一种中药组合物在制备治疗病毒性心肌炎药物中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种中药组合物在制备治疗病毒性心肌炎药物中的应用，属于中草药领域。
背景技术
病毒性心肌炎是病毒侵犯心脏引起心肌炎性病变为主要表现的疾病。以引起肠道和上呼吸道感染的各种病毒感染最为常见。肠道病毒为微小核糖核酸病毒，其中以肠道病毒柯萨奇、埃可、脊髓灰质炎病毒为致心肌炎的主要病毒；粘病毒如流感病毒、副流感病毒引起的叶不少见，腺病毒也能引起的心肌炎，此外，麻疹、腮腺炎、乙脑、肝炎、巨细胞病毒都可能引起心肌炎。
本病病变范围大小不一，可为弥漫性或局限性。随病程发展可为急性或慢性。病变较重者肉眼见心肌非常松弛，呈灰色或黄色，心腔扩大。病变较轻者在大体检查时无发现，仅在显微镜下有所发现而赖以诊断，而病理学检查必须在多个部位切片，方使病变免于遗漏。在显微镜下，心肌纤维之间与血管四周的结缔组织中可发现细胞浸润，以单核细胞为主。心肌细胞可有变性、溶解或坏死。病变如在心包下区则可合并心包炎，成为病毒性心包心肌炎。病变可涉及心肌与间质，也可涉及心脏的起搏与传导系统如窦房结、房室结、房室束和束支，成为心律失常的发病基础。病毒的毒力越强，病变范围越广。在实验性心肌炎中，可见到心肌坏死之后由纤维组织替代。
病毒性心肌炎的症状可能出现于原发病的症状期或恢复期。如在原发病的症状期出现，其表现可被原发病掩盖。多数患者在发病前有发热、全身酸痛、咽痛、腹泻等症状，反映全身性病毒感染，但也有部分患者原发病症状轻而不显著，须仔细追问方被注意到，而心肌炎症状则比较显著。心肌炎患者常诉胸闷、心前区隐痛、心悸、乏力、恶心、头晕。临床上诊断的心肌炎中，90％左右以心律失常为主诉或首见症状，其中少数患者可由此而发生昏厥或阿‑斯综合征。极少数患者起病后发展迅速，出现心力衰竭或心源性休克。(陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社.1997年7月第10版)
中医学上认为病毒性心肌炎应属于温病范畴：多认为病毒性心肌炎为感受温热毒邪或感风寒、风湿侵袭人体酿为热毒发病。其邪气多从皮毛、口鼻而入，袭表侵肺或损伤脾胃，肺虚或胃伤而致宗气生成不足或虚损，或毒邪直中心经伤及宗气者。阳气主升、主动以升为健，心肺居于高位以降为和，宗气虚心肺气弱失司于本位，无力托举心肺而有下降之势或下降太过，皆可因虚致陷产生大气下陷证。大气下陷不但与病毒性心肌炎的发病相关，而且与其症状、体征相关。
病毒性心肌炎的药物治疗包括：1、抗病毒药物如利巴韦林、更昔洛韦等，因病毒感染不同选择不同抗病毒药物；2、免疫调节药治疗如肾上腺皮质激素等，但多用于重症病例；3、营养心肌治疗如二磷酸果糖、葡萄糖‑胰岛素‑氯化钾极化液等；4、自由基清除药物治疗如维生素C、维生素E、辅酶Q10是目前最常用的氧自由基清除药物；5、丙种球蛋白治疗；6、中药治疗。
随着中医药对病毒性心肌炎病因病机认识的不断深化，出现了许多新治法新方药，相比较西药治疗，中药对于病毒性心肌炎的治疗，治疗效果明显，且不良反应较少。
本发明是在ZL03143211专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。上述专利未公开该中药组合物在制备病毒性心肌炎药物中的应用。
【发明内容】
本发明提供一种中药组合物制备治疗病毒性心肌炎药物中的应用，该中药组合物由下列重量份的原料药制成：
连翘 200‑300 金银花 200‑300 板蓝根 200‑300 大黄 40‑60
广藿香 60‑100 绵马贯众 200‑300 红景天 60‑100 薄荷脑 5‑9
麻黄 60‑100 苦杏仁 60‑100 鱼腥草 200‑300 甘草 60‑100
石膏 200‑300。
本发明中药组合物的原料药的重量份比优选为：
连翘 200 金银花 300 板蓝根 200 大黄 60 广藿香 60
绵马贯众 300 红景天 60 薄荷脑 9 麻黄 60 苦杏仁 100
鱼腥草 200 甘草 100 石膏 200。
本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：
连翘 300 金银花 200 板蓝根 300 大黄 60 广藿香 100
绵马贯众 200 红景天 60 薄荷脑 5 麻黄 100 苦杏仁 60
鱼腥草 300 甘草 60 石膏 300。
本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：
连翘 278 金银花 294 板蓝根 285 大黄 55 广藿香 95
绵马贯众 290 红景天 287 薄荷脑 8.5 麻黄 88 苦杏仁 80
鱼腥草 284 甘草 95 石膏 277。
本发明中药组合物的原料药的重量份比还优选为：
连翘 255 金银花 255 板蓝根 255 大黄 51 广藿香 85
绵马贯众 255 红景天 85 薄荷脑 7.5 麻黄 85 炒苦杏仁 85
鱼腥草 255 甘草 85 石膏 255。
本发明药物主要由连翘、金银花、板蓝根、大黄、广藿香、绵马贯众、红景天等组成，发挥复方中药的整体调节优势，抗病毒，对于治疗病毒性心肌炎具有显著的疗效。
本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。
本发明中药组合物的活性成分由以下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5‑8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6‑10倍量50‑90％的乙醇提取2次，每次1‑3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7‑11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5‑2.5小时，，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
步骤(5)所得干膏粉、步骤(2)所得挥发油与薄荷脑共同构成该中药组合物的活性成分。
本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
其中胶囊剂由如下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5‑8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6‑10倍量50‑90％的乙醇提取2次，每次1‑3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7‑11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，每次0.5‑2.5小时，，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入胶囊，即得。
其中颗粒剂的制备方法，是由以下步骤制成：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加5‑8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6‑10倍量50‑90％的乙醇提取2次，每次1‑3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7‑11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5‑2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
优选的颗粒剂的制备方法为：
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的水滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加95％乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏滤液；
(5)将步骤(4)所得清膏滤液与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.25‑1.35的稠膏，备用；
(6)将步骤(5)所得稠膏加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
本发明药物其他剂型的制备方法为：按比例称取原料药，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。
【具体实施方式】
下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
处方：
连翘 255克 金银花 255克 板蓝根 255克 大黄 51克
广藿香 85克 绵马贯众 255克 红景天 85克 薄荷脑 7.5克
麻黄 85克 炒苦杏仁 85克 鱼腥草 255克 甘草 85克
石膏 255克。
制备方法：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉142克，用85％乙醇制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入1000粒胶囊，即得。
实施例2
处方：
连翘 200克 金银花 300克 板蓝根 200克 大黄 60克
广藿香 60克 绵马贯众 300克 红景天 60克 薄荷脑 9克
麻黄 60克 苦杏仁 100克 鱼腥草 200克 甘草 100克
石膏 200克。
制备方法：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6倍量50％的乙醇提取2次，第一次1小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入淀粉151克，用85％乙醇制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，压制成片，得935片。
实施例3
处方：
连翘 300克 金银花 200克 板蓝根 300克 大黄 60克
广藿香 100克 绵马贯众 200克 红景天 60克 薄荷脑 5克
麻黄 100克 苦杏仁 60克 鱼腥草 300克 甘草 60克
石膏 300克。
制备方法：
(1)按照上述处方称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用10倍量90％的乙醇提取2次，第一次3小时，第二次2.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60℃时测定相对密度为1.10‑1.15的清膏，加乙醇，调节至醇浓度为70％，冷藏放置24小时，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)步骤(4)所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60℃时测定相对密度为1.15‑1.20的清膏，喷雾干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉，步骤(2)所得挥发油及薄荷脑按常规方法制成丸剂，得药丸905丸。
实施例4：
原料药配方为：
连翘 170g 金银花 170g 麻黄(炙) 57g 苦杏仁(炒)57g
石膏 170g 板蓝根 170g 绵马贯众 170g 鱼腥草 170g
广藿香 57g 大黄 34g 红景天 57g 薄荷脑 5.0g
甘草 57g
制备方法：
(一)提取工艺：
(1)按照上述处方量称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香加6倍量水提取挥发油，提油时间4h，收集挥发油，出油率为0.33±0.05％，提取液过滤后备用，残渣弃去；
(3)连翘、炙麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70％的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，备用；
(4)金银花、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入炒苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时，提取液过滤，滤液合并同时加入步骤(2)广藿香提油后的水溶液，浓缩成60℃测定相对密度为1.10‑1.15清膏，加95％乙醇，边加边搅拌，至醇浓度70％，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，与醇提液合并，浓缩至浓缩成60℃测定相对密度为1.25‑1.35稠膏，备用；
(二)制剂工艺：
(5)制剂配方为：步骤(4)所得稠膏335.5g 薄荷脑5g
步骤(2)所得广藿香油0.2ml 糖粉342.5g 糊精514.0g
(6)制粒：将糖粉和糊精混合均匀，用稠膏作粘合剂制软材，14目筛网制粒，60‑65℃烘干，10目筛网整粒；
(7)分装：筛出细粉适量，将薄荷脑、广藿香挥发油加入适量乙醇，溶解，喷入细粉中，混合均匀，并与颗粒混合均匀，密闭半小时，装袋，即得，以上处方可制成颗粒1000g。
实验例：
为证实本发明药物治疗病毒性心肌炎的疗效，用按实施例1方法制得的胶囊(以下称本发明药物)，进行了以下临床试验研究：
1资料与方法
1.1一般资料河北以岭医院住院患者，按随机原则分为治疗组与对照组。治疗组30例，男16例，女14例，年龄16‑45岁，平均28.7±3.9岁；病程3‑12天，平均7.0±1.8天。心电图检查均有不同程度的异常，其中I度房室传导阻滞5例，频发房性早搏6例，频发室性早搏20例，2个以上导联S‑T呈水平型下移≥0.05mV者10例。对照组30例，男17例，女13例，年龄16‑48岁，平均27.5±0.9岁；病程3‑12天，平均7.0±0.7天；心电图检查均有不同程度的异常，其中I度房室传导阻滞6例，频发房性早搏6例，频发室性早搏19例，2个以上导联S‑T段呈水平型下移≥0.05mV者12例。经统计，两组在性别、年龄、病程、病情等方面无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
1.2病例选择入选标准：符合1992年2月卫生部制定的《病种质量控制标准》中病毒性心肌炎的诊断标准。排除标准：除外甲状腺机能亢进、风湿病、高血压病、中毒等因素引起的心肌炎。
1.3治疗方法对照组常规应用西药治疗，静脉滴注能量合剂(10％葡萄溶液500ml，辅酶A100U，三磷酸腺苷20mg，肌苷0.4g，维生素C0.3g)每日一次。慢心律片，150mg，口服，每日3次。治疗组在对照组基础上加用本发明药物，4粒/次，3次/日。疗程均为1个月。
1.4观察指标：观察治疗前后心肌酶谱[血清肌酸氢激酶(CPK)、天门冬氨酸转移酶(AST)及血清乳酸脱氢酶(LDH)]的变化。
1.5疗效判定标准：参照《新药(中药)治疗病毒性心肌炎临床研究指导原则》制定。临床治愈：临床症状、体征消失，心电图及实验室检查恢复正常；显效；临床症状、体征基本消失，心电图及实验室检查基本恢复正常；有效；临床症状、体征有所改善，心电图及实验室检查各项指标有一定的改善；无效；临床症状、体征及心电图、实验室检查均无改善。
1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(
x±s)表示，采用t检验，计数资料采用x
2检验。
2结果
2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。结果见表1。
表1两组患者临床疗效比较(％)
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注：*与#比较x
2＝4.32，P＜0.05。
2.2治疗前后心肌酶谱的变化经统计，治疗组与对照组相比，CPK、AST及LDH均明显降低(P＜0.05)。结果见表2。
表2两组患者心肌酶谱的比较(
x±s)
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注：*与#比较P＜0.05。
3结论
本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗效、降低CPK、AST及LDH含量等方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对病毒性心肌炎具有显著的临床疗效。