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1、10申请公布号CN101993447A43申请公布日20110330CN101993447ACN101993447A21申请号200910170675X22申请日20090826C07D495/04200601B01J31/02200601B01J27/0820060171申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海市汛桥开发区72发明人刘创伟芦启锋陈昌辉54发明名称一种人工合成普拉格雷的方法57摘要本发明涉及一种人工合成普拉格雷的方法。即采用二溴海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，将邻氟苄基环丙基酮转化为环内基羰基2氟苄基卤素化合物2，然后采用相转移催化剂与无机盐的协同催化的方法较高收率。
2、的生成2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐化合物3，再经过缩合，酰化得到普拉格雷油状物。本发明还提供一种普拉格雷的纯化方法，即以乙醇为结晶溶剂通过结晶得到高纯度的普拉格雷晶体。该方法是一种高收率、安全、经济、低污染、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书5页附图1页CN101993450A1/3页21一种普拉格雷的合成方法，其特征在于包括如下步骤1首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，反应生成环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2。2环丙基羰基2氟苄基卤素再。
3、与2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐化合物3在相转移催化剂与无机盐的协同催化下，以无机碱为缚酸剂，DMF为溶剂，氮气保护条件下反应生成化合物4。3化合物4又以三乙胺为缚酸剂，DMF为溶剂，酰化试剂存在下，氮气保护，于室温条件下酰化。最后经萃取、干燥、过滤得到普拉格雷母液，将其母液浓缩后得到普拉格雷胶状物。4将上述步骤所得到的普拉格雷胶状物以醇类为溶剂，室温搅拌后晶体析出、过滤后得到普拉格雷固体。2如权利要求1步骤1所述的工艺，其特征在于反应温度通常为0100，优选温度为6085。3如权利要求1步骤2所述的工艺，其特征在于所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选为。
4、碳酸氢钠。4如权利要求1步骤2所述的工艺，其特征在于所用的相转移催化剂包括四丁基溴化胺、四乙基溴化胺、四丁基氯化胺、四乙基氯化胺等季胺盐；无机盐包括溴化钠、溴化钾等溴化物。5如权利要求1步骤2所述的工艺，其特征在于催化剂的使用温度通常为0100，优选温度为4050。6一种普拉格雷的纯化方法，其特征在于包括如下步骤1将普拉格雷胶状物加热溶解在醇类溶剂中。2冷却上述溶液，析出固体。3过滤析出的固体，干燥得到高纯度的普拉格雷。7如权利要求6所述的工艺，其特征在于所制备的普拉格雷化学纯度970。8如权利要求6所述的工艺，其特征在于所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇等脂肪族醇；苯。
5、甲醇等芳香醇。优选醇类为甲醇、乙醇、异丙醇。权利要求书CN101993447ACN101993450A2/3页39如权利要求6所述的工艺，其特征在于所述的醇类溶剂的体积用量为环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2的质量2565倍ML/G，优选用量为30倍ML/G。10一种普拉格雷晶型A，其特征在于其具有使用衍射仪铜对阴极测量并以晶面间距D，布拉格角2、强度和相对强度以相对最强射线的百分数表达表达的以下粉末X射线衍射图11如权利要求10所述的晶型，其特征在于所述的晶型的熔点为12131252。12如权利要求11所述的晶型，该晶型可通过权利要求6中所述的工艺，将普拉格雷胶权利要求书CN101993447A。
6、CN101993450A3/3页4状物以醇类溶剂为结晶及重结晶溶剂，通过结晶得到的A型普拉格雷粉状晶体。权利要求书CN101993447ACN101993450A1/5页5一种人工合成普拉格雷的方法一技术领域0001本发明涉及一种普拉格雷及其中间体的制备方法，属于医药化工领域。二背景技术0002普拉格雷PRASUGREL是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，普拉格雷的盐酸盐与其马来酸盐被报道具有良好抗血栓功能，是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药，因此普拉格雷化合物的合成方法倍受关注。其结构式如下00030004EPPATNO0542411、USPATNO20030134。
7、872、EPPATNO0785205报道了普拉格雷游离碱的合成的几种方法，这些方法都以环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2与2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶盐化合物3缩合得到5环丙基羰基2氟苄基2氧2，4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶化合物4，最后经酰化、提纯得到普拉格雷化合物5。0005但上述这些专利所提供的工艺存在的缺陷在于中间体4的合成步骤收率较低，仅有3235；采用的溴化试剂NBS成本较高，溶剂采用四氯化碳或氯仿，毒性相对较高，环保程度低；最后以柱层析分离的提纯方式得到目标化合物，不但分离方法烦琐，而且分离成本较高，不利于大规模的工业化生产。三发明内容0006本发明的目的是提供一。
8、种反应收率高、安全、经济、低污染、分离提纯简单的合成方法，适用于大规模的工业化生产。0007本发明采用的技术方案如下00081首先采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，于6085反应温度下生成环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2。0009在6085温度下，采用邻氟苄基环丙基酮为原料以二溴海因或二氯海因为卤化试剂，醋酸为溶媒，采用分批投料的方式，避免了自由基反应的爆发现象，平缓的生成环丙基羰基2氟苄基卤素中间体2。采用了二溴海因为卤化试剂，与USPATNO20030134872中的工艺相比操作环境大为改善，大大提高了卤化的选择性和高效性；醋酸为溶媒，与采用氯仿为溶剂相比。
9、降低了污染，提高了环保程度。00102环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2再与2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐化合物3在相转移催化剂与无机盐的协同催化下，以碳酸氢说明书CN101993447ACN101993450A2/5页6钠为缚酸剂，DMF为溶剂，于4055，氮气保护条件下生成化合物4。0011该步骤所述的相转移催化剂可选自四丁基溴化胺、四乙基溴化胺、四丁基氯化胺、四乙基氯化胺等季胺盐；无机盐包括溴化钠、溴化钾等溴化物。其中化合物2MOL催化剂MOL100512，优选为101；化合物2MOL无机盐MOL100212；优选的摩尔比为101。该步所用的无机碱缚酸剂可以选用碳酸钠、。
10、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠。0012如上所述的步骤中，催化剂的使用温度通常为0100，优选温度为4050。0013在该步反应中使用了催化量的相转移催化剂与无机盐的联用协同催化。溴化钠等无机盐在此反应过程中可能起到亲核取代反应的催化作用或盐效应。与USPATNO20030134872中的工艺相比不仅提高了反应收率90，而且缩短了反应时间，反应时间缩短到45分钟。00143化合物4又以三乙胺为缚酸剂，DMF为溶剂，醋酐为酰化试剂，氮气保护，于室温条件下酰化。最后经萃取、干燥、过滤得到普拉格雷母液。该步所用的酰化试剂可以选用醋酐或乙酰氯，优选为醋酐。00154将上述步骤所得母液浓缩后。
11、以醇类为溶剂，室温搅拌12小时后晶体析出、过滤得到普拉格雷固体。0016所述的醇类化合物包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苄醇等脂肪族醇；苯甲醇等芳香醇。优选醇类为甲醇、乙醇、异丙醇。0017醇类溶剂所用的体积量为环丙基羰基2氟苄基卤素化合物2的质量2565倍ML/G，优选用量为30倍ML/G。0018该步骤所得普拉格雷的纯度95，将该产物产物以乙醇为溶剂再重结晶一次，得到白色晶体，纯度9950。0019在该步骤中，普拉格雷的最后分离提纯中使用了以醇类溶剂为结晶溶剂及重结晶溶剂，结晶提纯得到目标化合物，与USPATNO20030134872中的分离提纯工艺柱层析相比分离方法更简单可行，经。
12、济，更有利于大规模的工业化生产。0020以醇类化合物为结晶及重结晶溶剂，结晶提纯所得到的普拉格雷粉状晶体的一种晶型，该晶型的特征在于所得到的普拉格雷粉状晶体X射线多晶体衍射谱图有如下特征衍射峰276302，111102，133402，146302，184802，187602，192202，206402，213002，226402，233002，246802，262202，268602，294202，312802。0021如上所述的晶型的熔点为12131252。0022本发明的反应式如下0023说明书CN101993447ACN101993450A3/5页7附图说明0024图1普拉格雷A型粉状晶。
13、体粉末X射线衍射图0025横坐标为衍射角2，纵坐标为强度CPS。四具体实施方式0026以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此0027实施例10028环丙基羰基2氟苄基溴化合物2的制备0029在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100ML四口烧瓶内，放入邻氟苄基环丙基酮131G、醋酸40ML，于6085条件，采用分批投料的方式，于2小时内将二溴海因121G与偶氮二异丁腈066G投入到反应体系中去。投料结束后保温搅拌25分钟。冷却，蒸馏除去大部分乙酸。浓缩液加入乙酸乙酯40ML、水40ML，分液。有机层用依次用饱和NA2SO320ML、饱和NAHCO320。
14、ML，饱和食盐水20ML洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色油状物211G，收率835，纯度748。0030实施例20031环丙基羰基2氟苄基氯化合物2的制备0032在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100ML四口烧瓶内，放入邻氟苄基环丙基酮131G、醋酸40ML，于室温条件，采用滴加投料的方式，于05小时内将磺酰氯99G投入到反应体系中去。投料结束后室温搅拌2小时。冷却，蒸馏除去大部分乙酸。浓缩液加入乙酸乙酯40ML、水40ML，分液。有机层用依次用饱和NA2SO320ML、饱和NAHCO320ML，饱和食盐水20ML洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐。
15、色油状物166G，收率795，纯度750。0033实施例300345环丙基羰基2氟苄基2氧2，4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶化合物4的制备0035在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ML四口烧瓶内，放入说明书CN101993447ACN101993450A4/5页8实施例1得到的环丙基羰基2氟苄基溴257G、2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐376G、碳酸氢钠336G、溴化钠10G、四丁基溴化铵32G、DMF150ML。于4055，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯200ML、水300ML，分液。有机层用依次用水300ML、饱和食盐水10。
16、0ML洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物2675G，收率945，纯度8746。0036实施例400375环丙基羰基2氟苄基2氧2，4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶化合物4的制备0038在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ML四口烧瓶内，放入实施例1得到的环丙基羰基2氟苄基溴257G、2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐376G、碳酸氢钾400G、溴化钠10G、四丁基溴化铵32G、DMF150ML。于4055，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯200ML、水300ML，分液。有机层用依次用水300ML、饱和。
17、食盐水100ML洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物2710G，收率910，纯度8321。0039实施例500405环丙基羰基2氟苄基2氧2，4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶化合物4的制备0041在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的1000ML四口烧瓶内，放入实施例2得到的环丙基羰基2氟苄基氯257G、2氧4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶对甲苯磺酸盐475G、碳酸氢钠406G、溴化钠12G、四乙基溴化铵26G、DMF180ML。于4055，氮气保护条件搅拌45分钟，冷却。加入乙酸乙酯220ML、水350ML，分液。有机层用依次用水350。
18、ML、饱和食盐水120ML洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物3845G，收率723，纯度8645。0042实施例600432乙酰氧基5环丙基羰基2氟苄基4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶的制备0044在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ML四口烧瓶内，放入实施例3、例4或例5得到的5环丙基羰基2氟苄基2氧2，4，5，6，7四氢噻吩并3，2C吡啶中间体3，1876G、DMF60ML。氮气保护，冰水浴条件，注入三乙胺1717G。控制温度105，于30分钟内缓慢滴入乙酸酐1734G。滴加完毕，保温搅拌10分钟，然后于室温条件搅拌2小时。加入乙酸乙酯10。
19、0ML、水150ML，分液。有机层用依次用水150ML、饱和NAHCO350ML、饱和食盐水50ML洗涤。无水硫酸镁干燥，硅胶床脱色，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物2610G。0045实施例70046实施例6得到的普拉格雷胶状物2610G加入乙醇70ML，氮气保护，室温搅拌12小时，结晶析出固体，过滤得到类白色固体122G，收率560，纯度9702。产物以乙醇33ML再重结晶一次，得到白色固体106G，熔点为123，纯度9975。0047实施例80048实施例6得到的普拉格雷胶状物261克加入异丙醇100ML，氮气保护，室温搅拌说明书CN101993447ACN101993450A5/5页912小时，结晶析出固体，过滤得到类白色固体105G，收率482，纯度9954。产物以异丙醇42ML再重结晶一次，得到白色固体90G，熔点为122，纯度9980。说明书CN101993447ACN101993450A1/1页10图1说明书附图CN101993447A。