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作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
    1、 技术领域
     本发明属于医药技术领域， 具体涉及作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合 物、 其药学上可接受的盐及其异构体， 这些化合物的制备方法， 含有这些化合物的药物制 剂， 以及这些化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和 / 或预防肾损伤和 / 或 高血压的药物中的应用。 2、 背景技术
     原发性肾病、 继发性肾病如糖尿病肾病、 肾功能不全等肾损伤疾病， 临床表现为大 量蛋白尿， 若治疗不及时将会导致肾衰竭。肾损伤的诱发原因很多， 如糖尿病、 高血压等常 见疾病均会导致肾损伤。例如 15％～ 25％的 I 型糖尿病及 30％～ 40％的 II 型糖尿病患 者存在糖尿病肾病， 已成为终末期肾病的首要病因 ( 占 40％ )。对肾损伤的治疗， 目前尚无 有效治疗药物。
     醛固酮是一种在肾上腺皮质合成的盐皮质激素， 分布在肾、 结肠、 汗腺的上皮细 胞、 血管、 脑、 心肌等多个组织， 它通过与盐皮质激素受体结合， 活化其受体来促进钠的保留 和钾的排泄， 对电解质平衡及改变动脉壁上的内皮细胞、 血管平滑肌细胞、 纤维原细胞和动 脉外膜和及介质上的基质的结构和功能具有重要作用。
     醛固酮水平过高， 导致盐皮质激素受体被异常活化， 会导致电解质失衡及肾血管 损伤和纤维化， 造成肾损伤和高血压等。
     药物通过竞争性的与盐皮质激素受体结合， 阻断醛固酮与盐皮质激素受体的结 合， 来抑制醛固酮介导的毒害作用， 进而减少肾损伤。目前上市的药物有两个 ： 螺内酯和依 普利酮， 适应症为治疗高血压、 心力衰竭及肾脏综合症等。二者均为甾体类化合物， 对其他 类固醇激素受体的选择性差， 容易造成高血钾症， 副作用较大 ； 而且结构复杂难以合成， 理 化性质差， 影响临床广泛应用。
     专利 CN200780043333.0 提到的非类固醇类化合物 ( 如式 V 所示 ) 目前已进入一 期临床， 其临床前药效及安全性方面均好于上市药物， 在减少蛋白尿， 减少肾损伤方面有效 果。
     但是， 体外细胞水平的活性测试显示其活性欠佳， 而且理化性质较差， 为提高临床 治疗效果， 方便临床安全用药， 需要研发活性好， 易于合成， 理化性质好的新非类固醇类化 合物。 3、 发明内容本发明目的在于提供新的活性好， 易于合成的非固醇类化合物及其制备方法。
     本发明的另一目的在于提供新的替代现有预防和 / 或治疗肾损伤的化合物， 及其 在治疗和 / 或预防肾损伤和 / 或高血压的药物中的应用。
     本发明的技术方案概述如下 ：
     其中， X 为 O、 NR5a 或 CR13R14， 其中 R5a 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-6 烯基或 C3-6 炔基 ； 1 2 3 5 1 2 3
     Y、 Y 和 Y 分别独立地为 N 或 CR ， Y、 Y 和 Y 至少有一个为 N， 1 5
     R 和 R 分别独立地为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 磺酸基、 氨 基甲酰基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷 基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基甲 酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 4， 其中 R1 可相 同或不同，
     所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧 基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基 甲酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S或 N 的 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯 基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基或 C3-8 环烷氧基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R4 为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6 为 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O) R7、 NR8R9、 S(O)qR7、 NHC(O)OR7、 NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或 3-8 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基和氧代 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基 10 和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 C1-6 烷基、 吡咯烷基、 OR 、 C(O)R10、 C(O) 10 10 11 12 11 12 11 10 10 11 12 11 10 OR 、 OC(O)R 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 、 S(O)qR 、 S(O)qNR R 或 NR S(O)qR 取代 ； 10 11 12
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或苯基， 其中 R11 和 R12 可 以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和 3-8 元杂环基可 任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； 13 14
     R 和 R 分别独立地为氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Cy 为 C3-8 环烷基、 5-7 元杂环基或芳基 ；
     p 为 0 ～ 6 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     优选技术方案为 ：
     其中， X 为 O、 NR5a 或 CR13R14， 其中 R5a 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-6 烯基或 C3-6 炔基 ； 1 2 3 5 1 2 3
     Y、 Y 和 Y 分别独立地为 N 或 CR ， Y、 Y 和 Y 至少有一个为 N， 1 5
     R 和 R 分别独立地为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 氨基甲酰 基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧基、 C1-6 烷 基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺 基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基甲酰基、 二 1 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 4， 其中 R 可相同或不 同，
     所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧 基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基 甲酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S或 N 的 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯 基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基或 C3-8 环烷氧基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R4 为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6 为 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O) R7、 NR8R9、 S(O)qR7、 NHC(O)OR7、 NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基， 其中 R8 和 R9 可以与它们 所连接的氮形成 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 10 10 个卤素原子、 氰基、 吡咯烷基、 OR 、 C(O)R 、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O) R10、 S(O)qR10、 S(O)qNR11R12 或 NR11S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或苯基， 其中 R11 和 R12 可 以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和 3-8 元杂环基可 任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； 13 14
     R 和 R 分别独立地为氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Cy 为 C3-8 环烷基、 5-7 元杂环基或芳基 ；
     p 为 0 ～ 6 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     优选技术方案为 ：
     X 为 O 或 CH2 ；Y1、 Y2 和 Y3 分别独立地为 N 或 CR5， Y1、 Y2 和 Y3 至少有一个为 N，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或 C1-6 烷氧基， 所述的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基和 C1-6 烷氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羧基、 磺酸基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔 基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， 1 n 为 0 ～ 4 的整数， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺 基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰 基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R2a 为氢原子、 C3-8 环烷基、 C5-7 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S 或 N 的 5-6 元 杂环基， 所述的 C3-8 环烷基、 C5-7 环烯基、 苯基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C2-6 烯 基或 C1-6 烷氧基， 所述的 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C2-6 烯基和 C1-6 烷氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基或羧基取代 ；
     R4 为 氢 原 子 或 (CH2)pR6， R6 为 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O)R7、 S(O)qR7、 NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子或 C1-4 烷基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮 形成 4-7 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 4-7 元杂环基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C(O) 10 10 10 11 12 11 12 11 10 10 11 12 11 R 、 C(O)OR 、 OC(O)R 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 、 S(O)qR 、 S(O)qNR R 或 NR S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-6 烷基 ；
     Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0 ～ 4 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     更优选 ：
     X 为 CH2 ；
     Y1、 Y2 和 Y3 分别独立地为 N 或 CR5， Y1、 Y2 和 Y3 至少有一个为 N，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基， 所述的 C1-6 烷基和 C3-8 环 烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羧基、 磺酸基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔 基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基， C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰 基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 3 的整数， 其中 R1 可相同 或不同，
     所述的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺 基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C3-7 环烷基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S 或 N 的 5-6 元杂环基， 所 述的 C3-7 环烷基、 苯基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ；
     R2b、 R3a 和 R3b 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基或 C3-7 环烷基， 所述的 C1-6 烷基和 C3-7 环烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基或羧基取代 ； 4 6 6 7
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR8R9、 NR8C(O)R7、 S(O)qR7、 S(O)qNR8R9 或 NR8S(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子或 C1-4 烷基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮 形成 5-6 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C(O) 10 10 10 11 12 11 12 11 10 10 11 12 11 R 、 C(O)OR 、 OC(O)R 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 、 S(O)qR 、 S(O)qNR R 或 NR S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；
     Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0 ～ 3 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     进一步优选化合物 ：
     其中， X 为 CH2 ； 1
     Y 为N；
     Y2 和 Y3 分别独立地为 CR5，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-4 烷基或 C4-7 环烷基， 所述的 C1-4 烷基和 C4-7 环烷基可任选被 1 ～ 3 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羧基、 磺酸基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C2-4 炔基、 C1-4 烷 基胺基、 二 (C1-4 烷基 ) 胺基、 C1-4 烷基胺基甲酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 C1-4 烷基磺酰胺基或 C1-4 1 烷基羰氧基， n 为 1 或 2， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C2-4 炔基、 C1-4 烷基胺基、 二 (C1-4 烷基 ) 胺基、 C1-4 烷 基胺基甲酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 C1-4 烷基磺酰胺基和 C1-4 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C4-6 环烷基或苯基， 所述的 C4-6 环烷基和苯基可任选被 1 ～ 3 个卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-4 烷基或卤代 C1-4 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-4 烷基或 C4-6 环烷基， 所述 C1-4 烷基和 C4-6 环烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基或羧基取代 ； 4 6 6 7
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR8R9 或 NR8C(O)R7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子或 C1-4 烷基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮 形成 5-6 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C(O) 10 10 11 12 11 12 11 10 10 11 12 11 10 OR 、 OC(O)R 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 、 S(O)qR 、 S(O)qNR R 或 NR S(O)qR 取代 ； 10 11 12
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0， 1或2；
     q 为 0， 1 或 2。
     更进一步优选化合物为 ：
     其中， X 为 CH2 ； 1
     Y 为N；
     Y2 和 Y3 分别独立地为 CR5， 其中 R5 为氢原子、 氟原子、 氯原子、 羟基、 羧基、 甲基、 乙 基、 三氟甲基、 羟甲基、 羧甲基或氨甲基 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羧基、 磺酸基、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C1-3 烷基胺基或 1 二 (C1-3 烷基 ) 胺基， n 为 2， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C1-3 烷基胺基和二 (C1-3 烷基 ) 胺基可任选被 1 ～ 3 个氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 环丁烷、 环戊烷或环己烷， 所述的环丁烷、 环戊烷和环己烷可任选被 1 ～ 3 个氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基、 羧基、 C1-3 烷基或卤代 C1-3 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基、 三氟甲基或羧甲基 ； 4 6 6 7 8 9
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR R 或 NR8C(O)R7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子或 C1-3 烷基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮 形成 5-6 元杂环基， 所述 C1-3 烷基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C(O) 10 11 12 11 12 11 10 10 OR 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 或 S(O)qR 取代 ； 10 11 12
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；
     Cy 为苯基 ；
     p 为 0 或 1。
     q 为 0， 1 或 2。
     本发明的另一技术方案概述如下 ：
     其中， X 为 O、 NR5a 或 CR13R14， 其中 R5a 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-6 烯基或 C3-6 炔基 ； 1 2 3 5 1 2 3
     Y、 Y 和 Y 分别独立地为 N 或 CR ， Y、 Y 和 Y 至少有一个为 N， 1 5
     R 和 R 分别独立地为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 磺酸基、 氨 基甲酰基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷 基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基甲 酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 4， 其中 R1 可相 同或不同，
     所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧
     基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基 甲酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S或 N 的 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯 基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基或 C3-8 环烷氧基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R4 为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6 为 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O) R7、 NR8R9、 S(O)qR7、 NHC(O)OR7、 NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或 3-8 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基 10 和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 C1-6 烷基、 吡咯烷基、 OR 、 C(O)R10、 C(O) OR10、 OC(O)R10、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O)R10、 S(O)qR10、 S(O)qNR11R12 或 NR11S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或苯基， 其中 R11 和 R12 可 以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和 3-8 元杂环基可 任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； 13 14
     R 和 R 分别独立地为氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Cy 为 C3-8 环烷基、 5-7 元杂环基或芳基 ；
     p 为 0 ～ 6 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     优选技术方案为 ：
     其中， X 为 O、 NR5a 或 CR13R14， 其中 R5a 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-6 烯基或 C3-6 炔基 ； 1 2 3 5 1 2 3
     Y、 Y 和 Y 分别独立地为 N 或 CR ， Y、 Y 和 Y 至少有一个为 N， 1 5
     R 和 R 分别独立地为氢原子、 卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 硝基、 磺酸基、 氨 基甲酰基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷 基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基甲 酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 4， 其中 R1 可相 同或不同，
     所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C3-8 环烷氧 基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷硫基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基 甲酰基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S或N 的 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C5-8 环烯基、 苯基和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯 基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基或 C3-8 环烷氧基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C2-6 烯基、 C5-8 环烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基和 C3-8 环烷氧基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R4 为氢原子或 (CR13R14)pR6， R6 为 OR7、 C(O)R7、 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O) R7、 NR8R9、 S(O)qR7、 NHC(O)OR7、 NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或 3-8 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基或氧代 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基 10 和 3-8 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 C1-6 烷基、 吡咯烷基、 OR 、 C(O)R10、 C(O) 10 10 11 12 11 12 11 10 10 11 12 11 10 OR 、 OC(O)R 、 C(O)NR R 、 NR R 、 NR C(O)R 、 S(O)qR 、 S(O)qNR R 或 NR S(O)qR 取代 ； 10 11 12
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或苯基， 其中 R11 和 R12 可 以与它们所连接的氮形成 3-8 元杂环基， 所述 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和 3-8 元杂环基可 任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； R13 和 R14 分别独立地为氢原子或 C1-6 烷基 ；
     Cy 为 C3-8 环烷基、 5-7 元杂环基或芳基 ；
     p 为 0 ～ 6 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     优选技术方案为 ：
     X 为 O 或 CH2 ；
     Y1、 Y2 和 Y3 分别独立地为 N 或 CR5， Y1、 Y2 和 Y3 至少有一个为 N，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基或 C1-6 烷氧基， 所述的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基和 C1-6 烷氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 硝基、 羧基、 磺酸基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基 酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基 1 羰氧基， n 为 0 ～ 4 的整数， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺 基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基胺基磺酰 基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ；
     R2a 为氢原子、 C3-8 环烷基、 C5-7 环烯基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S 或 N 的 5-6 元 杂环基， 所述的 C3-8 环烷基、 C5-7 环烯基、 苯基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C2-6 烯 基或 C1-6 烷氧基， 所述的 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C2-6 烯基和 C1-6 烷氧基可任选被 1 ～ 4 个卤 素原子、 氰基或羧基取代 ；
     R4 为 氢 原 子 或 (CH2)pR6， R6 为 C(O)OR7、 OC(O)R7、 C(O)NR8R9、 NR8C(O)R7、 S(O)qR7、
     NHC(O)NR8R9、 S(O)qNR8R9、 NR8S(O)qR7 或 C(O)NHS(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-4 烷基或 3-8 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与 它们所连接的氮形成 4-7 元杂环基或氧代 4-7 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 4-7 元杂环基可 10 任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C1-6 烷基、 C(O)R 、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O)R10、 S(O)qR10、 S(O)qNR11R12 或 NR11S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-6 烷基 ；
     Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0 ～ 4 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     更优选 ：
     X 为 CH2 ；
     Y1、 Y2 和 Y3 分别独立地为 N 或 CR5， Y1、 Y2 和 Y3 至少有一个为 N，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基， 所述的 C1-6 烷基和 C3-8 环烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 硝基、 羧基、 磺酸基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺基， C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷 基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基或 C1-6 烷基羰氧基， n 为 0 ～ 3 的整数， 其中 R1 可相同或不同，
     所述的 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 烯基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷基胺基、 二 (C1-6 烷基 ) 胺 基、 C1-6 烷基胺基甲酰基、 C1-6 烷基酰胺基、 C1-6 烷基磺酰基、 C1-6 烷基磺酰胺基、 C1-6 烷氧羰基 和 C1-6 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C3-7 环烷基、 苯基或包含至少一个选自 O、 S 或 N 的 5-6 元杂环基， 所 述的 C3-7 环烷基、 苯基和 5-6 元杂环基可任选被 1 ～ 6 个卤素原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基取代 ；
     R2b、 R3a 和 R3b 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-6 烷基或 C3-7 环烷基， 所述的 C1-6 烷基和 C3-7 环烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基或羧基取代 ； 4 6 6 7
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR8R9、 NR8C(O)R7、 S(O)qR7、 S(O)qNR8R9 或 NR8S(O)qR7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-4 烷基或 5-6 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与 它们所连接的氮形成 5-6 元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 5-6 元杂环基可 10 任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C1-6 烷基、 C(O)R 、 C(O)OR10、 OC(O)R10、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O)R10、 S(O)qR10、 S(O)qNR11R12 或 NR11S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；
     Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0 ～ 3 的整数 ；
     q 为 0 ～ 2 的整数。
     进一步优选化合物 ：其中， X 为 CH2 ； 1
     Y 为N；
     Y2 和 Y3 分别独立地为 CR5，
     R5 为氢原子、 卤素原子、 羟基、 羧基、 C1-4 烷基或 C4-7 环烷基， 所述的 C1-4 烷基和 C4-7 环烷基可任选被 1 ～ 3 个卤素原子、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 硝基、 羧基、 磺酸基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C2-4 炔基、 C1-4 烷基胺基、 二 (C1-4 烷基 ) 胺基、 C1-4 烷基胺基甲酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 C1-4 烷基磺酰胺基 1 或 C1-4 烷基羰氧基， n 为 1 或 2， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C2-4 炔基、 C1-4 烷基胺基、 二 (C1-4 烷基 ) 胺基、 C1-4 烷 基胺基甲酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 C1-4 烷基磺酰胺基和 C1-4 烷基羰氧基可任选被 1 ～ 4 个卤 素原子、 氰基、 羟基、 羧基或氨基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 C4-6 环烷基或苯基， 所述的 C4-6 环烷基和苯基可任选被 1 ～ 3 个卤素 原子、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 C1-4 烷基或卤代 C1-4 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 氰基、 卤素原子、 C1-4 烷基或 C4-6 环烷基， 所述 C1-4 烷基和 C4-6 环烷基可任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基或羧基取代 ； 4 6 6 7
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR8R9 或 NR8C(O)R7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-4 烷基或 5-6 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与它 们所连接的氮形成 5-6 元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 C1-4 烷基和 5-6 元杂环基可任选 10 被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C1-6 烷基、 C(O)OR 、 OC(O)R10、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O)R10、 S(O)qR10、 S(O)qNR11R12 或 NR11S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；
     Cy 为苯基或吡啶基 ；
     p 为 0， 1或2；
     q 为 0， 1 或 2。
     更进一步优选化合物为 ：
     其中， X 为 CH2 ； 1
     Y 为N；
     Y2 和 Y3 分别独立地为 CR5， 其中 R5 为氢原子、 氟原子、 氯原子、 羟基、 羧基、 甲基、 乙 基、 三氟甲基、 羟甲基、 羧甲基或氨甲基 ； 1
     R 为氢原子、 卤素原子、 氰基、 硝基、 羧基、 磺酸基、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C1-3 烷基 1 胺基或二 (C1-3 烷基 ) 胺基， n 为 2， 其中 R 可相同或不同，
     所述的 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 C1-3 烷基胺基和二 (C1-3 烷基 ) 胺基可任选被 1 ～ 3 个氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基或羧基取代 ； 2a
     R 为氢原子、 环丁烷、 环戊烷或环己烷， 所述的环丁烷、 环戊烷和环己烷可任选被 1 ～ 3 个氟原子、 氯原子、 氰基、 羟基、 羧基、 C1-3 烷基或卤代 C1-3 烷基取代 ； 2b 3a 3b
     R 、 R 和 R 分别独立地为氢原子、 甲基、 乙基、 三氟甲基或羧甲基 ； 4 6 6 7 8 9
     R 为氢原子或 (CH2)pR ， R 为 C(O)OR 、 C(O)NR R 或 NR8C(O)R7 ；
     R7、 R8 和 R9 分别独立地为氢原子、 C1-3 烷基或 5-6 元杂环基， 其中 R8 和 R9 可以与它们所连接的氮形成 5-6 元杂环基或氧代 5-6 元杂环基， 所述 C1-3 烷基和 5-6 元杂环基可任选 10 被 1 ～ 4 个卤素原子、 羟基、 C1-6 烷基、 C(O)OR 、 C(O)NR11R12、 NR11R12、 NR11C(O)R10 或 S(O)qR10 取代 ；
     R10、 R11 和 R12 分别独立地为氢原子， 或未被取代或任选被 1 ～ 4 个卤素原子、 氰基、 羟基或羧基取代的 C1-4 烷基 ；
     Cy 为苯基 ；
     p 为 0 或 1。
     q 为 0， 1 或 2。
     特别优选的化合物 ：
     发明详述 本发明所述 “卤素原子” 包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子 ； 优选氟原子、 氯原子。 本发明所述 “C1-6 烷基” 指含有 1 ～ 6 个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生 的直链或支链的烷基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊 基、 异戊基、 2- 甲基丁基、 3- 甲基丁基、 1， 1- 二甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 新戊基、 1- 乙基 丙基、 正己基、 异己基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 4- 甲基戊基、 1， 1- 二甲基丁基、 1， 2- 二 甲基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2， 2- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 3， 3- 二甲基丁基、 1- 乙基 丁基、 2- 乙基丁基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1， 2， 2- 三甲基丙基、 1- 乙基 -1- 甲基丙基和 1- 乙 基 -2- 甲基丙基。优选 C1-4 烷基， 更优选 C1-3 烷基， 术语 “C1-4 烷基” 、 “C1-3 烷基” 指上述实例 中的含有 1 ～ 4 个、 1 ～ 3 个碳原子的具体实例。
     本发明所述 “C2-6 烯基” 是指含有双键的碳原子数为 2 ～ 6 的直链或支链的烯基，
     如乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 甲基乙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 1- 甲 基 -1- 丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 1- 甲基 -2- 丙烯基、 2- 甲基 -2- 丙烯基、 1- 戊烯基、 2- 戊烯基、 3- 戊烯基、 4- 戊烯基、 1- 甲基 -1- 丁烯基、 2- 甲基 -1- 丁烯基、 3- 甲基 -1- 丁烯 基、 1- 甲基 -2- 丁烯基、 2- 甲基 -2- 丁烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 1- 甲基 -3- 丁烯基、 2- 甲 基 -3- 丁烯基、 3- 甲基 -3- 丁烯基、 1， 1- 二甲基 -2- 丙烯基、 1， 2- 二甲基 -1- 丙烯基、 1， 2- 二 甲基 -2- 丙烯基、 1- 乙基 -1- 丙烯基、 1- 乙基 -2- 丙烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基、 1- 甲基 -1- 戊烯基、 2- 甲基 -1- 戊烯基、 3- 甲基 -1- 戊烯基、 4- 甲 基 -1- 戊烯基、 1- 甲基 -2- 戊烯基、 2- 甲基 -2- 戊烯基、 3- 甲基 -2- 戊烯基、 4- 甲基 -2- 戊 烯基、 1- 甲基 -3- 戊烯基、 2- 甲基 -3- 戊烯基、 3- 甲基 -3- 戊烯基、 4- 甲基 -3- 戊烯基、 1- 甲基 -4- 戊烯基、 2- 甲基 -4- 戊烯基、 3- 甲基 -4- 戊烯基、 4- 甲基 -4- 戊烯基、 1， 1- 二甲 基 -2- 丁烯基、 1， 1- 二甲基 -3- 丁烯基、 1， 2- 二甲基 -1- 丁烯基、 1， 2- 二甲基 -2- 丁烯基、 1， 2- 二甲基 -3- 丁烯基、 1， 3- 二甲基 -1- 丁烯基、 1， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 1， 3- 二甲基 -2- 丁 烯基、 2， 2- 二甲基 -3- 丁烯基、 2， 3- 二甲基 -1- 丁烯基、 2， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 2， 3- 二甲 基 -3- 丁烯基、 3， 3- 二甲基 -1- 丁烯基、 3， 3- 二甲基 -2- 丁烯基、 1- 乙基 -1- 丁烯基、 1- 乙 基 -2- 丁烯基、 1- 乙基 -3- 丁烯基、 2- 乙基 -1- 丁烯基、 2- 乙基 -2- 丁烯基、 2- 乙基 -3- 丁 烯基、 1， 1， 2- 三甲基 -2- 丙烯基、 1- 乙基 -1- 甲基 -2- 丙烯基、 1- 乙基 -2- 甲基 -1- 丙烯 基、 1- 乙基 -2- 甲基 -2- 丙烯基、 1.3- 丁二烯基、 1， 3- 戊二烯基、 1， 4- 戊二烯基、 2， 4- 戊二 烯基、 1， 3- 己二烯基、 1， 4- 己二烯基、 1， 5- 己二烯基和 2， 4- 己二烯基等。双键可任选地为 顺式和反式。优选 C3-6 烯基。术语 “C3-6 烯基” 指上述实例中含有 3 ～ 6 个碳原子的具体实 例。
     本发明所述 “C2-6 炔基” 是指含有三键的碳原子数为 2 ～ 6 的直链或支链炔基， 如 乙炔基、 2- 丙炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 1- 甲基 -2- 丙炔基、 2- 戊炔基、 3- 戊炔基、 4- 戊炔 基、 1- 甲基 -2- 丁炔基、 1- 甲基 -3- 丁炔基、 2- 甲基 -3- 丁炔基、 1， 1- 二甲基 -2- 丙炔基、 1- 乙基 -2- 丙炔基、 2- 己炔基、 3- 己炔基、 4- 己炔基、 5- 己炔基、 1- 甲基 -2- 戊炔基、 4- 甲 基 -2- 戊炔基、 1- 甲基 -3- 戊炔基、 2- 甲基 -3- 戊炔基、 1- 甲基 -4- 戊炔基、 2- 甲基 -4- 戊炔 基、 3- 甲基 -4- 戊炔基、 1， 1- 二甲基 -2- 丁炔基、 1， 1- 二甲基 -3- 丁炔基、 1， 2- 二甲基 -3- 丁 炔基、 2， 2- 二甲基 -3- 丁炔基、 1- 乙基 -2- 丁炔基、 1- 乙基 -3- 丁炔基、 2- 乙基 -3- 丁炔基 和 1- 乙基 -1- 甲基 -2- 丙炔基等。优选 C2-4 炔基。术语 “C3-6 炔基” 、 “C2-4 炔基” 指上述实 例中的含有 3 ～ 6 个、 2 ～ 4 个碳原子的具体实例。
     本发明所述 “C1-6 烷氧基” 指术语 “C1-6 烷基” 通过氧原子与其他结构相连接的基团， 如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊 氧基、 己氧基等。优选 C1-4 烷氧基， 更优选 C1-3 烷氧基。术语 “C1-4 烷氧基” 、 “C1-3 烷氧基” 指 术语 “C1-4 烷基” 、 “C1-3 烷基” 通过氧原子与其他结构相连接的基团。
     本发明所述 “C1-6 烷基胺基” 为术语 “C1-6 烷基” 通过胺基与其他结构相连接的基团， 如甲基胺基、 乙基胺基、 丙基胺基、 异丙基胺基、 丁基胺基、 异丁基胺基、 叔丁基胺基、 仲丁基 胺基、 戊氧基胺基、 新戊基胺基、 己氧基胺基等。优选 C1-4 烷基胺基， 更优选 C1-3 烷基胺基。 术语 “C1-4 烷基胺基” 、 “C1-3 烷基胺基” 为术语 “C1-4 烷基” 、 “C1-3 烷基” 通过胺基与其他结构 相连接的基团。
     本发明所述 “二 (C1-6 烷基 ) 胺基” 为两个相同或不同的 “C1-6 烷基” 通过胺基与其他结构相连接的基团。优选二 (C1-4 烷基 ) 胺基， 更优选二 (C1-3 烷基 ) 胺基。
     本发明所述 “C1-6 烷硫基” 指术语 “C1-6 烷基” 通过硫原子与其他结构相连接的基团， 如甲硫基、 乙硫基、 丙硫基、 异丙硫基、 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 仲丁硫基、 戊硫基、 新戊 硫基、 己硫基等。
     本发明所述 “C1-6 烷基羰基” 指术语 “C1-6 烷基” 通过羰基与其他结构相连接的基团， 如甲基羰基、 乙基羰基、 丙基羰基、 异丙基羰基、 丁基羰基、 异丁基羰基、 叔丁基羰基、 仲丁基 羰基、 戊基羰基、 新戊基羰基、 己基羰基等。
     本发明所述 “C1-6 烷基胺基甲酰基” 为术语 “C1-6 烷基” 通过胺基甲酰基与其他结构 相连接的基团， 如甲基胺基甲酰基、 乙基胺基甲酰基、 丙基胺基甲酰基、 异丙基胺基甲酰基、 丁基胺基甲酰基、 异丁基胺基甲酰基、 叔丁基胺基甲酰基、 仲丁基胺基甲酰基、 戊基胺基甲 酰基、 新戊基胺基甲酰基、 己基胺基甲酰基等。优选 C1-4 烷基胺基甲酰基， 术语 “C1-4 烷基胺 基甲酰基” 为上述实例中的含有 1 ～ 4 个碳原子的具体实例。
     本发明所述 “二 (C1-6 烷基 ) 胺基甲酰基” 为两个相同或不同的 “C1-6 烷基” 通过胺 基甲酰基与其他结构相连接的基团。
     本发明所述 “C1-6 烷氧羰基” 为术语 “C1-6 烷氧基” 通过羰基与其他结构相连接的基 团， 如甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲 丁氧羰基、 戊氧羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。
     本发明所述 “C1-6 烷基胺基磺酰基” 为术语 “C1-6 烷基” 通过胺基磺酰基与其他结构 相连接的基团， 如甲基氨基磺酰基、 乙基氨基磺酰基、 丙基氨基磺酰基、 异丙基氨基磺酰基、 丁基氨基磺酰基、 异丁基氨基磺酰基、 叔丁基氨基磺酰基、 仲丁基氨基磺酰基、 戊基氨基磺 酰基、 新戊基氨基磺酰基、 己基氨基磺酰基等。
     本发明所述 “二 (C1-6 烷基 ) 胺基磺酰基” 为两个相同或不同的 “C1-6 烷基” 通过胺 基磺酰基与其他结构相连接的基团。
     本发明所述 “C1-6 烷基酰胺基” 、 “C1-6 烷基磺酰基” 、 “C1-6 烷基磺酰胺基” 、 “C1-6 烷基 羰氧基” 分别为术语 “C1-6 烷基” 通过酰胺基、 磺酰基、 磺酰胺基、 羰氧基与其他结构相连接的 基团。优选 C1-4 烷基磺酰基、 C1-4 烷基磺酰胺基、 C1-4 烷基羰氧基。
     本发明所述的 “C3-8 环烷基” 是指 3 ～ 8 个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生 的环状烷基， 如环丙基、 环丁基、 1- 甲基环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基等。 优选 C3-7 环烷基、 C4-7 环烷基， 更优选 C4-6 环烷基。术语 “C3-7 环烷基” 、 “C4-7 环烷基” 、 “C4-6 环烷基” 为 上述实例中含有 3 ～ 7 个、 4 ～ 7 个、 4 ～ 6 个碳原子的具体实例。
     本发明所述的 “C3-8 环烷氧基” 是指术语 “C3-8 环烷基” 通过氧原子与其他结构相连 接的基团， 如环丙氧基、 环丁氧基、 1- 甲基环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基、 环辛氧 基等。
     本发明所述的 “C5-8 环烯基” 是指 5 ～ 8 个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生 的环状烷基， 环戊 -1- 烯基、 环戊 -2- 烯基、 环戊 -3- 烯基、 环己 -1- 烯基、 环己 -2- 烯基、 环 己 -3- 烯基、 环庚 -1- 烯基、 环庚 -2- 烯基、 环庚 -3- 烯基、 环庚 -4- 烯基、 环辛 -1- 烯基、 环 辛 -2- 烯基、 环辛 -3- 烯基、 环辛 -4- 烯基、 2， 4- 环戊二烯基、 1， 3- 环己二烯基、 1， 4- 环己二 烯基、 2， 4- 环己二烯基、 2， 5- 环己二烯基、 1， 3- 环庚二烯基、 1， 4- 环庚二烯基、 2， 4- 环庚二 烯基和 1， 5- 环辛二烯基等。优选 C5-7 环烯基。术语 “C5-7 环烯基” 指上述实例中含有 5 ～7 个碳原子的具体实例。
     本发明所述的 “芳基” 可以是单环或 2 或 3 个稠合环， 优选单环芳基， 具体实例包 括苯基、 萘基等， 优选苯基。
     本发明所述 “杂环基” 是指含有一至多个杂原子的 3-14 元环状基团， 所述 “杂原 子” 是指氮原子、 氧原子、 硫原子等。 “杂环基” 包括饱和或不饱和的单杂环基、 饱和或不饱 和的稠杂环基、 饱和或不饱和的螺环基和饱和或不饱和的桥环基。
     所述 “饱和或不饱和的单杂环基” 的实例有 ： 环氧乙烷基、 二氧杂环丙烷基、 硫杂环 丙烷基、 氮杂环丙烷基、 2H- 氮杂环丙烷基、 二氮杂环丙烷基、 3H- 二氮杂环丙烯基、 氧氮杂 环丙烷基、 氧杂环丁烷基、 1， 2- 二氧杂环丁烷基、 硫杂环丁烷基、 硫代吗啉、 1， 2- 二硫杂环 丁烯基、 氮杂环丁烷基、 1， 2- 二氮杂环丁烷基、 氮杂环丁二烯基、 1， 2- 二氮杂环丁烯基、 呋 喃基、 四氢呋喃基、 噻吩基、 2， 5- 二氢噻吩基、 四氢噻吩基、 吡咯基、 二氢吡咯基、 吡咯烷基、 1， 3- 二氧杂环戊烷基、 1， 3- 二氧杂环戊烯 -2- 酮基、 1， 2- 二硫杂环戊烯基、 1， 3- 二硫杂环 戊烷基、 咪唑基、 4， 5- 二氢咪唑基、 咪唑烷基、 吡唑基、 4， 5- 二氢吡唑基、 吡唑烷基、 噁唑基、 4， 5- 二氢噁唑基、 异噁唑基、 4， 5- 二氢异噁唑基、 2， 3- 二氢异噁唑基、 1， 2， 3- 噁二唑基、 1， 2， 5- 噁二唑基、 噻唑基、 4， 5- 二氢噻唑基、 异噻唑基、 1， 2， 3- 噻二唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 1， 3， 4- 噻二唑基、 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 四唑基、 2H- 吡喃基、 2H- 吡喃 -2- 酮基、 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃基、 4H- 吡喃基、 四氢吡喃基、 4H- 吡喃 -4- 酮基、 吡啶基、 2- 吡啶酮基、 4- 吡啶酮基、 哌啶基、 1， 4- 二氧杂环己二烯基、 1， 4- 二硫杂环己二烯基、 1， 4- 氧硫杂环己 二烯基、 1， 4- 二氧杂环己烷基、 1， 3- 二氧杂环己烷基、 1， 3- 氧硫杂环己烷基、 2H-1， 2- 噁嗪 基、 4H-1， 2- 噁嗪基、 6H-1， 2- 噁嗪基、 2H-1， 3- 噁嗪基、 4H-1， 3- 噁嗪基、 6H-1， 3- 噁嗪基、 2H-1， 4- 噁嗪基、 4H-1， 4- 噁嗪基、 5， 6- 二氢 -4H-1， 3- 噁嗪基、 吗啉基、 2H-1， 3- 噻嗪基、 4H-1， 3- 噻嗪基、 5， 6- 二氢 -4H-1， 3- 噻嗪基、 6H-1， 3- 噻嗪基、 2H-1， 4- 噻嗪基、 4H-1， 4- 噻 嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哌嗪基、 1， 2， 3- 三嗪基、 1， 2， 4- 三嗪基、 1， 3， 5- 三嗪基、 1， 2， 4， 5- 四嗪基、 氧杂环庚三烯基、 硫杂环庚三烯基、 1， 4- 二氧杂环辛三烯基、 氮杂环庚三烯 基、 1， 2- 二氮杂环庚三烯基、 1， 3- 二氮杂环庚三烯基、 1， 4- 二氮杂环庚三烯基、 氮杂环辛四 烯基、 1， 4- 二氢 -1， 4- 二氮杂环辛三烯基等。
     所述的 “饱和或不饱和的稠杂环基” 的实例有 ： 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并咪 唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 噻吩并 [2， 3-b] 呋喃基、 4H- 噻吩并 [3， 2-b] 吡咯基、 1H- 吡唑并 [4， 3-d] 噁唑基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基等。
     所述的 “饱和或不饱和的螺环基”的实例有 ： 螺 [2.4] 庚烷、 螺 [2.5] 辛烷、 螺 [3.4] 辛烷、 螺 [3.5] 壬烷、 螺 [4.4] 壬烷、 螺 [4.4] 壬 -2- 烯、 螺 [4.5] 癸烷等。
     所述的 “饱和或不饱和的桥环基” 的实例有 ： 双环 [2.1.1] 己烷、 双环 [2.2.1] 庚 烷、 双环 [3.2.0] 庚烷、 双环 [2.2.2] 辛烷、 双环 [3.2.1] 辛烷、 双环 [3.3.0] 辛烷、 双环 [3.3.1] 壬烷、 双环 (4.3.0) 壬烷、 4- 氮杂双环 [5.3.0] 癸烷、 双环 [2.2.1] 庚 -5- 烯、 双环 [3.2.1] 辛 -6- 烯、 双环 (4.3.0) 壬 -5- 烯、 双环戊二烯等。
     本发明所述的 “4-7 元杂环基” 、 “5-7 元杂环结构” 、 “5-6 元杂环基” 分别是指上述 “3-8 元杂环基” 中 4-7 元、 5-7 元和 5-6 元饱和或不饱和的环状基团的具体实例。
     本发明所述的 “氧代” 是指 “氧代 3-8 元杂环基” 是指杂环基上含有一个或 者多个氧代基团， 优选一个或者两个氧代。本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和 / 或本领域普通技术人员 已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法。
     为方便起见， 本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物， 包括但不限于
     DMF ： N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 ； DCM ： 二氯甲烷 ； DIEA ： N， N- 二 异 丙 基 乙 胺 ； HATU ： 2-(7- 偶氮苯并三氮唑 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲六氟磷酸酯等。
     方法一 ：
     反应路线 ：
     反应步骤 ：
     步骤 1 中间体 1 的制备
     将原料 1(1.0 当量 )、 原料 2(2.0 当量 ) 溶于醇 ( 比如甲醇 ) 中， 加入 1.2-2.0 当 量环状仲胺 ( 例如但不限于吡咯烷 )。 室温搅拌数小时， 冷却， 析出产物， 过滤得固体即为中 间体 1。
     步骤 2 式 (I) 化合物的制备
     将中间体 1(1.0 当量 )、 原料 3 的盐酸盐 (1.2-1.5 当量 ) 溶于乙醇中， 在惰性气体 保护下， 加热 ( 如 40 ～ 120℃ ) 搅拌数小时， 冷却， 析出产物， 过滤得固体即为式 (I) 化合 物。
     反应方程式中 X、 Y1、 Y2、 Y3、 R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy 和 n 如前文所定义 ；
     方法二 ：
     反应路线 ：
     反应步骤 ：
     步骤 1 中间体 1’ 的制备
     将原料 1’ (1.0 当量 )、 原料 2’ (2.0 当量 ) 溶于醇 ( 比如甲醇 ) 中， 加入 1.2 ～ 2.0 当量环状仲胺 ( 例如但不限于吡咯烷 )。室温搅拌数小时， 冷却， 析出产物， 过滤得固体 即为中间体 1’ 。
     步骤 2 中间体 2’ 的制备
     将中间体 1’ (1.0 当量 )、 原料 3’ 的盐酸盐 (1.2 ～ 1.5 当量 ) 溶于乙醇中， 在惰 性气体保护下， 加热 ( 如 40 ～ 120℃ ) 搅拌反应数小时， 冷却， 析出产物， 过滤得固体即为中 间体 2’ 。
     步骤 3 中间体 3’ 的制备
     干燥的反应瓶中， 将中间体 2’ (1.0 当量 )， 3.0 当量 10％的氢氧化钠溶液溶解于 甲醇与四氢呋喃的混合溶液中， 反应液室温搅拌过夜， 将反应液减压浓缩至剩余一半， 冰浴 下用 1N 盐酸调节 pH 为 2 ～ 3， 过滤， 得粗品黄色固体， 然后用乙醇、 乙醚洗涤得到固体即为 中间体 3’ .
     步骤 4 式 (I) 化合物的制备
     将中间体 3’ (1.0 当量 )、 原料 4’ (1.2 ～ 1.5 当量 )、 1.2 ～ 1.5 当量叔胺 ( 一般 为 DIEA) 溶于极性溶剂 ( 一般为 DMF 与 CH2Cl2 混合溶剂 ) 中， 加入 1.1 当量的缩合剂 ( 一般 为 HATU、 EDCI、 DCC) 或者加入草酰氯、 二氯亚砜将中间体 3’ 活化成酰氯， 室温搅拌数小时， 旋蒸除去大部分溶剂， 加入少量水， 析出产物， 过滤得固体， 用甲醇洗涤固体， 干燥固体即为 式 (I) 化合物。
     本发明含有上述通式 (I) 化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体的药物制剂， 包括一种或多种药用载体。 本发明化合物用本领域已知的方式配制成任一药物制剂， 以口服、 肠胃外、 直肠或 经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口服给药时， 可制成常规的固体制剂， 如 片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等 ； 也可制成口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂 等。制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。用于肠胃外给药 时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现 有制药领域中的常规方法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加 入适宜的附加剂。用于直肠给药时， 可制成栓剂等。用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾 剂等。
     本发明还提供了本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和 / 或预防肾损伤和 / 或高血压的药物中的应用。
     同时， 本发明还提供了通式 (I) 所示化合物药学上可接受的盐， 是指式 (I) 所示化 合物与酸或碱混合制成的盐。
     本发明还提供了通式 (II) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐，
     其中， X、 Y1、 Y2、 Y3、 R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy 和 n 如前文所述。 本发明提供了通式 (III) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐，
     其中， X、 Y1、 Y2、 Y3、 R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy 和 n 如前文所述。 本发明还提供了通式 (IV) 所示的化合物， 其药学上可接受的盐，其中， X、 Y1、 Y2、 Y3、 R1、 R2a、 R2b、 R3a、 R3b、 R4、 Cy 和 n 如前文所述。
     本发明合成的吡唑啉化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体， 所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到 ： 可以通过具有手性固定相的 色谱法 ( 如高压制备液相、 超临界流体色谱 )。手性填料包括但不限于 ： Chiralcel OJ-H， Chiralpak AD-H， Chiralpak IA， Chiralpak AS-H。 对映体纯的吡唑啉可以像消旋的吡唑啉 一样进一步衍生化。
     本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体与最接近的现有技术相比， 具有 以下优点 ：
     (1) 本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体具有优良的降低醛固酮活性 的性能， 对治疗和 / 或预防各种哺乳动物 ( 包括人类 ) 肾损伤和 / 或高血压有优良效果 ；
     (2) 本发明化合物毒性和副作用较低 ；
     (3) 本发明化合物制备工艺简单， 理化性质好， 质量稳定， 易于进行大规模工业生 产。
     以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果， 但不应将此理解为本 发明化合物仅具有下列有益效果。
     实验例本发明化合物的体外药理活性
     供试品 ： 本发明部分化合物 1-11， 自制， 其化学名称和结构式如前文所述。式 V 化 合物， 自制， 其结构式如前文所述。
     核受体试验 (Nuclear receptor assay)
     实验方法 ：
     准 确 称取 供试品化 合物 1-11 和式 V 化合 物， 加 入 DMSO 溶解， 充分 混匀， 配成 1000μM。 然 后 用 DMSO 将 上 述 母 液 逐 级 稀 释 至 200μM、 40μM、 8μM、 1.6μM、 0.3μM、 0.06μM、 0.01μM、 0μM、 0μM。
     双 荧 光 素 酶 检 测 ：取 1μL pBind-NR(100ng/μL)、 1μL pG5luc(100ng/ μL)、 2.5μL DMEM 和 0.5μL Fugene 混 匀， 室 温 下 孵 育 15 分 钟， 制 备 成 转 染 液。 按 照 5 3×10 cells/mL 制备细胞混悬液， 每孔加 100μL， 与上述转染液混匀。于 37℃、 5％ CO2 培 养箱中孵育 24 小时。
     取 1μL 上述各浓度供试品加入各培养孔中， 30 分钟后加入 1μL 激动剂 ( 溶于 10％ DMSO)， 于 37℃、 5％ CO2 培养箱中孵育 24 小时。
     萤火虫海肾荧光素酶信号通路通过双荧光素酶报告基因测试系统测定。
     此试验测量待测化合物 ( 供试品 ) 的盐皮质激素受体 IC50 值 ( 即阻断盐皮质激 素受体激动剂所诱导的活化 50％所需要的待测化合物的浓度， 相对于拮抗剂不存在下的活 化 )。
     实验结果和结论 ：
     表 1 本发明化合物对盐皮质激素受体 (MR) 的拮抗作用
     本发明化合物 2-11 对盐皮质激素受体均具有较好的拮抗作用， 好于阳性对照药 ( 式 V 化合物 ) ； 且化合物 9 对盐皮质激素受体的拮抗作用最好 ； 化合物 1 对盐皮质激素受 体的拮抗作用与阳性对照药相当。
     4、 具体实施方式
     以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
     实施例 12-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 ( 化合物 1) 的制备
     (1)(E)-6-( 环戊基亚甲基 )-5- 氧代 -5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -2- 羧酸甲酯的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 室 温 下 将 5- 氧 代 -5， 6， 7， 8- 四 氢 喹 啉 -2- 羧 酸 甲 酯 1.97g(9.6mmol)， 环戊基甲醛 2.05mL(19.20mmol)， 吡咯烷 1.6mL(19.39mmol) 溶解于 19mL
     甲醇中， 避光， 氮气保护， 室温搅拌 6 小时， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 ( 乙酸乙酯∶石油醚＝ 1 ∶ 10)， 得 1.589g 淡黄色固体， 收率 58.0％。
     (2)2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧酸甲酯的制备
     干燥的反应瓶中， 将 (E)-6-( 环戊基亚甲基 )-5- 氧代 -5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -2- 羧 酸甲酯 1.552g(5.44mmol)， 2- 氯 -4- 肼基苯甲腈盐酸盐 1.437g(7.04mmol) 溶解于 55mL 乙醇中， 避光， 氮气保护， 反应液在 80℃搅拌 8 小时， 室温搅拌 15 小时， 过滤， 得淡黄色固体 0.972g， 收率 41.1％。
     (3)2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧酸的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸甲酯 0.868g(2.0mmol)， 10％的氢氧化钠溶液 2.4mL(6.0mmol) 溶解于 4mL 甲醇与 10mL 四氢呋喃的混合物中， 反应液室温搅拌 15 小时， 将反应液减压浓缩 至剩余一半溶液， 冰浴下用 1mol/L 盐酸调节 pH 为 2-3， 过滤， 得粗品黄色固体， 然后用乙醇、 乙醚洗涤得到固体 0.496g， 收率 59.0％。
     分子式 ： C23H21ClN4O2 分子量 ： 420.89 质谱 (M+H) ： 421 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.45(1H， d)， 7.94(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.43(1H， s) ， 7.22(1H ， d) ， 5.00(1H ， dd) ， 3.68(1H ， m) ， 3.17-2.99(2H ， m) ， 2.24-2.21(1H ， m) ， 2.10-1.92(2H， m)， 1.75-1.62(1H， m)， 1.52-1.16(7H， m).
     实施例 22-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 ( 化合物 2) 的制备
     (1)4- 肼基 -2- 甲基苯甲腈盐酸盐的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中，将 4- 氟 -2- 甲 基 苯 甲 腈 4.055g(30.0mmol)，水 合 肼 (85％ )3.54mL(60.0mmol) 溶解于 15.9mL 乙醇中， 避光， 氮气保护， 80℃回流搅拌 48 小时， 向反应液中加入水， 过滤， 水淋洗滤饼得淡黄色固体， 将固体悬浮在乙醚中， 冰盐浴下通入 氯化氢气体， 过滤， 乙醚淋洗滤饼得灰白色固体 2.04g， 收率 37.0％。
     (2)2-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸甲酯的制备
     干燥的反应瓶中， 将 (E)-6-( 环戊基亚甲基 )-5- 氧代 -5， 6， 7， 8- 四氢喹啉 -2- 羧 酸甲酯 ( 制备方法见实施例 1 中的 (1))0.428g(1.50mmol)， 4- 肼基 -2- 甲基苯甲腈盐酸盐 0.287g(1.56mmol) 溶解于 20mL 乙醇中， 避光， 氮气保护， 反应液在 80℃搅拌 8 小时， 反应液
     减压浓缩得粗品红黑色粘稠液体 0.698g。
     (3)2-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸的制备
     干燥的反应瓶中， 将粗品 2-(4- 氰基 -3- 甲基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸甲酯 0.682g( 约 1.5mmol)， 10 ％的氢氧化钠溶液 1.97mL(4.925mmol) 溶解于 3mL 甲醇与 8mL 四氢呋喃的混合物中， 反应液室温搅拌 6 小时， 将反应液减压浓缩至剩余一半溶液， 冰浴下用 1mol/L 盐酸调节 pH 为 5-6， 过滤， 得粗品砖红 色固体， 然后用甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯洗涤得到固体 0.216g， 收率 36.0％。
     分子式 ： C24H24N4O2 分子量 ： 400.47 质谱 (M+H) ： 401 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.37(1H， d)， 7.94(1H， d)， 7.53(1H， d)， 7.22(1H， s)， 7.09(1H， d)， 4.91(1H， br s)， 3.61(1H， m)， 3.14-3.10(1H， m)， 2.97-2.95(1H， m)， 2.41(3H， s)， 2.22(1H， m)， 2.05(1H， m)， 1.80-1.68(2H， m)， 1.41-1.18(7H， m).
     实施例 32-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N- 甲基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 3) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸甲酯 ( 制备方法见实施例 1 中的 (2))0.489g( 约 1.1mmol)， 溶于 22mL 乙醇中， 加入 27％的甲胺乙醇溶液 22.121g， 60℃下搅拌 22 小时， 过滤 得粗品黄色固体， 经乙醇洗涤得到纯品 0.436g， 收率 91.3％。
     分子式 ： C24H24ClN5O 分子量 ： 433.93 质谱 (M+H) ： 434 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.67(1H， d)， 8.48(1H， d)， 7.94(1H， d)， 7.71(1H， d)， 7.44(1H， d)， 7.23(1H， d)， 5.01(1H， dd)， 3.69(1H， m)， 3.20-3.03(2H， m)， 2.84(3H， d)， 2.33-2.29(1H， m)， 2.11-2.09(1H， m)， 2.00-1.96(1H， m)， 1.74-1.71(1H， m)， 1.50-1.18(7H， m).
     实施例 42-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N， N- 二甲基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 4) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.4g( 约 0.9mmol)， 二甲胺盐酸盐 0.095g(1.17mmol)， DIEA(N， N- 二异丙基乙胺， 下同 )0.18mL(1.04mmol) 和 HATU(2-(7- 偶 氮苯并三氮唑 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲六氟磷酸酯， 下同 )0.342g(0.899mmol) 加入到
     6.5mL DMF( 二甲基甲酰胺 ) 与 6.5mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 3 小时， 加水， 过滤 得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.303g， 收率 75.2％。
     分子式 ： C25H26ClN5O 分子量 ： 447.96 质谱 (M+H) ： 448 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.41(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.46(1H， d)， 7.42(1H， d)， 7.21(1H， d)， 4.99(1H， dd)， 3.70-3.66(1H， m)， 3.07-3.00(2H， m)， 3.01(3H， s)， 2.96(3H， s)， 2.29-2.26(1H， m)， 2.10-1.95(2H， m)， 1.74-1.72(1H， m)， 1.50-1.19(7H， m).
     实施例 52-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ]-N- 甲 基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 5) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 ( 化合物 1)0.4g( 约 0.9mmol)， N， N， N’ - 三甲基乙二 胺 0.52mL(4.0mmol)， DIEA 0.34mL(1.965mmol) 和 HATU 0.712g(1.873mmol) 加入到 4.5mL DMF 与 4.5mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 4 天， 加入水与二氯甲烷， 二氯甲烷萃取， 合 并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 柱 层析 ( 二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝ 10 ∶ 10 ∶ 1)， 浓缩， 用正己烷洗涤产品， 得到纯品 0.176g， 收率 38.7％。
     分子式 ： C28H33ClN6O 分子量 ： 505.05 质谱 (M+H) ： 505 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.41(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.43(2H， m)， 7.21(1H， d)， 4.99(1H， br s)， 3.67-3.58(2H， m)， 3.07-2.96(5H， m)， 2.29(4H， m)， 2.03-1.91(8H， m)， 1.73(1H， m)， 1.47-1.23(7H， m).
     实施例 62- 氯 -4-[3- 环戊基 -7-( 哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 6) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.4g( 约 0.9mmol)，哌 啶 0.18mL(1.818mmol)， DIEA0.18mL(1.04mmol) 和 HATU 0.342g(0.9mmol) 加入到 4.5mLDMF 与 4.5mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 3 小时， 加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤 得到纯品 0.375g， 收率 85.4％。
     分子式 ： C28H30ClN5O 分子量 ： 488.02 质谱 (M+H) ： 488 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.41(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.45(2H， m)， 7.20(1H， d)， 4.99(1H， dd)， 3.67-3.51(4H， m)， 3.07-3.04(2H， m)， 2.30-2.23(1H， m)， 2.16-1.94(2H， m)，
     1.78-1.68(1H， m)， 1.62-1.19(14H， m).
     实施例 72- 氯 -4-[3- 环戊基 -7-( 吗啡啉 -4- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 并 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 7) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.432g( 约 0.972mmol)， 吗啡啉 0.11mL(1.263mmol)， DIEA0.18mL(1.04mmol) 和 HATU 0.342g(0.899mmol) 加 入 到 4.5mL DMF 与 4.5mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 7 小时， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用水洗涤， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色 固体， 然后用甲醇、 乙醚洗涤得到纯品 0.371g， 收率 77.9％。
     分子式 ： C27H28ClN5O2 分子量 ： 490.00 质谱 (M+H) ： 490
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.43(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.52(1H， d)， 7.43(1H， s)， 7.21(1H， d)， 4.99(1H， dd)， 3.68-3.61(5H， m)， 3.60-3.46(4H， m)， 3.11-3.03(2H， m)， 2.28-2.26(1H， m)， 2.10-1.94(2H， m)， 1.76-1.72(1H， m)， 1.49-1.18(7H， m).
     实施例 82- 氯 -4-[3- 环戊基 -7-(4- 羟基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑并 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 8) 的制备
     1干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.4g( 约 0.9mmol)， DIEA 0.5mL(2.89mmol) 和 HATU 1.047g(2.754mmol) 加入到 4.5mL DMF 中， 冰盐浴下将溶于 9mL 二氯甲烷的 4- 羟基哌啶 0.446g(4.409mmol) 滴加到上述混合物中， 滴毕， 室温搅拌 4 天， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 然后分别用乙醚、 乙酸乙酯洗涤得到纯品 0.217g， 收率 47.8％。
     分子式 ： C28H30ClN5O2 分子量 ： 504.02 质谱 (M+H) ： 504 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.40(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.45(1H， d)， 7.42(1H， s) ， 7.20(1H ， d) ， 4.98(1H ， dd) ， 4.81(1H ， s) ， 4.03-4.02(1H ， m) ， 3.75-3.54(3H ， m) ， 3.34-3.04(6H， m)， 2.28-2.25(1H， m)， 2.10-1.95(2H， m)， 1.82-1.72(3H， m)， 1.54-1.26(7H， m).
     实施例 92-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 9) 的制备
     (1)2-( 甲硫基 ) 乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 2-( 甲 硫 基 ) 乙 胺 盐 酸 盐 6.382g(50.0mmol)， TEA( 三 乙 胺 )13.9mL(100mmol) 溶 解 于 63.3mL 四 氢 呋 喃 中， 冰 盐 浴 下 滴 加 Boc2O( 二 碳 酸 二 叔 丁 酯 )12.3g(56.4mmol) 溶于 10mL 四氢呋喃中， 室温搅拌 21 小时， 加入水与乙酸乙酯， 乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品 11.752g 无 色油状物。
     (2)2-( 甲基磺酰基 ) 乙基胺基甲酸叔丁酯的制备
     干燥的反应瓶中， 将粗品 2-( 甲硫基 ) 乙基胺基甲酸叔丁酯 2.464g( 约 11.0mmol) 溶解于 22mL 四氢呋喃中， 0℃批加入 77％的 mCPBA( 间氯过氧苯甲酸 )5.698g(25.42mmol)， 搅拌 1 小时， 加入水、 饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 饱和食盐
     水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化， 得 0.95g 白色固体， 收率 38.7％。
     (3)2-( 甲基磺酰基 ) 乙胺三氟乙酸盐的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-( 甲基磺酰基 ) 乙基胺基甲酸叔丁酯 0.906g(4.06mmol) 溶解于 60mL 二氯甲烷中， -10 ℃滴入三氟醋酸 27.8mL， 搅拌 1.5 小时， 减压浓缩得粗品 1.258g， 棕色油状物。
     (4)2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.4g( 约 0.9mmol)，粗 品 2-( 甲 基 磺 酰 基 ) 乙 胺 三 氟 乙 酸 盐 1.258g( 约 4.058mmol)， DIEA 0.86mL(4.97mmol)， HATU 1.742g(4.581mmol) 和三乙胺 1.08mL(7.743mmol) 加入 4.5mL DMF 与 4.5mL 二氯甲烷的混 合溶剂中， 室温搅拌 24 小时， 减压浓缩出二氯甲烷， 加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇 洗涤得到纯品 0.378g， 收率 79.8％。
     分子式 ： C26H28ClN5O3S 分子量 ： 526.05 质谱 (M+H) ： 526 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.95(1H， t)， 8.50(1H， d)， 7.96(1H， d)， 7.71(1H， d) ， 7.45(1H ， s) ， 7.23(1H ， d) ， 5.02(1H ， dd) ， 3.78-3.67(3H ， m) ， 3.43-3.39(2H ， m) ， 3.19-3.08(2H ， m) ， 3.05(3H ， s) ， 2.32-2.29(1H ， m) ， 2.10-1.96(2H ， m) ， 1.72(1H ， m) ， 1.51-1.15(7H， m).
     实施例 102-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 10) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 并 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 ( 化 合 物 1)0.43g( 约 0.967mmol)， DIEA 0.77mL(4.45mmol) 和 HATU 2.154g(5.665mmol) 加入到 3.65mL DMF 与 6.8mL 二氯甲烷的混 合溶剂中， 通入氨气， 室温搅拌 24 小时， 加入水与二氯甲烷， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 水 洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 然后分别用甲 醇、 乙醚洗涤得到纯品 0.18g， 收率 44.3％。
     分子式 ： C23H22ClN5O 分子量 ： 419.91 质谱 (M+H) ： 420 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.48(1H， d)， 8.06(1H， s)， 7.95(1H， d)， 7.71(2H， d)， 7.44(1H， s)， 7.22(1H， d)， 5.01(1H， dd)， 3.69(1H， m)， 3.15-3.06(2H， m)， 2.30-2.28(1H， m)， 2.10-1.96(2H， m)， 1.74-1.72(1H， m)， 1.49-1.17(7H， m).
     实 施 例 112-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -N-(2- 羟 乙 基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 11) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 将 粗 品 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 0.4g( 约 0.9mmol)， 乙醇胺 0.35mL(5.8mmol)， DIEA 0.68mL(3.93mmol) 和 HATU1.466g(3.856mmol) 加入到 4.5mL DMF 与 4.5mL 二氯甲烷的混合 溶剂中， 反应液室温搅拌 4 天， 30℃搅拌 16 小时， 加入水与二氯甲烷， 二氯甲烷萃取， 合并有 机相， 水洗， 饱和食盐水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品黄色固体， 通过快 速制备色谱制备得到纯品 80mg， 收率 19.2％。
     分子式 ： C25H26ClN5O2 分子量 ： 463.96 质谱 (M+H) ： 464 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.61(1H， t)， 8.49(1H， d)， 7.96(1H， d)， 7.71(1H， d)， 7.44(1H， s)， 7.23(1H， d)， 5.01(1H， dd)， 4.83(1H， t)， 3.70-3.62(1H， m)， 3.54-3.51(2H， m)， 3.24-3.08(2H， m)， 2.32-2.28(1H， m)， 2.15-1.97(3H， m)， 1.72(1H， m)， 1.49-1.23(8H， m).
     实施例 122- 氯 -4-[(3S， 3aR)-3- 环戊基 -7-(4- 羟基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 12) 制备
     通过对化合物 8 的外消旋化合物的手性拆分得到 (3S， 3aR)-2- 氯 -4-(-3- 环戊 基 -7-(4- 羟基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈。 ee 值为 96.9％。
     超临界流体色谱具体的拆分条件为 (ChiralPak AD-H， 300×50mm， 50％甲醇 / 超 临界二氧化碳， 130mL/min)。保留时间 tR ＝ 13.2min。
     实施例 132- 氯 -4-[(3R， 3aS)-3- 环戊基 -7-(4- 羟基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑并 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ] 苯甲腈 ( 化合物 13) 的制备
     通过对化合物 8 的外消旋化合物的手性拆分得到 (3R， 3aS)-2- 氯 -4-(-3- 环戊 基 -7-(4- 羟基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈。 ee 值大于 99％。
     超临界流体色谱具体的拆分条件为 (ChiralPak AD-H， 300×50mm， 50％甲醇 / 超 临界二氧化碳， 130mL/min)。保留时间 tR ＝ 9.6min。
     实施例 142- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-((R)-3- 羟基吡咯烷 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 14) 的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 0.113g(1.3mmol)(R)-3- 羟 基 吡 咯 烷， 0.2mL(1.15mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合溶剂 中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.301g， 收率 61.5％。
     分子式 ： C27H28ClN5O2 分子量 ： 489.19 质谱 (M+H) ： 490.2 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.42(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.64(1H， t)， 7.43(1H， s)， 7.21(1H， d)， 5.10-4.85(2H， m)， 4.42-4.16(1H， m)， 3.81-3.40(5H， m)， 3.20-2.95(2H， m)， 2.36-1.66(6H， m)， 1.63-1.12(7H， m).
     实施例 152- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-((S)-3- 羟基吡咯烷 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 15) 的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 0.113g(1.3mmol)(S)-(-)-3- 羟 基 吡 咯 烷， 0.2mL(1.15mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mLDMF 与 8mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.22g， 收率 44.9％。
     分子式 ： C27H28ClN5O2 分子量 ： 489.19 质谱 (M+H) ： 490.2 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.42(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.64(1H， t)， 7.43(1H， s)， 7.21(1H， d)， 5.10-4.87(2H， m)， 4.40-4.18(1H， m)， 3.82-3.40(5H， m)， 3.20-2.95(2H， m)，
     2.36-1.66(6H， m)， 1.60-1.15(7H， m).
     实 施 例 162- 氯 -4-(3- 环 戊 基 -7-((S)-3-(N， N- 二 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 16) 的制备
     (1)(S)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯的制备
     在 干 燥 的 100mL 单 口 瓶 中 加 入 无 水 甲 醇 40mL， 再 加 入 原 料 (S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 羧酸叔丁酯 1.86g(1.0mmol)， 多聚甲醛 3g， 无水硫酸镁 2.5g， 醋酸 1.2g， 氰基硼氢化 钠 2.5g(39.8mmol)。加毕室温搅拌过夜。将体系倒入水中淬灭， 旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三 遍， 干燥， 旋蒸得到黄色粘稠粗品产物 4.0g。
     (2)(S)-N， N- 二甲基吡咯烷 -3- 胺盐酸盐的制备
     在干燥的反应瓶中， 将上步得到的 (S)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯粗 品 2.0g 加入到 30mL CH2Cl2 中， 通 HCl 气体 3h。旋干反应瓶中溶剂， 得到粗品黄色粘稠物
     1.6g。 (3)2- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-((S)-3-(N， N- 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈的制备
     干燥的反应瓶中， 分别加入 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 421mg(1.0mmol)， 上 步 得 到 的 (S)-N， N- 二 甲 基 吡 咯 烷 -3- 胺 盐 酸 盐 粗 品 520mg， DIEA 1.0mL， DMF 10mL， CH2Cl230mL， 最 后 加 入 HATU 418mg(1.1mmol)， 室温下过夜反应。后处理将 CH2Cl2 旋干， 倒入水中， 抽滤得到黄色固体 400mg。经甲醇洗， 水洗几次， 得到纯的产物 181mg， 收率 35.0％。
     分子式 ： C29H33ClN6O 分子量 ： 516.24 质谱 (M+H) ： 517.3 1
     H-NMR(d 6 -DMSO ， 400MHz) ： δ 8.42(1H ，d) ， 7.70(1H ，d) ， 7.67-7.61(1H ， m) ， 7.42(1H ， s) ， 7.21(1H ， d) ， 4.99(1H ， dd) ， 3.86-3.62(5H ， m) ， 3.15-2.97(3H ， m) ， 2.31-1.92(4H， m)， 2.18(3H， s)， 2.12(3H， s)， 1.79-1.66(2H， m)， 1.56-1.12(7H， m).
     实施例 172- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-((R)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 17) 的制备
     (1)(R)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯的制备
     在 干 燥 的 100mL 单 口 瓶 中 加 入 无 水 甲 醇 40mL， 再 加 入 原 料 (R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 羧酸叔丁酯 1.86g(1.0mmol)， 多聚甲醛 3g， 无水硫酸镁 2.5g， 醋酸 1.2g， 氰基硼氢化 钠 2.5g(39.8mmol)。加毕室温搅拌过夜。将体系倒入水中淬灭， 旋蒸掉甲醇后乙酯萃取三
     遍， 干燥， 旋蒸得到黄色粘稠粗品产物 3.8g。
     (2)(R)-N， N- 二甲基吡咯烷 -3- 胺盐酸盐的制备
     在干燥的反应瓶中， 将上步得到的 (R)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯粗 品 2.0g 加入到 30mL CH2Cl2 中， 通 HCl 气体 3h。旋干反应瓶中溶剂， 得到粗品黄色粘稠物 1.5g。
     (3)2- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-((R)-3-( 二甲氨基 ) 吡咯烷 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中， 分 别 加 入 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 421mg(1.0mmol)， 上 步 得 到 的 (R)-N， N- 二 甲 基 吡 咯 烷 -3- 胺 盐 酸 盐 粗 品 1.0g， DIEA 1.5mL， DMF 10mL， CH2Cl230mL， 最 后 加 入 HATU 418mg(1.36mmol)， 室温下过夜反应。后处理将 CH2Cl2 旋干， 倒入水中， 抽滤得到黄色固体 500mg。经甲醇洗， 水洗几次， 得到纯的产物 350mg， 收率 67.7％。
     分子式 ： C29H33ClN6O 分子量 ： 516.24 质谱 (M+H) ： 517.3 1
     H-NMR(d 6 -DMSO ， 400MHz) ： δ 8.42(1H ，d) ， 7.70(1H ，d) ， 7.68-7.61(1H ， m) ， 7.43(1H ，s) ， 7.21(1H ，d) ， 5.00(1H ，m) ， 3.91-3.60(4H ，m) ， 3.56-3.42(2H ，m) ， 3.18-2.98(2H， m)， 2.30-1.88(10H， m)， 1.83-1.64(2H， m)， 1.62-1.10(7H， m). 实施例 182- 氯 -4-{3- 环戊基 -7-[(1， 1- 硫代吗啉二氧代 -4- 基 ) 羰基 ]-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 } 苯甲腈 ( 化合物 18) 的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 0.421g(1.0mmol)， 0.223g(1.3mmol) 硫代吗啉 -1， 1- 二氧化物盐 酸盐， 0.26mL(1.49mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合 溶剂中， 室温搅拌 1.5h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯 品 0.410g， 收率 76.2％。
     分子式 ： C27H28ClN5O3S 分子量 ： 538.06 质谱 (M+H) ： 538.2 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.46(1H， d)， 7.71(1H， d)， 7.64(1H， d)， 7.44(1H， s)， 7.21(1H， d)， 5.00(1H， dd)， 4.02-3.98(2H， m)， 3.92-3.78(2H， m)， 3.74-3.62(1H， m)， 3.31-3.22(3H， m)， 3.14-2.98(2H， m)， 2.34-2.25(1H， m)， 2.16-1.89(2H， m)， 1.77-1.65(1H， m)， 1.58-1.14(8H， m).
     实施例 192- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 19) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中，将 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 144mg(1.442mmol)1- 甲 基 哌 嗪， 0.2mL(1.15mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加 入 4mLDMF 与 8mL 二 氯 甲 烷 的 混 合 溶 剂 中， 室温搅拌 1.5h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.253g， 收率 50.3％。
     分子式 ： C28H31ClN6O 分子量 ： 502.22 质谱 (M+H) ： 503.3 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.45(1H， d)， 7.71(1H， d)， 7.55(1H， d)， 7.44(1H， s)， 7.21(1H， d)， 5.01(1H， dd)， 4.14-4.06(1H， m)， 3.72-3.65(2H， m)， 3.20-2.96(7H， m)， 2.69(3H， s)， 2.35-2.23(1H， m)， 2.16-1.90(2H， m)， 1.80-1.66(1H， m)， 1.58-1.12(8H， m).
     实施例 202- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-(4- 二甲胺基哌啶 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 20) 的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 0.167g(1.3mmol)4- 二 甲 氨 基 哌 啶， 0.2mL(1.15mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合溶剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 洗涤得黄色固体 0.317g， 收率 59.7％。
     分子式 ： C30H35ClN6O 分子量 ： 530.26 质谱 (M+H) ： 531.3 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.43(1H， d)， 7.71(1H， d)， 7.49(1H， d)， 7.43(1H， s)， 7.21(1H， d)， 5.14-4.85(1H， m)， 4.67-4.40(1H， m)， 3.90-3.78(1H， m)， 3.75-3.60(1H， m)， 3.15-2.97(4H， m)， 2.87-2.76(1H， m)， 2.58(6H， s)， 2.35-2.21(1H， m)， 2.19-1.65(6H， m)， 1.61-1.15(8H， m).
     实施例 21N-(1-(2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酰胺 ( 化合物 21) 的制备
     (1)4-( 甲基磺酰胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的制备
     干燥的反应瓶中， 称取 4- 氨基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (2.0g， 10.0mmol)， 甲磺酰氯 (0.77mL， 10mmol)， DIEA(2.6mL， 15mmol)， 加入 40mL 二氯甲烷， 冰水浴条件下进行搅拌。2h 后， LC-MS 显示有产物生成且反应物已经消耗完毕， 停止反应。蒸除溶剂， 得黄色油状物， 加 入水， 乙酸乙酯萃取， 有机相经水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析得白 色固体 2.67g， 收率 96.0％。
     (2)N- 哌啶 -4- 基甲磺酰胺盐酸盐的制备
     在干燥的反应器中， 将 4-( 甲基磺酰胺基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (2.53g， 9.1mmol) 溶于到 20mL 二氯甲烷和 5mL 甲醇的混合溶液中， 室温下通入干燥的 HCl 气体两小时， 有白 色粉末状固体生成， 过滤， 用二氯甲烷和无水乙醚洗涤， 干燥后得到白色粉末状固体 1.88g， 收率为 96.7％。
     (3)N-(1-(2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲磺酰胺的制备
     在干燥的反应器中， 加入 2- 氯 -4-(3- 氯 -5- 环戊基 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈 (420mg， 1mmol)， N- 哌啶 -4- 基甲磺酰胺盐酸盐 (280mg， 1.30mmol)， DIEA(0.52mL， 3mmol)， 最后加入 HATU(418mg， 1.1mmol)， CH2Cl210mL， DMF 5mL， 室温搅拌反应 3h， LC-MS 监 测原料消失， 停止反应。 反应液减压蒸除二氯甲烷溶剂， 加入水， 用乙酸乙酯萃取三次， 合并 有机萃取相， 有机相经水和饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干得黄色粉末状固体， 经 水和无水乙醚洗涤， 得 532mg 黄色粉末状固体， 收率 91.6％。
     分子式 ： C29H33ClN6O3S 分子量 ： 580.20 质谱 (M+H) ： 581.3 1
     H-NMR(d 6-DMSO ， 400MHz) ： δ 8.41(1H ， d) ， 7.70(1H ， d) ， 7.54-7.38(2H ， m) ， 7.20(2H， d)， 4.99(1H， dd)， 4.42-4.21(1H， m)， 3.74-3.58(2H， m)， 3.52-3.41(1H， m)， 3.20-2.97(4H， m)， 2.94(3H， s)， 2.33-2.20(1H， m)， 2.14-1.90(3H， m)， 1.86-1.67(2H， m)， 1.56-1.15(9H， m).
     实施例 222- 氯 -4-(3- 环戊基 -7-(4-( 甲砜基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -2- 基 ) 苯甲腈 ( 化合物 22) 的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中，将 2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -3， 3a， 4， 5- 四 氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 0.214g(1.303mmol)1- 甲 砜 基 哌 嗪， 0.2mL(1.15mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合溶 剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄绿色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.325g， 收率 57.3％。
     分子式 ： C28H31ClN6O3S 分子量 ： 566.19 质谱 (M+H) ： 567.3 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.44(1H， d)， 7.70(1H， d)， 7.54(1H， d)， 7.43(1H， d)， 7.21(1H， d)， 5.00(1H， dd)， 3.80-3.64(3H， m)， 3.62-3.51(2H， m)， 3.26-3.20(2H， m)，
     3.17-3.05(3H， m)， 2.92(3H， s)， 2.34-2.24(1H， m)， 2.15-1.90(2H， m)， 1.78-1.65(1H， m)， 1.60-1.13(8H， m).
     实 施 例 232-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -N- 甲 基 -N-((R)-1- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 23) 的制备
     (1)(R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯的制备
     干燥的反应瓶中， 加入 (R)- 吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯 5.774g(31.0mmol) 与 6.82mL 甲醛溶液 (37 ％ ) 溶于 124mL 甲醇中， 氮气保护， 室温搅拌 1h， 冰浴下分批加入 3.518g(93.1mmol) 硼氢化钠， 室温搅拌 3h， 向反应液中加入水， 旋蒸， 后加入乙酸乙酯与饱 和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 柱层析得 白色固体 3.685g， 收率 59.4％。
     (2)(R)-N， 1- 二甲基吡咯烷 -3- 胺的制备
     干燥的反应瓶中， 将 (R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯 1.563g(7.80mmol) 溶解于 80mL 四氢呋喃中， 氮气保护， -6℃下将四氢铝锂 1.186g(31.2mmol) 分批加入混合物 中， 室温搅拌 0.5h， 然后 68℃搅拌 2h， 向反应液中加入少量水， 过滤， 滤液旋干得淡黄色油 状液体 0.416g， 收率 46.7％。
     (3)2-(3- 氯 -4- 氰 基 苯 基 )-3- 环 戊 基 -N- 甲 基 -N-((R)-1- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹 啉 -7- 羧 酸 0.421g(1.0mmol)， 0.308g(2.697mmol)(R)-N， 1- 二 甲 基 吡 咯 烷 -3- 胺， 0.4mL(2.30mmol)DIEA， 0.836g(2.2mmol)HATU 加入 3mLDMF 与 6mL 二氯甲烷的混 合溶剂中， 室温搅拌 18h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 用水洗涤， 经快速制备色谱得到纯品淡 黄色固体 80mg， 收率 15.5％。
     分子式 ： C29H33ClN6O 分子量 ： 516.24 质谱 (M+H) ： 517.5 1
     H-NMR(d 6-DMSO ， 400MHz) ： δ 8.45(1H ， d) ， 7.72(1H ， d) ， 7.59-7.48(1H ， m) ， 7.44(1H ， s) ， 7.22(1H ， d) ， 5.07-4.96(1H ， m) ， 3.80-3.58(3H ， m) ， 3.20-2.75(9H ， m) ， 2.32-1.85(6H， m)， 1.80-1.66(1H， m)， 1.62-1.14(8H， m).
     实施例 242-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-((R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 25) 的制备
     (1)(R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯的制备
     干燥的反应瓶中， 加入 (R)- 吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯 5.774g(31.0mmol) 与 6.82mL 甲醛溶液 (37 ％ ) 溶于 124mL 甲醇中， 氮气保护， 室温搅拌 1h， 冰浴下分批加入 3.518g(93.1mmol) 硼氢化钠， 室温搅拌 3h， 向反应液中加入水， 旋蒸， 后加入乙酸乙酯与饱 和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 柱层析得 白色固体 3.685g， 收率 59.4％。
     (2)(R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 氨基盐酸盐的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中，加 入 (R)-1- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 通入氯化氢气体， 室温下搅拌 1h， 反应液蒸干得粗品 2.003g(10.0mmol) 溶于 50mL CH2Cl2， 白色固体 1.931g。
     (3)2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-((R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 0.421g(1.0mmol)， 0.252g 粗品 (R)-1- 甲基吡咯烷 -3- 氨基盐 酸盐， 0.26mL(1.5mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合 溶剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.28g， 收率 55.7％。
     分子式 ： C28H31ClN6O 分子量 ： 502.22 质谱 (M+H) ： 503.3 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ9.02(1H， s)， 8.51(1H， d)， 7.96(1H， d)， 7.72(1H， d)， 7.44(1H， s)， 7.30-7.18(1H， d)， 5.02(1H， dd)， 4.78-4.61(1H， m)， 3.75-3.65(2H， m)， 3.26-3.05(5H， m)， 2.88(3H， s)， 2.37-2.26(1H， m)， 2.18-1.89(4H， m)， 1.78-1.67(1H， m)， 1.56-1.12(7H， m).
     实施例 252-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-((S)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 26) 的制备(1)(S)-1- 甲基吡咯烷 3- 基氨基甲酸叔丁酯的制备
     干燥的反应瓶中， 加入 (S)- 吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯 5.774g(31.0mmol) 与 6.82mL 甲醛溶液 (37 ％ ) 溶于 124mL 甲醇中， 氮气保护， 室温搅拌 1h， 冰浴下分批加入 3.518g(93.1mmol) 硼氢化钠， 室温搅拌 3h， 向反应液中加入水， 旋蒸， 后加入乙酸乙酯与饱 和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 柱层析得 淡黄色固体 4.037g， 收率 65％。
     (2)(S)-1- 甲基吡咯烷 -3- 氨基盐酸盐的制备
     干 燥 的 反 应 瓶 中，加 入 (S)-1- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 2.003g(10.0mmol) 溶于 50mL CH2Cl2， 通入氯化氢气体， 室温下搅拌 1h， 反应液蒸干得粗品 白色固体 1.801g。
     (3)2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-((S)-1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 0.421g(1.0mmol)， 0.235g 粗品 (S)-1- 甲基吡咯烷 -3- 氨基盐 酸 盐， 0.26mL(1.5mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加 入 4mLDMF 与 8mL 二 氯 甲 烷 的 混 合 溶剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.13g， 收率 25.8％。 分子式 ： C28H31ClN6O 分子量 ： 502.22 质谱 (M+H) ： 503.3 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ9.02(1H， s)， 8.51(1H， d)， 7.96(1H， d)， 7.72(1H， d)， 7.45(1H， s)， 7.30-7.14(1H， m)， 5.02(1H， dd)， 4.77-4.61(1H， m)， 3.74-3.65(2H， m)， 3.27-3.03(5H， m)， 2.88(3H， s)， 2.34-2.27(1H， m)， 2.15-1.90(4H， m)， 1.77-1.68(1H， m)， 1.57-1.13(7H， m).
     实施例 262-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -N-((S)- 四氢呋喃 -3- 基 )-3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 甲酰胺 ( 化合物 27) 的制备
     干燥的反应瓶中， 将 2-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-3- 环戊基 -3， 3a， 4， 5- 四氢 -2H- 吡 唑 [3， 4-f] 喹啉 -7- 羧酸 0.421g(1.0mmol)， 0.161g(1.3mmol)(S)- 四氢呋喃 -3- 氨基盐 酸盐， 0.26mL(1.5mmol)DIEA， 0.418g(1.1mmol)HATU 加入 4mL DMF 与 8mL 二氯甲烷的混合 溶剂中， 室温搅拌 2h， 旋蒸， 向残留物中加入水， 过滤得粗品黄色固体， 经甲醇洗涤得到纯品 0.363g， 收率 74.1％。
     分子式 ： C27H28ClN5O2 分子量 ： 489.19 质谱 (M+H) ： 490.2 1
     H-NMR(d6-DMSO， 400MHz) ： δ8.63(1H， d)， 8.49(1H， d)， 7.94(1H， d)， 7.71(1H， d) ， 7.44(1H ， d) ， 7.22(1H ， dd) ， 5.02(1H ， dd) ， 4.62-4.41(1H ， m) ， 3.94-3.79(2H ， m) ， 3.78-3.57(3H， m)， 3.26-3.16(1H， m)， 3.14-2.99(1H， m)， 2.37-1.87(5H， m)， 1.79-1.65(1H，
     m)， 1.58-1.16(7H， m).
     参照上述方法， 还制备了如下化合物 ：
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