丙甲基纤维素4G0123阿斯巴甜1G0124微粉硅胶25G01250126制成1000片0127制备方法将处方量的酮咯酸氨丁三醇与木糖醇、甘露醇等辅助成分混合均匀后，直接压片即得。0128按照以上实施例制备的样品，溶出度或释放度符合要求；透粘膜吸收试验表明，能够通过舌下粘膜和口颊粘膜吸收；初步动物药代动力学试验结果表明，酮咯酸氨丁三醇的血药浓度能够满足治疗要求。说明书CN102335170A。