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1、10申请公布号CN102370618A43申请公布日20120314CN102370618ACN102370618A21申请号201010257130522申请日20100819A61K9/107200601A61K31/4188200601A61P35/0020060171申请人北京润德康医药技术有限公司地址100070北京市丰台区富丰路4号A160472发明人不公告发明人54发明名称一种含有替莫唑胺的乳剂及其制备工艺和用途57摘要一种含有替莫唑胺的乳剂及其制备工艺和用途，本发明涉及一种以替莫唑胺为活性成分的乳剂及其制备工艺、用途。它是以替莫唑胺为活性成分，与药学上可接受的辅料经过一定制备工。
2、艺形成的静脉用乳剂。可用于各种恶性肿瘤的治疗。本发明以替莫唑胺为活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的制备工艺开发成静脉用乳剂。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102370618A1/1页21本发明为一种以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，它是以替莫唑胺为活性成分，与药学上可接受的辅料经过一定制备工艺所得到的乳剂。2如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，每毫升乳剂中替莫唑胺含量为1MG100MG，优选为5MG50MG。3如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，其所用辅料包括。
3、油相，乳化剂，水相。其含量分别为油相135，乳化剂含量为油相的001200，水相4099。4如权利要求3所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于其所述油相包括但不限于大豆油、蓖麻油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、醋酸甘油酯，单脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯等药学上可接受的油脂，也可以为上述一种或多种酯的混合物。5如权利要求3所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于其所述乳化剂包括但不限于磷脂包括蛋黄磷脂和大豆磷脂及其氢化衍生物、合成和纯化的磷脂酰胆碱及其氢化衍生物、非离子表面活性剂如泊洛沙姆188和407，聚山梨酯80、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙。
4、烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、离子型表面活性剂如胆酸，脱氧胆酸及其表面活性剂衍生物及其盐，也可以为上述表面活性剂的一种或几种的混合物。6如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，处方中还含有少量的助溶剂，抗氧剂，稳定剂，PH调节剂和渗透压调节剂比如甘油，丙二醇，NAOH。7如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，所述乳剂粒径分布为501000NM，优选为50500NM，特别优选为50250NM，粒径呈单峰分布。8如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于其制备工艺为首先将替莫唑胺和乳化剂及处方中脂溶性成分溶解或分散于油相，水溶性成分助。
5、溶剂，抗氧剂，稳定剂和渗透压调节剂溶解于水相，将水相和油相依次加入到高压均质机中，匀化至具有如权利要求7所述粒径分布，以PH调节剂调节PH值至人体可接受PH范围，将所得乳剂通过02UM微孔滤膜滤过除菌，加入到经过热压灭菌并冲氮处理的容器中，加盖即得。9如权利要求1所述的以替莫唑胺为活性成分的乳剂，其特征在于，所得乳剂可用于各种肿瘤的治疗。权利要求书CN102370618A1/4页3一种含有替莫唑胺的乳剂及其制备工艺和用途技术领域0001一种含有替莫唑胺的乳剂及其制备工艺和用途。本发明涉及一种以替莫唑胺为活性成分的乳剂及其制备工艺、用途，属于医药技术领域。背景技术0002脑瘤占所有恶性疾病的近2。
6、，STUPP等，CLINONC，205137513822002。在美国每年有至少17000例被诊断出患有脑瘤，而近13000例随后死亡。治疗神经胶质瘤的标准疗法包括在可行时，通过手术切除进行的癌细胞减灭术，随后进行放射治疗RT并伴随或不伴随辅助的化学治疗。STUPP等，同上。0003被准许用于治疗脑瘤的一种化学治疗剂是替莫唑胺SCHERINGCORP在美国商品名为在欧洲为TEMODAL。替莫唑胺的化学名为3，4二氢3甲基4氧代咪唑并5，1DAS四嗪8甲酰胺参见US专利NO5260291。替莫唑胺或其代谢产物MTIC3甲基三氮烯1基咪唑4酰胺的细胞毒性，被认为主要由DNA的烷基化产生。烷基化甲基。
7、化主要发生于鸟喋岭的O6和N7位上。0004替莫唑胺是新颖的抗癌药物，在鼠肿瘤研究中具有广谱的抗癌活性，替莫唑胺已经在临床抗癌活性研究中被证明对恶性黑色素瘤、覃样霉菌病及高级神经胶质瘤有效。另外，替莫唑胺在皮下治疗小鼠异种移植的脑瘤，肺肿癌均有效在体外试验中，替莫唑胺抗肿瘤活性研究证明具有大量的抗肿瘤活性，像脑瘤，卵巢瘤，黑色素瘤，还包括对常规药物DACARBAZINCCARMUSTINECISPLATINDOXORUBICIN5TLUOROURACILETOPOSIDEANDVINBLASTINE的化疗产生耐药的一些肿瘤。0005在小鼠中研究替莫唑胺的药代动力学表明，替莫唑胺吸收非常快，半衰。
8、期是113HIP与129HPO。在替莫唑胺I期临床试验中，发现替莫唑胺吸收迅速，最大血浆浓度是在07H，半衰期为18H。替莫唑胺被证明具有很好的组织分布经由肾，肺，肝，能通过血脑屏障BRINDLEYETAL，1986；NEWLANDETAL，1997。但替莫唑胺的血药浓度衰减过快，需要不断给药才能保持有效的血药浓度，这给患者带来不便或痛苦。0006本发明将替莫唑胺制备成乳剂，药物首先从乳剂油滴中释放，然后才能吸收入血，达到了一定的药物缓释效果，从而可以延长药物的半衰期，减少药物的给药次数，提高病人顺应性。发明内容0007本发明针对替莫唑胺水溶性差，但是具有中度脂溶性的特点，将其制备制备成乳剂可。
9、以克服其水溶性差的缺点，同时在乳剂制备工艺中，省去制备初乳的步骤，直接将水相和油相直接均质，所得乳剂粒度分布均一，质量稳定。0008本发明以替莫唑胺为活性成分，与药学上可接受的辅料经过一定制备工艺形成的静脉滴注用乳剂。本发明以替莫唑胺为活性成分，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本专利所说明的制备工艺开发成静脉滴注用乳剂，并提供了其制备工艺和用途。说明书CN102370618A2/4页40009每毫升乳剂中替莫唑胺含量为1MG100MG，优选为5MG50MG。其所用辅料包括油相，乳化剂，水相。其含量分别为油相135，乳化剂含量为油相的001200，水相4099。0010所述油相包括但不限于大。
10、豆油、蓖麻油、红花籽油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、花生油、玉米油、中链甘油三酯、醋酸甘油酯，单脂肪酸甘油酯或二脂肪酸甘油酯等药学上可接受的油脂，也可以为上述一种或多种酯的混合物。0011所述乳化剂包括但不限于磷脂包括蛋黄磷脂和大豆磷脂及其氢化衍生物、合成和纯化的磷脂酰胆碱及其氢化衍生物、非离子表面活性剂如泊洛沙姆188和407，聚山梨酯80、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、离子型表面活性剂如胆酸，脱氧胆酸及其表面活性剂衍生物及其盐，也可以为上述表面活性剂的一种或几种的混合物。0012处方中还含有少量的助溶剂，抗氧剂，稳定剂，PH调节剂和渗透压调节剂比如。
11、甘油，丙二醇，NAOH。0013所述乳剂粒径分布为501000NM，优选为50500NM，特别优选为50250NM，粒径呈单峰分布。0014其制备工艺为首先将替莫唑胺乳化剂及处方中脂溶性溶解或分散于油相，水溶性成分助溶剂，抗氧剂，稳定剂和渗透压调节剂溶解于水相，将水相和油相依次加入到高压均质机中，匀化至具有如权利要求7所述粒径分布，以PH调节剂调节PH值至人体可接受PH范围，将所得乳剂通过02UM微孔滤膜滤过除菌，加入到经过热压灭菌并冲氮处理的输液瓶中，加盖即得。所得乳剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。具体实施方式0015以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。0016实施例100170018制。
12、备方法0019首先量取500ML注射用水，将处方量的甘油，依地酸二钠钙溶解于其中，将替莫唑胺和大豆卵磷脂溶解于大豆油中，可适当加热以促进溶解。然后将水相，油相依次加入到高压均质机中进行循环匀化处理，直至粒径分布为50250NM为止，取出，以01MOL/LNAOH调节PH值至68后，加入余量的注射用水，以200NM微孔滤膜滤过5次，以进一步匀化粒径并除去其中较大粒子。0020实施例2说明书CN102370618A3/4页500210022制备方法0023首先量取500ML注射用水，将处方量的甘油溶解于其中，将替莫唑胺和蛋黄卵磷脂溶解于大豆油中，可适当加热以促进溶解。然后将水相，油相依次加入到高压。
13、均质机中进行循环匀化处理，直至粒径分布为50250NM为止，取出，以01MOL/LNAOH调节PH值至68后，加入余量的注射用水，以200NM微孔滤膜滤过5次，以进一步匀化粒径并除去其中较大粒子。0024实施例300250026制备方法0027首先量取500ML注射用水，将处方量的甘露醇溶解于其中，将替莫唑胺和大豆卵磷脂溶解于蓖麻油中，可进行加热以促进溶解。然后将水相，油相依次加入到高压均质机中进行循环匀化处理，直至粒径分布为50250NM为止，取出，以01MOL/LNAOH调节PH值至68后，加入余量的注射用水，以200NM微孔滤膜滤过5次，以进一步匀化粒径并除去其中较大粒子。0028实施例。
14、40029说明书CN102370618A4/4页60030制备方法0031首先量取500ML注射用水，将处方量的葡萄糖溶解于其中，将替莫唑胺和聚乙二醇硬脂酸酯溶解于玉米油中，可进行加热以促进溶解。然后将水相，油相依次加入到高压均质机中进行循环匀化处理，直至粒径分布为50250NM为止，取出，以01MOL/LNAOH调节PH值至68后，加入余量的注射用水，以200NM微孔滤膜滤过5次，以进一步匀化粒径并除去其中较大粒子。0032实施例500330034制备方法0035首先量取500ML注射用水，将处方量的甘油，依地酸二钠钙溶解于其中，将替莫唑胺和聚乙二醇硬脂酸酯溶解于中链脂肪酸甘油酯中，可适当加热以促进溶解。然后将水相，油相依次加入到高压均质机中进行循环匀化处理，直至粒径分布为50250NM为止，取出，以01MOL/LNAOH调节PH值至68后，加入余量的注射用水，以200NM微孔滤膜滤过5次，以进一步匀化粒径并除去其中较大粒子。说明书。