一氧化碳的治疗性传递.pdf

用于使用具有CO配体和另外卤素、单齿配体和/或二齿配体的Mn络合物对人以及其它哺乳动物治疗性传递一氧化碳的化合物、药物组合物和方法，其中所述其外配体相对于彼此没有占据反式位置。

1.  药物组合物，其包含作为活性组分的下面通式的化合物或离子：
(a)式(I)
Mn(CO)₄XY              (I)
其中X和Y相对于彼此在分子中没有占据反式位置，和
其中X和Y是相同的或不同的，并且
X和Y中的每一个选自卤素和通过O和S之一与Mn连接的单齿配体，或X和Y一起是通过O、S或O和S两者与Mn连接的二齿配体；或
(b)式(III)

其中每个X、Y和Z是卤素或通过O或S连接的单齿配体，或通过O、S或O和S两者连接的二齿配体，
其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且
其中X、Y和Z在两个Mn原子中的任何一个周围相对于彼此都没有占据反式位置，
或，当(I)或(III)是化合物时，包括其药学上可接受的盐，
当(I)或(III)是离子时，所述组合物进一步包括药学上可接受的抗衡离子。

2.  权利要求1的药物组合物，其中所述活性组分具有式(I)，并且
(i)X和Y中的每一个选自卤素和

其中J₁和J₂中的每一个独立地选自O和S以及Q是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基或芳基链烯基，或
(ii)X和Y一起是选自下面的二齿配体，

其中J₁、J₂、J₃和J₄中的每一个独立地选自O和S，以及Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基，或
(iii)X和Y一起由下式提供：

其中R₃和R₄中的每一个独立地选自H和任选取代的烷基，或R₃和R₄一起被下列基团提供：任选取代的C_3-6烷烃-二-基或烯烃-二-基或-R₅-O-R₆-，其中R₅和R₆中的每一个是任选取代的C_1-3烷烃-二-基。

3.  权利要求2的药物组合物，其中
Q是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被一个或多个下面基团取代：
-COOH，-CSOH；-COOR；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；
-F，-Cl，-Br，-I；-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；
-NH(R′)₂；-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；
-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；
-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_1-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；
-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-NH(R′)₂；
-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；
-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，和
R₃和R₄(当不是H时)、R₅和R₆中的每一个任选被下面任何一个取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；
-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-NH(R′)₂；
-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；
-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。

4.  权利要求3的药物组合物，其中Q是
任选取代的C_1-4烷基，或任选取代的苯基。

5.  权利要求4的药物组合物，其中Q是
C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂或-NH-COOR′取代，其中R′是C_1-4烷基，或苯基。

6.  权利要求2-5中任一项的药物组合物，其中Z是CH₂、CH₂CH₂或CH(CH₃)。

7.  权利要求2-6中任一项的药物组合物，其中R₃和R₄每个选自C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂、-NH-COOH或-NH-COOR′取代，其中R′是C_1-4烷基。

8.  权利要求1的药物组合物，其中所述活性组分具有式(III)以及X、Y和Z中的每一个独立地选自：
(i)
或
以及A和B独立地选自O和S，以及W是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基或W是基团N(R₃R₄)，其中R₃和R₄中的每一个独立地选自H和任选取代的烷基，或R₃和R₄一起由下列基团提供：任选取代的C_3-6烷烃-二-基或烯烃-二-基或-R₅-O-R₆-，其中R₅和R₆中的每一个是任选取代的C_1-3烷烃-二-基；以及

其中A₁、A₂、B₁和B₂中的每一个独立地选自O和S，以及Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基。

9.  权利要求8的药物组合物，其中
W是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被一个或多个下面基团取代：
-COOH，-CSOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；
-F，-Cl，-Br，-I；-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；
-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；
-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基
-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_2-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代，
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；
-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；
-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；
-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，和
R₃和R₄(当不是H时)、R₅和R₆中的每一个任选被下面任何一个取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；
-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；
-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H′；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；
-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。

10.  权利要求1、8或9中任一项的药物组合物，其中所述活性组分具有式(III)以及X、Y或Z中的每一个是：


11.  权利要求1、8、9或10中任一项的药物组合物，其中所述活性组分具有式(III)以及X、Y和Z中的至少两个是相同的。

12.  权利要求11的药物组合物，其中X、Y和Z是相同的。

13.  权利要求9或10的药物组合物，其中W是任选取代的C_1-4烷基，或W是任选取代的苯基。

14.  权利要求13的药物组合物，其中W是C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂、-NH-COOH或-NH-COOR取代，其中R′是C_1-4烷基，或W是苯基。

15.  权利要求1的药物组合物，其包含选自下列各式的离子：[(OC)₃Mn(μ-OCOCH₃)₃Mn(CO)₃]^-、[Mn₂(CO)₆(Boc-丙氨酸)₃]^-和[Mn₂(CO)₆Cl₃]^-。

16.  权利要求8-15中任一项的组合物，其中所述抗衡离子是[Me₄N]⁺、K⁺或[胆碱]⁺。

17.  权利要求1-16中任一项所定义的式(I)或式(III)的化合物或离子在医学中的用途。

18.  一种将CO作为生理有效试剂引入哺乳动物中的方法，该方法包含给药权利要求1-16中任一项的药物组合物的步骤。

19.  权利要求18的方法，其用于刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，高氧症诱导的损伤，细胞调亡，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合征。

20.  一种处理体外或离体器官的方法，该方法包含将所述器官与权利要求1-16中任一项的药物组合物接触。

21.  权利要求20的方法，其中所述羰基金属使得一氧化碳(CO)是可获得的以限制局部缺血后损伤。

22.  权利要求21的方法，其中所述器官是体外的。

23.  权利要求21的方法，其中所述器官存在于体内或附着于身体，但与血液供应分离。

24.  权利要求20-23中任一项的方法，其中所述接触步骤包括用所述组合物灌注所述器官。

25.  权利要求1-16中任一项所定义的式(I)或式(III)的化合物或离子的用途，用于刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，高氧症诱导的损伤，细胞调亡，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合征。

26.  权利要求25的化合物的用途，用于处理离体器官以限制离体器官中的局部缺血后损伤，其中所述离体器官在体内或附着于身体，但与血液供应分离。

27.  权利要求1-16中任一项所定义的式(I)或式(III)的化合物或离子在制备药物中的用途，所述药物用于通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入、肌内、腹膜内、经皮或栓剂途径给药，通过CO作为生理有效试剂用于刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病，高氧症诱导的损伤，细胞调亡，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合征。

28.  一种用于生产药物溶液的试剂盒，其包含以固态形式的权利要求1-16中任一项所定义的式(I)或式(III)的化合物或离子以及药学上可接受的溶剂。

29.  一种化合物，其具有式(II)的阴离子：
Mn(CO)₄XY                    (II)
和抗衡离子，
其中X和Y相对于彼此在分子中没有占据反式位置，和
其中X和Y是相同的或不同的，并且
(i)X和Y中的每一个选自
—O—CO—Q
其中Q是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基或芳基链烯基，或
(ii)X和Y一起是选自下面的二齿配体

其中Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基。

29.  权利要求28的化合物，其中
Q是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被一个或多个下面基团取代，
-COOH，-CSOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；
-F，-Cl，-Br，-I；-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；
-NH(R′)₂；-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；
-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基
-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_1-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；
-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-NH(R′)₂；
-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；
-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。

31.  权利要求30的化合物，其中
Q是未取代的C_1-4烷基，和
Z是未取代的C_1-4烷烃-二-基。

32.  式(IV)的化合物或离子：

其中每个X、Y和Z是通过O或S连接的单齿配体，或通过O、S或O和S两者连接的二齿配体，
其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且
其中X、Y和Z在两个Mn原子中的任何一个周围相对于彼此没有占据反式位置。

33.  权利要求32的化合物或离子，其中X、Y和Z中的每一个独立地选自：
以及A和B独立地选自O和S，以及W是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基或W是基团-N(R₃R₄)，其中R₃和R₄中的每一个独立地选自H和任选取代的烷基，或R₃和R₄一起被下列基团提供：任选取代的C_3-6烷烃-二-基或烯烃-二-基或-R₅-O-R₆-，其中R₅和R₆中的每一个是任选取代的C_1-3烷烃-二-基；以及

(i)
或
其中A₁、A₂、B₁和B₂中的每一个独立地选自O和S，和Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基。

34.  权利要求32的化合物或离子，其中X、Y或Z中的每一个是


35.  一种产物，其由(i)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)与[Me₄N][乙酸盐]在缺氧条件下在溶剂中和加热下反应获得，所述产物在DCM中具有2027cm^-1(s)和1930cm^-1(vs)的CO伸缩频率；或由(ii)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)与乙酸钾在缺氧条件下在溶剂中和加热下反应获得。

一氧化碳的治疗性传递
技术领域
本发明涉及用于向人以及其它哺乳动物治疗性传递一氧化碳的化合物、药物组合物和方法。所述组合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。特别地，本发明还涉及向人以及其它哺乳动物的体外和离体器官传递一氧化碳的方法、化合物和药物组合物。
背景技术
一氧化碳(CO)通常定义为一种无色、无臭、无味的，与空气密度大致相等的非腐蚀性气体，并且是在我们的环境中最常接触和蔓延的有毒物质。根据暴露的程度和时间，CO能够生成一系列使有机体衰弱并且对于有机体有害的残余毒效(1)。(关于这方面的现有技术部分的参考文献(1)-(9)列于下面)。这些效应中最直接的，也许是最众所周知的一个是与血流中的血红蛋白结合，这迅速地降低了心血管系统的氧运输能力。
与此相反，半个多世纪以前，人们发现在人体内恒量地形成少量的CO(2)，而且在一定的病理生理学条件下CO这种内源性产生会显著地增加(3-5)。一种与血红素相关的蛋白质，血红蛋白需要作为体内CO产生的底物的发现(6，7)以及血红素加氧酶的识别作为这种气态分子在哺乳动物中产生的决定性途径的发现(8)为早期调查CO在脉管系统中预想不到的并且仍然未被认识清楚的作用奠定了基础(9)。
在本领域进行的研究的讨论报道在出版物WO 02/092075中，其来自一些本发明人的工作。一氧化碳(CO)的有益生理学作用也是公认的并且在许多其它出版物中报道。由于这些有益的生理学作用的结果，所述文献含有许多提议和研究用于提供方法或化合物，所述方法或化合物用于以适宜的速率对所需的生理学部位传递治疗量的一氧化碳。
WO 2003/000114(Beth Israel Deaconess Medical Center)描述了一种方法，该方法包括给予器官一种一氧化碳-氧气(O₂)的气体混合物，其有助于避免移植过程中的器官损伤。
类似地，WO 03/094932(耶鲁大学)披露了若干生成一氧化碳气体的方法并随后将该气体给予患者用于治疗各种疾病。
WO 02/078684(Sangstat Medical Corporation)披露了通过使用二氯甲烷作为生成一氧化碳的化合物来用于治疗血管疾病和用于调节炎性和免疫过程的方法和药物组合物。
上面提及的WO 02/092075和WO 2004/045598，它们来源于本发明人中的一个或多个人，披露了羰基金属用于治疗性传递CO到体内或体外的生理学靶标位点，所述羰基金属为释放一氧化碳的化合物(CORMS)。在这些出版物中公开的一些过渡金属羰基化合物是可溶于水的，其有希望配制成药物组合物。
WO 03/066067(Haas，W.等)提议，“含CO有机金属络合物”这类化合物可用于治疗和/或预防疾病。在该文献中描述了属于此类有机金属过渡金属-羰基化合物的一般例子。在这些例子中间，给出了下列有机金属化合物的一般通式：

M＝Cr，Mo，Mn，Re
   ＝二亚胺、乙二肟、氨基-醇、氨基硫醇、氨基酸类还列出了下式的化合物

M＝Mn，Re
X＝卤化物、SR、OR
R＝烷基、芳基
具有Mn-X-Mn桥连的这些化合物被特定地排除在本发明之外。
WO 03/066067没有描述上述任何化合物的合成并且不含有关于它们制备方法的任何参考文献。此外还注意，在该文献中没有证据，例如生物试验数据，来支持这些化合物用于在体内或体外传递CO的用途。
发明内容
发明概述
通过下文所示的数据作为例证，本发明人已经发现本发明的药物组合物和化合物适合于将CO传递到生理学靶标并能够以相对高的释放速度释放CO。
因此，本发明的第一方面是提供一种药物组合物，其包含作为活性组分的式(I)的化合物或离子
Mn(CO)₄XY               (1)
或，当(I)是化合物时，包括该化合物的药学上可接受的盐，
当(I)是离子时，所述组合物进一步包括药学上可接受的抗衡离子，
其中X和Y相对于彼此在分子中没有占据反式位置，和
其中X和Y是相同的或不同的，并且
X和Y中的每一个选自卤素和通过O和S之一与Mn连接的单齿配体，或X和Y一起是通过O、S或O和S两者与Mn连接的二齿配体。
优选地，式(I)的化合物或离子仅有一个Mn原子，即优选排除包括Mn-Mn键或在两个Mn原子间桥连的化合物。
在其它实施方案中，式(I)的化合物或离子具有两个或多个Mn原子。优选地，该Mn原子通过桥连连接。然而，式(I)的最优选化合物或离子仅有一个Mn原子。
式(I)的物质优选是中性的或阴离子的，因为阳离子形式可能会抑制CO的释放。
式(I)的物质的实例是：
(a)

其中：
每个J独立地选自O或S，优选两个都是O，
R₁、R₂和R₃中的每一个独立地选自H(优选R₁和R₂两者都不是H，更优选R₁和R₂两者都不是H)、C_1-6烷基或链烯基(或被卤素、或-OH、-CN或-NH₂取代，以及优选C_1-4烷基或链烯基)，或R₂如上所述以及R₁和R₃与它们所连接的碳原子一起是芳环结构，例如苯基。
该二齿配体的实例是[R₁-CO-CH-CO-R₂]^-，其中例如R₁是-CH₃和R₂是-CF₃。(b)物质，其中X和Y中的一个或两个是各自通过一个S原子与Mn连接的二-硫代羧酸酯，或X和Y一起是通过两个S原子连接的二-硫代羧酸酯，所述二-硫代羧酸酯在每种情况下都是
[S₂CT]
其中T是-NR₁R₂(其中R₁和R₂选自H和任选取代的烷基(优选C_1-6烷基)或R₁和R₂一起由下列基团提供：任选取代的C_1-3烷烃-二-基)，或-OR，其中R是任选取代的烷基，优选C_1-6烷基。
优选例子如下给出：
其它实例是：
R-CO-N-CS₂Mn(CO)₄
其中R是C_1-4烷基，例如甲基或乙基，
C₂H₅-O-CS₂Mn(CO)₄
(c)物质，其中X和Y一起由下式二齿配体提供：

其中S和O与Mn连接以及T是任选取代的C_1-6烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，-NR₁R₂(其中R₁和R₂选自H和任选取代的烷基(优选C_1-6烷基)或R₁和R₂一起由下列基团提供：任选取代的烷烃-二-基(优选C_2-6烷烃-二-基)，或-OR，其中R是任选取代的烷基，优选C_1-6烷基。
实例是
(CH₃)₂NCSOMn(CO)₄
RCSOMn(CO)₄，其中R优选是C_1-4烷基。
(d)下式的物质，其中二齿配体与Mn连接，

其中R₁和R₂中的每一个独立地是-H或任选取代的C_1-6烷基或链烯基，或R₁和R₂一起是任选取代的单-或多核芳香族基团。
实例是


(e)R-SO₂-Mn(CO)₄
其中-SO₂的两个O原子与Mn连接，以及R是任选取代的C_1-6烷基或链烯基，优选任选取代的C_1-4烷基或链烯基。
实例是CH₃-SO₂-Mn(CO₄)。
(f)(RS)₂Mn^-(CO)₄
其中每个R独立地选自任选取代的C_1-6烷基或链烯基，优选任选取代的C_1-4烷基或链烯基。
在本说明书中，也包括权利要求书中，如果基团例如烷基、链烯基、芳基烷基、芳基链烯基、烷烃-二-基、烯烃-二-基和芳香族基团被规定为＂任选取代的＂，那么该任选的取代基选自：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，其中R′是任选取代的C_1-6烷基或链烯基。
所述术语烷基、链烯基、烷烃-二-基、烯烃-二-基等等，是指直链和支链基团，包括环状结构，其中可以存在六个或更多个的C原子。
属于上面定义(a)-(f)的化合物被认为是在文献中本身是已知的，但不建议用于药物用途。
优选地，在本发明的药物组合物中，(i)X和Y中的每一个选自：
卤素和

其中J₁和J₂中的每一个独立地选自O和S以及Q是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基或芳基链烯基，或
(ii)X和Y一起是选自下面的二齿配体：

其中J₁、J₂、J₃和J₄中的每一个独立地选自O和S，以及Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基，或
(iii)X和Y一起由下式提供：

其中R₃和R₄中的每一个独立地选自H和任选取代的烷基，或R₃和R₄一起由下列基团提供：任选取代的C_3-6烷烃-二-基或烯烃-二-基或-R₅-O-R₆-，其中R₅和R₆中的每一个是任选取代的C_1-3烷烃-二-基。
更优选地，Q是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被一个或多个下面基团取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F-Cl-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_1-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，其中R′是C_1-6烷基或链烯基，和
R₃和R₄(当不是H时)、R₅和R₆中的每一个任选被下面任何一个取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。
优选地，Q是任选取代的C_1-4烷基或任选取代的苯基。更优选地，Q是C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂、-NH-COOH或-NH-COOR′取代，其中R′是C_1-4烷基，或苯基。
优选地，Z是CH₂、CH₂CH₂或CH(CH₃)。
优选地，R₃和R₄各自选自C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂、-NH-COOH或-NH-COOR′取代，其中R′是C_1-4烷基。
此外，本发明涉及如上所定义的化合物或离子作为活性组分在医学中的用途。
在第二方面中，本发明提供具有式(II)阴离子的化合物：
Mn(CO)₄XY          (II)
和抗衡离子，
其中X和Y相对于彼此在分子中没有占据反式位置，和
其中X和Y是相同的或不同的，并且
(i)X和Y中的每一个选自
—O—CO—Q
其中Q是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基或芳基链烯基，或
(ii)X和Y一起是选自下面的二齿配体

其中Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基。
在这方面中，优选地，Q是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被下面的一个或多个基团取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_1-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-N(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。
最优选地，Q是未取代的C_1-4烷基，以及Z是未取代的C_1-4烷烃-二-基。
在本发明的第三方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含作为活性组分的式(III)的化合物或离子：

或，当(III)是化合物时，包括该化合物的药学上可接受的盐，
当(III)是离子时，所述组合物进一步包括药学上可接受的抗衡离子，
其中每个X、Y和Z是卤素或通过O或S连接的单齿配体，或通过O、S或O和S两者连接的二齿配体，
其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且
其中X、Y和Z在两个Mn原子中的任何一个周围相对于彼此都没有占据反式位置。
式(III)的物质优选是中性的或阴离子的，因为阳离子形式可能会抑制CO的释放。
式(III)的化合物或离子被示出具有三个桥连配体。根据化合物或离子结构的经典电子-计算分析，没有Mn-Mn金属键。但是，Mn原子间的距离-从本发明中使用的化合物和离子的X射线晶体分析中获得-不排除在这些Mn原子间存在某些形式的连接相互作用。
其中X、Y或Z是单齿配体，该配体可以选自式(I)化合物或离子中关于单齿配体X和Y所述的那些优选配体。
其中X、Y或Z是卤素，该卤素优选是Cl、Br或I。最优选地，该卤素是Cl。
优选地，在本发明的药物组合物(III)中，X、Y和Z中的每一个是选自下面的配体：
(i)
或  
以及A和B独立地选自O和S，以及W是任选取代的烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基或W是基团-N(R₃R₄)，其中R₃和R₄中的每一个独立地选自H和任选取代的烷基，或R₃和R₄一起由下列基团提供：任选取代的C_3-6烷烃-二-基或烯烃-二-基或-R₅-O-R₆-，其中R₅和R₆中的每一个是任选取代的C_1-3烷烃-二-基；
(ii)

其中A₁、A₂、B₁和B₂中的每一个独立地选自O和S，以及Z是任选取代的烷烃-二-基或烯烃-二-基；或
(iii)

其中A和B独立地选自O和S，以及R₁和R₂中的每一个独立地是氢或任选取代的C_1-6烷基或链烯基，或R₁和R₂一起是任选取代的单-或多核芳香族基团。
更优选地，W是C_1-10烷基或链烯基，优选C_1-4烷基或链烯基，其任选被一个或多个下面基团取代：
-COOH，-CSOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；
-F，-Cl，-Br，-I；-CN；-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；
-N(R′)₂；-NH-CO-R′；-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；
-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基
-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，
Z是C_2-10烷烃-二-基或烯烃-二-基(优选C_1-5烷烃-二-基或烯烃-二-基)，其任选被一个或多个下面的基团取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-NH(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′-CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基，和
R₃和R₄(当不是H时)、R₅和R₆中的每一个任选被下面任何一个取代：
-COOH；-COOR′；-CONH₂；-CONHR′；-CON(R′)₂；-COR′；-F，-Cl，-Br，-I；-CN；
-NO₂；-OH；-OR′；-SH；-SR′；-O-CO-R′；-NH₂；-NHR′；-NH(R′)₂；-NH-CO-R′；
-NR′CO-R′；-NR′-SO₂H，-NH-SO₂H；-NR′-SO₂R′，-NR′-SO₂H；-SO₂R′；
-OSO₂R′；-C_5-20芳基；-C_1-7烷基-C_5-20芳基；-C_1-7链烯基-C_5-20芳基，
其中R′是C_1-6烷基或链烯基。
优选地，A和B是相同的，A₁和B₁是相同的，或A₂和B₂是相同的。A₁、B₁、A₂和B₂可以全部是相同的。或者，A₁和A₂是相同的，或B₁和B₂是相同的。
优选地，X、Y或Z中的每一个是：

其中A、B和W如上所定义。
最优选地，X、Y和Z每个是卤素、乙酰基或硫代乙酰基配体。
W可以是任选被取代的C_1-4烷基，或W可以是任选被取代的苯基。最优选地，W是C_1-4烷基，所述C_1-4烷基是未取代的或被-OH、-OR′、-COOH、-COOR′、-NH₂、-NH-COOH或-NH-COOR′取代，其中R′是C_1-4烷基，或W是苯基。W可以是未取代的C_1-4烷基，
Z可以是未取代的C_1-4烷烃-二-基。优选地，Z是CH₂、CH₂CH₂或CH(CH₃)。
根据本发明的第三方面，离子的例子是：[(OC)₃Mn(μ-OCOCH₃)₃Mn(CO)₃]^-。这种离子还可以由此表示：

除上面所给出的离子外，在本发明的第三方面的组合物中使用的优选离子包括[Mn₂(CO)₆(Boc-丙氨酸)₃]^-和[Mn₂(CO)₆Cl₃]^-。
在本发明的第四方面中，本发明提供了式(IV)的化合物或离子：

其中每个X、Y和Z是通过O或S连接的单齿配体，或通过O、S或O和S两者连接的二齿配体，
其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且
其中X、Y和Z在两个Mn原子中的任何一个周围相对于彼此都没有占据反式位置。
其中本发明的第四方面提供了离子，那么可以理解，存在一个与式(IV)结构有关的总体上正或负电荷。该电荷可以是-1、-2或-3电荷，或+1、+2或+3电荷。
在本发明的第三方面的组合物中，所述化合物或离子的优选的单齿配体和二齿配体也适用于本发明的第四方面的阴离子的配体。优选地，其中本发明的第四方面提供了离子，所述离子具有药学上可接受的抗衡离子。
本发明的药物组合物典型地包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域熟练技术人员公知的其它物质。
这些物质应该是无毒的，并且不应该过度干扰活性组分的效力。载体或其它物质的准确特征取决于给药途径，例如口服、静脉内、经皮、皮下、鼻、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂或液体形式。片剂可以包括固体载体，例如明胶，或佐剂，或缓释聚合物。液体药物组合物一般包括液体载体，例如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二元醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。还可以包括药学上可接受量的其它溶剂，特别是溶解组合物中含有的特定的金属羰基化合物所需的溶剂。
对于静脉内注射、皮肤注射或皮下注射，或者在患病部位注射，所述活性组分典型地是以胃肠外可接受的溶液的形式，所述溶液是无热原的并且具有适宜的pH、等渗性和稳定性。本领域熟练技术人员能够很好地制备适宜的溶液，使用例如等渗赋形剂如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。用于无针注射的递药系统也是已知的，相应地可以制备用于这些系统的组合物。
给药优选以预防有效量或治疗有效量(视情况而定，虽然预防可以被认为是治疗)，这足以表明对个体是有益的。给药的实际数量、给药的速度和时间-进程将取决于所治疗疾病的性质和严重程度。治疗处方，例如确定剂量等，在全科医师以及其它医学医生的职责范围之内，并且典型地考虑所治疗的疾病、单个患者的状况、传递的部位、给药的方法以及医师所已知的其它因素。
上述技术和方案的实例可以在Osol，A.(ed)的Remington′sPharmaceutical Sciences，第16版，1980中找到。
当配制本发明的药物组合物时，必须考虑活性组分和/或溶剂的毒性。
应该考虑医疗益处和毒性之间的平衡。典型地确定组合物的剂量和配方，以便所提供的医药益处超过由于组分毒性所引起的任何风险。
本发明的第五方面是一种将CO引入哺乳动物的方法，包含给药如上所定义的本发明的药物组合物或化合物的步骤。引入CO的方法优选用于治疗高血压，例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，高氧症诱导的损伤，细胞调亡，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合征。
在本文中给出的数据是WO 02/092075和WO 2004/045598中所示工作的延伸。基于这些文献中所示的工作，本发明的方法优选用于治疗高血压，例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，高氧症诱导的损伤，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症和成人呼吸窘迫综合征。更优选的是用于治疗高血压，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，局部缺血后器官损伤，心肌梗死和脓毒症的方法。尤其更优选是治疗高血压，局部缺血后器官损伤和心肌梗死的方法。
本发明的这一方面还包括体外或离体器官的治疗方法，包含将所述器官与本发明的药物组合物接触。所述羰基金属使得一氧化碳(CO)可以获得，以限制局部缺血后损伤。在本发明的方法中所处理的器官是从血液供应中分离的器官。所述器官可以是体外的，例如捐赠人身体外的捐赠器官和接受者身体外的器官，或者它可以在某种意义上是分离的以致于它在患者身体中和为了外科手术目的从血液供应中分离。
所述器官可以是，例如，循环器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神经器官、肌肉或皮瓣或含有活细胞的人造器官。
最优选地，所述器官是心脏、肺、肾或肝。通过将所述器官与所述组合物暴露于浴或泵的任何方法，可以实现与含有羰基金属的组合物接触。优选地，附于身体的离体器官，即旁路器官，用所述组合物灌注。优选将体外器官浸在组合物中。
在WO 02/092075和WO 2004/045598中，本发明人中的一些发明人证明，羰基金属化合物可以被用于治疗具体的疾病。因此，通过延伸，本发明还提供在此所述的羰基金属化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对生理学靶标传递CO，特别是对哺乳动物传递CO，以便提供生理学作用，例如，用于刺激神经传递或血管舒张，或用于治疗任何高血压，例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压，辐射损伤，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，高氧症诱导的损伤，细胞调亡，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症，阴茎勃起机能障碍和成人呼吸窘迫综合征。这些药物可以适合于通过口服、静脉内、皮下、鼻、吸入、肌内、腹膜内或栓剂途径给药。优选地，本发明排除通过皮肤或粘膜将羰基金属或其分解产物传递给有机体。
更优选地，在此所述的羰基金属化合物的用途是在制备用于治疗疾病的药物中，所述疾病为高血压，例如急性高血压、肺动脉高血压和慢性高血压，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，高氧症诱导的损伤，癌症，移植物排斥，动脉硬化，局部缺血后器官损伤，心肌梗死，绞痛，出血性休克，脓毒症和成人呼吸窘迫综合征。更优选的是用于治疗高血压，内毒素性休克，炎症，与炎症相关的疾病如哮喘和类风湿性关节炎，局部缺血后器官损伤，心肌梗死和脓毒症的药物。尤其更优选是用于治疗高血压，局部缺血后器官损伤和心肌梗死的药物。
本发明还提供在此所述的羰基金属在处理体外活体哺乳动物器官中的用途，所述处理例如是通过灌注，例如在移植手术用器官的存储和/或输送期间。为此，所述羰基金属以溶解的形式，优选以水溶液的形式存在。该活的器官可以是含有活细胞的任何组织，例如心脏、肾、肝、皮肤或肌瓣等等。
本发明的第六方面是一种用于生产药物溶液的试剂盒。该试剂盒包含在此所述的化合物和药学上可接受的溶剂。当溶解时，在此所述的一些化合物释放CO。因此，在溶液中这些CORMS的存储是不实际的，因为该CORM将分解或减活并将不能对生理学靶标传递CO。优选使用本发明的试剂盒制备这些CORMS，就在给予人或哺乳动物患者前立即进行。
定义
在此所使用的术语＂生理学液体＂，属于适用于药物给药于生理学系统的液体，例如水或盐水溶液，或已经存在于生理学系统中的液体，例如血浆或血液。
抗衡离子
可以使用任何适宜的抗衡离子，但要考虑例如毒性。阳离子的例子是Na⁺和K⁺和铵以及取代的铵离子。优选地，在季铵离子中，没有H与N连接，例如正如在[Me₄N]⁺和[Me₃NCH₂CH₂OH]⁺中。还参见在下面段落中所述的Berge和Stahl参考文献。
在本发明中使用的抗衡离子的例子还包括[(15-冠-5)Na]⁺。式(I)和(III)的物质还可以用抗衡离子例如[Ph₃PNPPh₃]⁺制备。如上所述，在本发明的组合物中的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，因此含有[Ph₃PNPPh₃]⁺的化合物或离子不被认为适合于在本发明的组合物中使用。[Me₄N]⁺、K⁺和[胆碱]⁺是优选的抗衡离子。[Me₄N]⁺和K⁺是最优选的。
盐
可以方便的或希望制备、提纯和/或处理所述活性化合物的相应的盐，例如，药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等，1977，＂Pharmaceutically Acceptable Salts，＂J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中论述。
例如，如果所述化合物是阴离子的，或具有可以是阴离子的官能团，例如酸性基团(例如-COOH可以是-COO^-；-CSOH可以是-CSO^-或COS^-)，那么可以用适宜的阳离子生成盐。合适的无机阳离子的实例包括，但不局限于，碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺，以及其它阳离子如Al³⁺。合适的有机阳离子的实例包括，但不局限于，铵离子(即，NH₄⁺)和取代铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R₂⁺、NHR₃⁺、NR₄⁺)。
除非另有说明，当提及具体的化合物时，还包括其盐形式。
溶剂化物
可以方便的或希望制备、提纯和/或处理所述活性化合物的相应的溶剂化物。在此使用的术语＂溶剂化物＂在通常的意义上是指溶质(例如活性化合物，活性化合物的盐)和溶剂的络合物。如果该溶剂是水，那么所述溶剂化物可以方便地称为水合物。
除非另有说明，当提及具体的化合物时，还包括其溶剂化物形式。配体配位
根据本发明的第一和第二方面，本发明的化合物和离子限于具有配体X和Y的化合物和离子，其中所述配体X和Y相对于彼此在分子中没有占据反式(或对立)位置。显然，所述配体X和Y相对于彼此占据顺式位置。
具有相对于彼此在分子中没有占据反式位置的配体X和Y的八面体Mn化合物或离子可以如下所示：

根据本发明的第三和第四方面，本发明的化合物和离子限于具有配体X、Y和Z的化合物，其中所述配体X、Y和Z在每个Mn原子周围相对于彼此没有占据反式位置。显然，所述配体X、Y和Z相对于彼此占据顺式位置。
化合物中的Mn原子可以如下所示，其中两个Mn原子通过桥连配体X、Y和Z连接，所述配体X、Y和Z在每个Mn原子周围相对于彼此没有占据反式位置：

可以理解，配体X、Y和Z上的虚线表示这些配体每个与第二个Mn原子连接。所述第二个原子具有与第一个Mn原子那样相同的配体的配位。
在本申请全文中，当涉及医学治疗时包括人和兽医学治疗两者，因此，当涉及药物组合物时相应包括用于人或兽医学治疗中的组合物。
用于说明本发明的实验数据现在将结合所述附图进行描述，其中：
图1a-1k是表示本发明的某些化合物和一些比较化合物的溶解度信息、CO释放数据、CO伸缩频率、细胞毒性数据和抗炎数据。
图2表示用CO电极测得的由CORM-349、CORM-371和CORM-376随时间释放的CO。
图3表示用各种浓度的含鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ和格列本脲(Gli)的(a)CORM-371；(b)CORM-376和(c)CORM-376处理的收缩前大鼠主动脉随时间的收缩程度。
在图1a-1k中，第一列给出申请人内部所使用的识别号。
图中所记录的数据解释如下：
(1)用10、50或100μM的每种化合物在RAW264.7巨噬细胞中培养24h，测定细胞毒性。细胞成活力的损失以对照物的百分比进行测量。*表示在100μM检测的毒性；**表示在50μM检测的毒性；***表示在10μM检测的毒性；“没有”表示细胞是活的并且在最高达100μM检测下无毒性；N.P.表示检测没有进行。
(2)用10、50或100μM每种化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(1μg/ml)的情况下在RAW264.7巨噬细胞中培养24h，测量抗炎作用。亚硝酸盐被用作炎症的指示物。*表示在100μM检测的炎症减少；**表示在50μM检测的炎症减少；^***表示在10μM检测的炎症减少；“没有”表示化合物对炎症没有作用；N.P.表示没有进行检测。
(3)使用分离的主动脉环进行实验，以评价血管舒张的程度。将一百微摩尔(100μM)每种化合物加入到预收缩环中，以最初收缩的百分比评价血管舒张，其用良好(+)或非常好(++)来表示。符号-表示没有检测到舒张。
通过荧光分光光度计测定去氧肌红蛋白(脱氧-Mb)转化为一氧化碳肌红蛋白(MbCO)，评价从羰基金属络合物中释放的CO。MbCO在500和600nm之间具有特殊的吸收光谱，并且在540nm处的变化用来确定释放出的CO的数量。通过将已知浓度的蛋白质溶解在磷酸盐缓冲液中，可以新鲜地制备肌红蛋白溶液，其也是补充至已知的浓度和pH。在每次读数前，加入连二亚硫酸钠(0.1％)以将肌红蛋白转化为脱氧-Mb。将CORM溶于在图1a-1k的表格的溶解度列中指定的溶剂中，接着加入到肌红蛋白溶液中。
同样使用购自World Precision Instrument(Stevenage，Herts，UK)的原型电极检测从羰基金属络合物中释放出的CO。该CO电极是一种膜覆盖的安培计传感器，其以类似于一氧化氮(NO)传感器的基本工作原理设计。事实上，该CO传感器可以连接ISO-NO Mark II测量计，用于检测电流信号，只要平衡电势设定在不同值(CO为900mV，而NO为860mV)。原则上，CO通过气体渗透膜扩散，然后在工作电极上被氧化成CO₂。此氧化反应将生成一种电流，其数值与溶液中的CO浓度直接相关。该CO传感器用来生成标准曲线并计算在不同pH和温度下从CORM化合物中释放的CO的速率。将该电极在不同pH下浸渍到溶液中并平衡30min，接着加入CORM化合物。使用Grant W6恒温箱(Cambridge)，将此实验维持在所需的温度。这种方法描述在申请人早先的出版物WO2005/114161中。
细胞培养和生物学测定
所述测定相应于在Sawle等，British Journal ofPharmacology(2005)145，800-810中所述的那样，其内容在此应引入本文作为参考。
鼠科RAW264.7单核巨噬细胞购自European Collection of CellCultures(Salisbury，Wiltshire，UK)并在补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100单位ml^-1青霉素和0.1mg ml^-1链霉素的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)中进行培养。培养维持在37℃和5％CO₂湿润气氛中，并且在约80-90％融合下在细胞上进行实验。在存在或不存在CORMS(10、50和100μM)下，将巨噬细胞暴露于LPS(1μg ml^-1)24hr，在培养结束时测定亚硝酸盐水平和细胞毒性。使用之前所述的Griess法(Foresti等.J.Biol.Chem.272，18411-18417，(1997))测定亚硝酸盐水平。这种参数的测定被广泛接受作为NO产生和炎症的指标。简短地说，从在24孔板中培养的处理过的细胞中除去培养基并放入96孔板(50μl每孔)中。向每孔中加入格里斯试剂(Griess试剂)以开始反应，将板摇动10min并在Molecular Devices VERSAmax板读数器上在550nm处读取吸光度。由用亚硝酸钠(0μM-300μM在细胞培养介质中)中产生的标准曲线计算每个样品中的亚硝酸盐含量。使用Alamar蓝分析试剂盒测定细胞成活力，并根据之前所报道的厂商(Serotec，UK)的说明进行(Clark等.Biochem.J.348，615-619，(2000))。该分析是基于使用氧化还原指示剂检测活细胞的代谢活性，该氧化还原指示剂将从氧化(蓝)形式变为还原(红)形式。红色强度与细胞代谢成正比，其以在570nm和600nm之间的吸光度差异的形式计算并以对照物的百分比形式表示。
如上所述，用10、50或100μM每种化合物在小鼠RAW264.7巨噬细胞培养24h，测定细胞毒性。细胞成活力的损失以对照物的百分比进行测量。
如上所述，用10、50或100μM每种化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(1μg/ml)的情况下，在小鼠RAW264.7巨噬细胞中培养24h，测定抗炎作用。测定培养基中的亚硝酸盐，其为炎症的指示物。虽然在本发明范围内的化合物通常表现出抗炎作用，但是CORM 350和CORM 379在所进行的测试中没有表现出抗炎作用。这两种化合物预期在此所述的治疗中具有有用的效果，因为它们快速释放CO。
CO释放速度，以半衰期(分钟)表示，在图1a-1k中给出。缓释速度(半衰期>200分钟)表示比较的化合物，而快速释放速度(半衰期<50分钟)在本发明内的化合物中发现。例如，有五个羰基配体的CORM 309、310和318比有四个羰基配体和两个卤素配体的相应化合物(CORM334、338、365)具有更长的CO释放时间。有三个羰基配体的化合物缓慢地释放CO，其中配体的碳或氮原子与锰连接的化合物也是这样的。缓慢释放还发现在具有Mn-Mn连接的化合物(CORM 325)中。
所述的溶解度信息表明，通常所述其中Mn-CO络合物是阴离子的离子化合物是水溶性的，其可以在生物学用途方面是有利的。不带电的络合物，例如CORM 378，可以通过存在适宜的配体而变成水溶性的。
CO伸缩频率是令人感兴趣的。通常，高的CO伸缩频率，与弱的金属-CO键有关，表明CO容易释放，但是这似乎不是图1a-1k中本发明化合物的情形。
本发明的化合物，如果测试的话，大体上表现出低或零细胞毒性。即使细胞毒性化合物也可以适合于医学中使用，或者如果它的好处超过它的毒性，或者当它的有益作用以不可吸收的形式获得例如当它与底物结合时。
如图1a-1k所示，在本发明的化合物中，除羰基以外的两个配体相对于彼此没有占据反式(对位)Mn-连接位置。X射线数据表明，在CORM
371中，所述配体与Mn原子通过S连接，而不是通过O连接。
CORM 371和CORM 376的血管舒张数据如之前发明人在它们的早先出版物WO 2004/045599中所述那样进行测量。这将在下面进行更详细地描述。
分离的大鼠主动脉环的制备和实验方案
制备分离主动脉环的方法先前已经描述(Sammut等Br J Pharmacol125：1437-1444，1998；Motterlini等Circ Res 90：E17-E24，2002)。胸主动脉从斯普拉-道来大鼠(350-450g)中分离并用冷的含有(以mM计)：118NaCl，4.7 KCl，1.2KH₂PO₄，1.2MgSO₄.7H₂O，22NaHCO₃，11葡萄糖，0.03K⁺EDTA，2.5CaCl₂并补充有10μM吲哚美辛的Krebs-Henseleit缓冲液(4℃，pH7.4)冲洗。每个主动脉修整外膜组织并且由中央主动脉片段制备环部分(～3mm长度)。然后，在含有维持在37℃的Krebs-Henseleit缓冲液的9-mL器官浴中，将该环安装在两个不锈钢钩之间并用95％O₂-5％CO₂连续充气。将一个钩连接于Grass FT03等长收缩力传感器，而另一个钩锚定在用于调节主动脉环静息张力的滑板上。所述环起初在之前被测定为最佳的2g静息张力下平衡30min。在Grass7D polygraph(Grass Instruments，Quincy，MA)上与Biopac MP100系统一起结合使用AcqKnowledge^TM软件(Linton Instruments，Norfolk，UK)连续记录张力。在每个方案进行之前，将环与标准剂量的KCl(100mM)一起收缩，以便提供一个内标以控制组织间收缩性反应的差别。在存在或不存在YC-1(5μM最终浓度，30min预培育)下，用苯肾上腺素(1μmol/L)预收缩的主动脉环中评价对CORM-3(25μM)的松驰反应。
结果
图3(a)表明，CORM-371在加入到主动脉环后造成与浓度相关的收缩减少。
图3(b)表明，CORM-376在加入到主动脉环后造成与浓度相关的收缩减少。相反，当iCORM-376(非活性对应物)在该实验中使用时，所保持的收缩类似于对照物。
图3(c)表明，鸟苷酸环化酶ODQ的抑制剂显著地防止了由CORM-376引起的血管舒张。但是，在两种不同浓度下由格列本脲引起的ATP依赖性K⁺通道抑制没有影响CORM-376介导的扩张。在主动脉环模型中，CORM-371和CORM-376两者都是良好的血管舒张药。CORM-376舒张的潜在机理似乎涉及释放CO和激活鸟苷酸环化酶以产生cGMP。ATP依赖性K⁺通道似乎没有参与CORM-376介导的扩张过程。
具体实施方式
合成
在本节中，数字[1]、[2]、[3]等是指下面所列的参考文献。这些参考文献中的某些涉及具有规定Mn阴离子和各种阳离子的化合物。
在下面，M^r是计算的分子量。m/z是用质谱获得的分子量。
CORM-309[MnBr(CO)₅][1]
在氮气中，将4.6g(0.0118mol)[Mn₂(CO)₁₀]溶于50ml CCl₄中，接着将该体系在室温下搅拌5-10min。然后，缓慢(5-10min)加入0.79ml(0.0152mol)Br₂。然后，将该体系在40℃反应1h。随后，除去溶剂，粗产物用3份水洗涤。然后，将它在真空中干燥。
然后，将所述粗产物溶于～150ml CH₂Cl₂中，过滤，然后加入～60ml己烷。然后，在旋转蒸发仪上缓慢地将该溶液的体积减少至～25ml，此时析出产物。将产物过滤并用数份冷石油醚(40/60)洗涤。获得4.913g橙色固体。收率是76％。M^r＝274.89.
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)383.0(CO)，388.8(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1139谱线宽度560Hz
IR(CCl₄)v(cm^-1)：2135(m)，2053(vs)，2022(w)，2002(s)
质谱(m/z)：274/276(M⁺)，218/220(M⁺-2CO)，190/192(M⁺-3CO)，162/164(M⁺-4CO)，134/136(M⁺-5CO)
元素分析：MnC₅O₅Br实测值(计算值)C：21.73(21.85)，Br：29.05(29.07)
CORM-310[MnI(CO)5][2]
在氮气中，在Schlenk管中，制备1％钠汞齐(6ml Hg和～900mgNa)。向此中加入40ml干燥THF(四氢呋喃)，然后加入2.00g(5.13mmol)[Mn₂(CO)₁₀]，接着将该体系剧烈搅拌40min。
同样在氮气中，将第一根Schlenk管中现在为绿色不透明‘溶液’转移到第二根Schlenk管中。向第二根Schlenk管中滴加(～30min)I₂(2.650g，10.4mmol)在20ml THF中的溶液。所述溶液缓慢地转变为澄清、暗红色/棕色/橙色。加毕I₂溶液后，再继续搅拌10min。
然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。所述残余物用120ml 1:1 CH₂Cl₂/己烷混合物萃取。然后，将萃取液过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。
所述产物用己烷在-20℃重结晶，得到2.387g橙色针状物。收率是72％。M^r＝321.89.
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)385.7(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1472谱线宽度680Hz
IR(CCl₄)v(cm^-1)：2127(m)，2045(s)，2016(m，sh)，2004(s)
质谱(m/z)：322(M⁺)，266(M⁺-2CO)，238(M⁺-3CO)，210(M⁺-4CO)，182(M⁺-5CO)
元素分析：MnC₅O₅l实测值(计算值)C：18.64(18.66)，1：39.68(39.42)
CORM-312[PPN][Mn₂(CO)₆Cl₃][3]
将200mg(0.87mmol)[MnCl(CO)₅]和350mg(0.61mmol)PPNCl在10ml CH₂Cl₂中在氮气中一起回流1h。冷却至室温后，加入另外10ml的CH₂Cl₂以溶解溶液中析出的任何产物。然后，将所述溶液过滤并加入50ml己烷。
立刻沉淀析出产物，尽管接着静置45min以确保完全析出沉淀。滤出产物，用己烷洗涤，然后在真空中干燥。获得429mg嫩黄色固体。收率是100％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.47(间位，对位，Ph)，7.61(邻位，Ph)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)127.0(ipso，N＝108Hz)，129.6(间位，N＝13Hz)，132.2
(邻位，N＝11Hz)，133.9(对位)，222.2(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)383.3(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-267谱线宽度3280Hz
质谱(ES-)(m/z)：299([Mn₂(CO)₃³⁵Cl₃]^-)；243([Mn₂(CO)³⁵Cl₃]^-)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2024(s)，1934(vs)
基于初步分析数据，所述产物最初被鉴定为[PPN][Mn(CO)₄Cl₂]。然而，附加分析，特别地X射线晶体结构分析，表明该产物具有标题结构。该结构[Mn₂(CO)₆Cl₃]^-也已经被报道。参见A.Sieker，A.J.Blake和B.F.G.Johnson，“New mixed carbonyl-nitro and-nitrito complexes ofmanganese and rhenium，”J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1996，1419-27。CORM-313[MnCl(CO)₃(bpy)][4]
在氮气中，将115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)₅](CORM-318)和78mg(0.5mmol)2，2′-联吡啶在15ml乙醚中一起回流～45min。此时，析出产物。
然后，将该体系冷却至-20℃以保证完全析出，接着过滤收集产物。产物用冷乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得149mg橙色固体。收率是90％。
M^t＝330.61.(m/z)(-Cl)295.¹H(δ，ppm)，7.55(H₅)，8.03(H₄)，8.17(H₃)，9.2(H₆).
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.55(t{J＝6.1Hz}，H₅1H)，8.03(t{J＝7.4Hz}，H₄
1H)，8.17(d，{J＝7.4Hz}，H₃1H)，9.2(d{J＝4.9Hz}，H₆1H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)122.8(C₃或C₅)，126.6(C₃或C₅)，138.8(C₄)，153.6(C₆)，155.8(C₂)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(3pm)376.9(CO与C1反式)，382.7(COs与N反式)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)174谱线宽度4950Hz
IR(THF)v(cm^-1)：2025(vs)，1935(s)，1913(s)
质谱(m/z)：295(M⁺-Cl)，246/248(M⁺-3CO)，211(M⁺-3CO-Cl)元素分析：MnC₁₃H₈N₂O₃Cl实测值(计算值)C：46.88(47.23)，H：2.20(244)，N：8.34(8.47)，Cl：10.79(10.72)
CORM-318[MnCl(CO)₅]
方法(a)[1]，[2]
在氮气中，在冰浴中，将2.00g(5.13mmol)[Mn₂(CO)₁₀]溶于最小量的脱气CCl₄(～40ml)中。然后，搅拌下，使用等压滴液漏斗，滴加(～30min)CCl₄(12.5ml)的Cl₂饱和样品。加毕后，该体系温热至室温，然后再搅拌4h。
稳定地形成一种黄色沉淀。将该黄色沉淀滤出并用CCl₄洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得0.915g产物团块(mass)。收率是39％。
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)389.2(CO与C1反式)，381.5(CO与C0反式)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-954谱线宽度340Hz
IR(CCl₄)v(cm^-1)：2140(w)，2055(vs)，2024(w)，1999(m)
质谱(m/z)：230/232(M⁺)，174/176(M⁺-2CO)，146/148(M⁺-3CO)，118/120(M⁺-4CO)，90/92(M⁺-5CO)
方法(b)[5]
在氮气中，将1.08g(2.76mmol)[Mn₂(CO)₁₀]溶于75ml干燥CH₂Cl₂中。然后，相当缓慢地(5-10min)加入4ml(0.048mol)的SO₂Cl₂。所述体系反应～8天，此时从溶液中析出来一些产品，IR表明该反应已经完成。
在真空中除去溶剂，剩余的固体用乙醇洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得1.225g黄色固体。收率是96％。
CORM-322[MnBr(CO)₃(2，2′-联喹啉(biquinolyl))][6]
在氮气中，将137mg(0.5mmol)[MnBr(CO)₅](CORM-309)和115mg(0.45mmol)2，2′-联喹啉在10ml乙醚中一起回流～3h。此时，析出产物。注意，使用过量的[MnBr(CO)₅]，因为联喹啉在乙醚中不溶解。
然后，将该体系冷却至-20℃以保证完全析出，接着过滤收集产物。产物用冷乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得206mg深红色固体。收率是96％。M^r＝475.18.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.78(t{J＝6.0Hz}H₆)，8.03(t{J＝6.8Hz}H₇，H₈)，8.33(d{J＝7.7Hz}，H₄)，8.55(d{J＝6.6Hz}H₉)，8.99(d{J＝8.8Hz}，H₃)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)283谱线宽度3500Hz
IR(THF)v(cm^-1)：2021(vs)，1942(s)，1912(s)
质谱(m/z)：395(M⁺-Br)，339(M⁺-Br-2CO)，311(M⁺-Br-3CO)
元素分析：MnC₂₁H₁₂N₂O₃Br实测值(计算值)C：52.85(53.08)，H：2.36(2.55)，N：5.84(5.90)，Br：16.87(16.82)
CORM-324[MnBr(CO)₃{P(OMe)₃}₂][5]
在氮气中，150mg(0.542mmol)[MnBr(CO)₅]和105mg/100μl(0.848mmol)P(OMe)₃在8ml苯中一起回流4h。接着除去溶剂，得到一种橙色油。将此橙色油用热石油醚(40/60)重结晶，得到一种橙色固体。
但是，该产物是不纯的，因此将它用色谱提纯。使用石油醚(40/60)制备硅胶柱(40×3cm)。谱带1(黄色)用5:1石油醚/乙醚洗脱。其被鉴定(通过IR)为[MnBr(CO)₃{P(OMe)₃}₂]的mer-反式异构体。获得78mg黄色/棕色固体。收率是30.8％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)3.80(CH₃，N＝11Hz)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)53.2(CH₃)，214.1(COs与P反式)，218.7(CO与Br反式)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)373.5(CO)，61.6(OMe)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1267谱线宽度5100Hz
IR(Et₂O)v(cm^-1)：2054(w)，1972(vs)，1950(m)
质谱(m/z)：387(M⁺-Br)，331(M⁺-Br-2CO)
元素分析：MnC₉H₁₈P₂O₉Br实测值(计算值)C：22.80(23.15)，H：3.45(3.88)，Br：16.81(17.11)
谱带2(黄色)用3:1石油醚/乙醚洗脱。其被鉴定(通过IR)为[MnBr(CO)₃{P(OMe)₃}₂]的fac-异构体。获得难测定量的黄色油。IR(Et₂O)v(cm^-1)：2043(s)，1977(s)，1937(s).
谱带3(黄色)用3:1石油醚/乙醚洗脱。其被鉴定(通过IR)为三-取代的产物[MnBr(CO)₂{P(OMe)₃}₃]。获得25mg黄色固体。收率是8.2％。IR(Et₂O)v(cm^-1)：1979(s)，1900(s).
CORM-325[Mn(CO)₄(PPh₃)]₂[7]
在氮气中，将1.0g(2.6mmol)[Mn₂(CO)₁₀]和1.33g(5.2mmol)PPh₃在20ml戊醇中一起加热至130℃达2h。在此期间，该溶液变为红色，接着变为橙色，然后析出产物。将该体系冷却至室温，然后过滤收集产物。将产物用数份石油醚(40/60)洗涤。
所述产物用苯/庚烷重结晶，接着用庚烷洗涤，然后用石油醚(40/60)洗涤。获得两茬(0.511g和0.332g)橙色固体。总收率是38％。M^r＝858.54.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.45(多重，间位，对位3H)，7.52(多重，邻位2H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)137.1(ipso，¹J_CP＝41.1Hz)，133.0(邻位，²J_CP＝10.6Hz)，130.3(对位)，128.9(间位，³J_CP＝9.4Hz)，227.1(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)380.7(CO)
³¹P NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)76.08(PPh₃)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-2391谱线宽度187Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：1985(m，sh)，1953(vs)
质谱(m/z)：429(M/2⁺)，401(M/2⁺-CO)，317(M/2⁺-4CO)，(-2PPh₃，-2CO，+H⁺)279
元素分析：Mn₂C₄₄H₃₀P₂O₈实测值(计算值)C：61.89(61.56)，H：3.66(3.52)
CORM-328[MnBr(CO)₃(2，2′-联吡啶)][7]
在氮气中，将275mg(1mmol)[MnBr(CO)₅]和172mg(1.1mmol)2，2′-联吡啶(即轻微过量)在20ml乙醚中一起回流～5h。该反应用IR光谱监测，直到其显示不再有[MnBr(CO)₅]存在为止。在此期间，析出产物。
然后，将该体系冷却至-20℃以保证完全析出，接着过滤收集产物。产物用冷乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得356mg橙色固体。收率是95％。M^r＝375.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.78(t{J＝6.0Hz}H₆)，8.03(t{J＝6.8Hz}H₇，H₈)，8.33(d{J＝7.7Hz，H₄)，8.55(d{J＝6.6Hz}H₉)，8.99(d{J＝8.8Hz}，H₃)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)可能没有获得
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)283谱线宽度3500Hz
IR(THF)v(cm^-1)：2021(vs)，1942(s)，1912(s)
质谱(m/z)：295(M⁺-Br)，239(M⁺-Br-2CO)，211(M⁺-Br-3CO)
元素分析：MnC₂₁H₁₂N₂O₃Br实测值(计算值)C：52.85(53.08)，H：2.36(2.55)，N：5.84(5.90)，Br：16.87(16.82)
异丙基-二氮杂丁二烯(¹Pr-DAB)[9]在CORM-331中使用
在氮气中，将7.255g(0.05mol)乙二醛(40％水溶液)加入到～5-10ml水中。然后，在剧烈搅拌下滴加10.9ml(0.128mol)异丙胺，接着将该反应变为温热。将反应搅拌～2-3h。
接着将此产物用3份乙醚萃取，在硫酸镁中干燥，然后过滤。将所得溶液在旋转蒸发仪上使其至干，得到一种灰白色/浅棕色固体。将此固体在-80℃用乙醚重结晶。获得1.268g白色针状体。收率是18.％。
CORM-331[MnCl(CO)₃(ⁱPr-DAB)][10]
在氮气中，将115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)₅]和70.2mg(0.5mmol)iPr-DAB在10ml乙醚中一起回流～1h。在此期间，析出产物。
然后，将该体系冷却至-20℃以保证完全析出，接着过滤收集产物。产物用冷乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得140mg橙色固体。收率是89％。M^r＝314.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)1.56(s，CH312H)，4.44(mult，¹Pr CH 2H)，8.25(s，亚胺CH 2H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)22.6(¹Pr CH₃)，23.0(¹Pr CH₃)，64.6(¹Pr CH)，159.4(C＝N)，
216.4(CO与C1反式)，221.8(CO's与N反式)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)378.4(CO与C1反式)，384.6(COs与N反式)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)131谱线宽度3100Hz
IR(THF)v(cm^-1)：2024(vs)，1938(s)，1916(s)
质谱(m/z)：223(M+-C-2CO)
元素分析：MnC₁₁H₁₆N₂O₃Cl实测值(计算值)C：41.65(41.99)，H：5.25(5.13)，N：8.70
(8.90)，Cl：11.59(11.27)
CORM-332[MnCl(CO)₃(1，10-菲咯啉-5，6-二酮)]
在氮气中，将115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)₅]和105mg(0.5mmol)1，10-菲咯啉-5，6-二酮，dpq，在10ml乙醚中一起回流～1 1/2-2h。所述溶液最初变为深棕色，然后生成一种暗色沉淀。
然后，将该体系冷却至-80℃以保证完全析出，接着过滤收集产物。产物用冷乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。获得160mg深绿色/棕色固体。收率是83％。M^r＝384.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)7.82(br，1H)，8.63(br，1H)，9.46(br，1H)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)270谱线宽度5780Hz
IR(THF)v(cm^-1)：2028(vs)，1941(s)，1918(s)
质谱(m/z)：349(M⁺-Cl)
元素分析：MnC₁₅H₆N₂O₅Cl实测值(计算值)C：45.35(46.84)，H：1.67(1.57)，N：7.15(7.28)，Cl：9.25(9.22).
CORM-333[Mn(CO)₄(2，2′-联吡啶)][BF₄][10]
在CO气氛中，将113mg(0.3mmol)[MnBr(CO)₃(2，2′-联吡啶)](CORM-328)和58mg(0.3mmol)AgBF₄在10ml干燥THF中一起搅拌～3-4h。通过IR证实反应完全。
然后，过滤除去AgBr沉淀并加入10ml戊烷。将该体系冷却至-78℃，得到一种‘油状’沉淀。由此，除去所有溶剂并将残余物溶于最小量的CH₂Cl₂中，加入己烷，接着将该体系放在冰箱中过夜。这生成一种沉淀，过滤收集此沉淀，用己烷洗涤，然后在真空中干燥。生成68mg黄色固体。收率是55％。M^r＝410.(m/z)(-BF₄)323.
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-289谱线宽度1940Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2127(w)，2050(vs)，1938(w)，1947(vs)
质谱(m/z)：323(M⁺)，295(M⁺-CO)，239(M⁺-3CO)，211(M⁺-4CO).
CORM-334[胆碱][Mn₂(CO)₆Cl₃][3]
在氩气中，将450mg(1.95mmol)Mn(CO)₅Cl和223mg(1.60mmol)胆碱盐酸盐在20-25ml干燥DCM(二氯甲烷)中回流1.5小时。冷却后，加入另外20ml的DCM，以保证所有产物都溶解。然后，过滤，接着加入己烷。但是，这导致从产物中析出一种＂油＂。由此，在旋转蒸发仪上除去所有溶剂。
几次尝试后，用DCM/己烷在-18℃重结晶，生成一些固体沉淀。
获得120mg黄色/橙色固体。收率是25％。Mr＝488.47
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)384.9(CO)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2026(s)，1938(s)，1929(s，sh)
元素分析：C₁₁H₁₄Cl₃Mn₂NO₇实测值(计算值)C：27.35(27.05)，H：4.17(2.89)，N：4.18(2.87)，Cl：23.40(21.77)
基于初步分析数据，所述产物最初被鉴定为[胆碱][Mn(CO)₄Cl₂]。然而，补充分析，特别是X射线晶体结构分析，表明该产物具有标题结构。该结构[Mn₂(CO)₆Cl₃]^-也已经被报道。参见A.Sieker，A.J.Blake和B.F.G.Johnson，“New mixed carbonyl-nitro and-nitrito complexes ofmanganese and rhenium，”J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1996，1419-27。CORM-338[Me₃NCH₂CH₂OH][Mn(CO)₄I₂]
将450mg(1.40mmol)[Mn(CO)₅I]和301mg(1.30mmol)胆碱氢碘酸盐在15ml甲醇中在55℃搅拌36h。(2h后记录的IR光谱表明，剩余显著量的起始物料)。
随后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/棕色‘油状’固体。将此残余物溶于DCM中，过滤，然后加入乙醚。这析出一种白色固体(假定未反应的胆碱氢碘酸盐)并将其过滤。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物再次溶于DCM中。然后，加入少量己烷。但是，这得到以油形式分离的产物。因此，在旋转蒸发仪上除去所有溶剂并将所得半固体残余物用乙醚洗涤两次。这得到一种固体产品并在真空中干燥。
获得405mg(0.771mmol)橙色/棕色固体。M^r＝524.96.收率是59％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)3.11(br，OH1H)，3.35(br，CH₃9H)，3.68(br，CH₂2H)，4.22(br，CH₂2H)
¹³C NMR(CD₂C l₂)：δ(ppm)55.29(t{J＝3.9Hz}，CH₃)，56.35(CH₂)，68.16(t{J＝2.8Hz}，CH₂)，213.26(CO)，221.91(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)377.3(CO)，379.4(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-863谱线宽度6650Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2077(s)，2002(vs)，1984(s)，1942(s)
质谱(m/z)：421(M^-)，393(M^--CO)，365(M^--2CO)，337(M^--3CO)，309(M^--4CO)
元素分析：MnC₉H₁₄NO₅I₂实测值(计算值)C：20.62(20.59)，H：2.55(2.69)，N：2.57(2.67)，I：48.61(48.35)
[Mn(CO)₅(SO₃CF₃)][11]用于制备CORMs 349、369、370、371、376、377、378、379
在氮气中，将420mg(1.53mmol)[MnBr(CO)₅]和490mg(1.90mmol)Ag(SO₃CF₃)在20ml干燥CH₂Cl₂中在黑暗中(烧瓶用薄箔包装)一起搅拌～3h。反应通过IR监测。此后很明显的是，所有的[MnBr(CO)₅]已经反应，因此过滤(烧结物+助滤剂)除去AgBr和过量Ag(SO₃CF₃)。
然后，将在薄箔包装的烧瓶中的黄色滤液放在旋转蒸发仪上进行旋转蒸发以减少体积。然后，加入己烷，将产物在旋转蒸发仪上旋转至干。获得462mg黄色固体。收率是88％。注意，该产物是光敏的。M^r＝344.
¹³CNMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)118.9(q{J＝318Hz}，CF₃)，202.4(宽峰，CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)389.4(eq.CO's)，405.2(ax.CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-228谱线宽度4200Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2158(w)，2073(vs)，2020(s)
质谱(m/z)：208(M⁺-CO)，152(M⁺-3CO).
[NMe₄][乙酸酯][12]用于CORM-349
这种物质是市场上可买到的，但最早的参考文献发现于[12]。
247mg(4.11mmol)乙酸和1.50g(4.11mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25wt.％溶液)在10ml甲醇中在40℃搅拌4小时。接着，将该溶液过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种稠油，其中开始形成固体。在高真空中除去最后痕量的溶剂，得到一种白色固体，将其用乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成480mg白色固体。收率是87.6％。
CORM-349[Me₄N][(OC)₃Mn(μ-OCOCH₃)₃Mn(CO)₃]
在氩气中，将150mg(0.436mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和116mg(0.872mmol)[Me₄N][乙酸酯]在8ml干燥THF和2ml甲醇中在50-55℃搅拌3小时。在此期间，溶液的颜色变为稍微更加暗黄色/橙色。
此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/橙色半固体残余物。将此残余物用DCM/乙醚在-18℃结晶，得到一种黄色晶体产物(123mg，0.232mmol)。收率是100％。
基于初步IR数据，该产物最初被鉴定为[Me₄N][(Mn(CO)₄(OAc)₂]。然而，补充分析，特别是X射线晶体结构分析，表明该产物具有标题结构。此外，质谱数据也支持具有超过一个Mn原子的产物。
Mr＝529.21.
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)2.29(s，乙酸酯CH₃6H)，3.33(s，NMe₄12H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)23.55(乙酸酯CH₃)，56.34(NMe₄)，176.15(C＝O)，224.20(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)388.6(CO)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2027(s)，1930(vs)
质谱(ES^-)(m/z)：455([Mn₂(CO)₆(OAc)₃]^-)；315([Mn₂(CO)(OAc)₃]^-或[Mn₂(CO)₄(OAc)(OH)₂]^-)；257([Mn(CO)₃(OAc)₂]^-)
元素分析：C₁₆H₂₁Mn₂NO₁₂实测值(计算值)C：36.80(36.31)，H：4.90(4.00)，N：3.60(2.65)
该阴离子的二聚结构已经通过X-射线结晶学确定。
[NMe₄]₂[丙二酸盐]用于CORM-350
在氩气中，将428mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25wt.％溶液)在9ml甲醇中在40℃搅拌4小时。此后，将该溶液过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种′潮湿′的白色固体。将此潮湿固体用乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成712mg白色固体。收率是97.8％。
CORM-350[Me₄N][Mn(CO)₄(丙二酸盐)]
在氩气中，150mg(0.546mmol)Mn(CO)₅Br和117mg(6.00mmol)AgBF₄在8ml干燥THF中一起搅拌～2小时。在此期间，该溶液的颜色变得更黄并生成一种暗色沉淀。将′[Mn(CO)₅(THF)][BF₄]′的溶液通过硅藻土过滤到搅拌下的137mg(0.546mmol)的[Me₄N][丙二酸酯]的THF悬浮液中。
将该体系在黑暗中搅拌过夜，随后仅存在一种暗色沉淀，以及一种黄色溶液。IR表明，没有五羰基起始物料剩余(即2小时后IR记录表明存在五羰基)。过滤后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，产物用乙醚洗涤若干次。
获得78mg暗黄色固体。收率是38.8％。
CORM-363[Mn(CO)₄Br(O₂CCH₂CO₂H)][NMe₄]
在氩气中，将150mg(0.546mmol)Mn(CO)₅Br和95mg(0.535mmol)[Me₄N][O₂CCH₂CH₂CO₂H)]在12ml MeOH中一起在50℃搅拌过夜。此后将其过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种‘潮湿′黄色固体。将此潮湿固体用乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成196mg黄色固体。收率是86.4％。
[NMe₄][O₂CCH₂CH₂CO₂H][13]用于CORM-364
在氩气中，486mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25wt.％溶液)在9ml甲醇中在35℃搅拌过夜。此后，将该溶液过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种白色固体。将此白色固体用少量丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成743mg白色固体。收率是94.4％。
CORM-364[Mn(CO)₄Br(O₂CCH₂CH₂CO₂H)][NMe₄]
在氩气中，将100mg(0.364mmol)Mn(CO)₅Br和70mg(0.364mmol)[Me₄N][O₂CCH₂CH₂CO₂H)]在MeOH/DCM(7:3)中一起在40-45℃搅拌过夜。此后将其过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种‘潮湿′黄色固体。将此黄色固体用DCM和乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成130mg黄色固体。收率是81.6％。
[(15-冠-5)Na][Br]用于CORM-365
1.070g(4.86mmol)15-冠-5(市场上可买到的)和500mg(3.78mmol)NaBr在15ml甲醇中在50℃一起搅拌3小时。此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种固体产物，将该固体产物用乙醚洗涤若干次，然后在真空中干燥。
获得1.317g白色固体。收率是83.9％。
CORM-365[Mn(CO)₄Br₂][(15-冠-5)Na][14]，[3]
在氩气中，200mg(0.727mmol)Mn(CO)₅Br和219mg(0.678mmol)[(15-冠-5)Na]Br在10ml MeOH中一起在50-55℃搅拌24小时。此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到橙色/棕色油状残余物。将此残余物溶于20ml DCM中，过滤，然后加入己烷。但是，这导致从产物中析出一种油。
因此，在旋转蒸发仪上除去所有溶剂，再次得到一种油状残余物。加入乙醚，然后在旋转蒸发仪上除去，得到一种残余物，该残余物开始固化。然后，加入少量乙醚，接着将该固体产品分离。将此固体用戊烷洗涤，然后在真空中干燥。
获得256mg橙色固体。收率是66.2％。
CORM-368Mn(CO)₄(η²-S₂CNEt₂)[15]，[16]
在氩气中，将150mg(0.436mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和98mg(0.436mmol)Na[S₂CNEt₂].3H₂O(市场上可买到的)在8-9ml丙酮中在35℃下搅拌4小时。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩下一种黄色残余物，该残余物用乙醚萃取。除去溶剂，得到一种黄色固体。将此黄色固体用(a)戊烷在-18℃重结晶2天，得到33mg黄色固体，以及(b)在-78℃用己烷重结晶～1hr，得到55mg浅黄色固体。从该残余物中获得另外29mg产物。
合并的收率是117mg，其是85.1％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)1.28(t{J＝7.2Hz}，CH₃ 3H)，3.75(q{J＝7.0Hz}，CH₂ 2H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)11.99(CH₃)，43.99(CH₂)，206.37(CS₂)，211.67(CO)，216.92(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)367.3(CO)，380.0(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1031谱线宽度2690Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2086(m)，2007(vs)，1990(s)，1947(s)
质谱(m/z)：203(M⁺-4CO)
元素分析：MnC₉H₁₀NS₂O₄实测值(计算值)C：34.35(34.29)，H：3.15(3.20)，N：4.41(4.44)，S：20.56(20.34).
CORM-369[胆碱][Mn(CO)₄I₂][3]
将450mg(1.40mmol)Mn(CO)₅I和301mg(01.30mmol)胆碱氢碘酸盐在15ml甲醇中在55℃搅拌36小时。(2小时后记录的IR表明，剩余显著量的起始物料)。
此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/棕色‘油状’固体。将此残余物溶于DCM中，过滤，然后加入乙醚。这析出一种白色固体(假定未反应的胆碱氢碘酸盐)并将其过滤。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物再次溶于DCM中。然后，加入少量己烷。但是，这得到以油形式析出(crashing out)的产物。因此，在旋转蒸发仪上除去所有溶剂并将所得半固体残余物用乙醚洗涤两次。这得到一种固体产品并将其在真空中干燥。
获得405mg橙色/棕色固体。收率是59.3％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)3.35(br，NMe₃)，3.69(br，CH₂)，4.18(br，CH₂)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)54.0(NMe₃)，56.6(CH₂)，68.5(CH₂)，211.6(CO)，219.8(CO)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：20g2(w)，2015(vs)，1989(s)，1943(s)
质谱(m/z)：215(M^--4CO)(1:2:1观察到的峰的比值，即⁷⁹Br/⁸¹Br).
[Me₄N][Boc-丙氨酸盐(alanate)].用于CORM-370
在氩气中，778mg(4.11mmol)Boc-丙氨酸和1.50g(4.11mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25wt.％溶液)在10ml甲醇中在35℃搅拌过夜。此后，将该溶液过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种′潮湿′白色固体。将此白色固体用少量丙酮洗涤，然后用乙醚洗涤，然后在真空中干燥。
生成1.007g白色固体。收率是93.4％。
CORM-370[Me₄N][Mn₂(CO)₆(Boc-丙氨酸盐)₃]
在氩气中，将150mg(0.436mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和220mg(0.837mmol)[Me₄N][Boc-丙氨酸酯]在8ml干燥THF和2ml甲醇中在50-55℃搅拌3小时。在此期间，溶液的颜色变为稍微暗黄色/橙色。
此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/橙色半固体残余物。将此残余物溶于DCM中，通过硅藻土过滤以除去[Me₄N][SO₃CF₃]副产物，然后加入乙醚以沉淀出产物。但是，生成的是一种胶状沉淀，因此将其收集在硅藻土上，用乙醚洗涤数次，然后通过该硅藻土用DCM洗涤。在旋转蒸发仪上除去溶剂，然后在真空中干燥，得到209mg橙色/黄色固体产物。收率是100％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)0.g2(s，丙氨酸CH₃)，1.55(s，^tBuCH₃)，3.47(s，v.宽峰，NMe₄)，4.09(丙氨酸CH)，8.52(s，v.宽峰，NH).所有信号都是非常宽的。
光谱不是非常有用的。
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)19.5(丙氨酸CH₃)，27.9(tBu CH₃)，56.7(NMe₄)，78.6(丙氨酸CH)，83.4(^tBu CMe₃)，155.5(C＝O)，160.3(C＝O)，222.1(CO).所有信号都是宽的。
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)385.5(CO)，386.8(CO)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2032(s)，1919(vs)，1747(w)，1701(m).1630(s)
质谱(m/z)：653([Mn₂(CO)₆(Boc-丙氨酸酯)₂-H⁺]^-)；515([Mn(CO)₃(Boc-丙氨酸酯)₂]^-)；515([Mn(CO)₃(Boc-丙氨酸酯)-H⁺]^-)
元素分析：C₃₄H₅₄Mn₂N₄O₁₈实测值(计算值)C：46.31(44.55)，H：7.00(5.95)，6.83(6.11).
基于初步分析数据，该产物最初被鉴定为[Me₄N][Mn(CO)₄(Boc-丙氨酸酯)₂]。然而，补充分析表明该产物具有标题结构。
[NMe₄][硫代乙酸盐]用于CORM-371
市场上可买到的。
418mg(5.49mmol)硫代乙酸和2.00g(5.49mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25wt.％溶液)在12ml甲醇中在35℃搅拌过夜。此后，将该体系过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种灰白色固体残余物。将此残余物用乙醚洗涤若干次，然后在高真空中干燥。
获得782mg灰白色固体。收率是95.4％。
CORM-371[Me₄N][Mn(CO)₄(硫代乙酸盐)₂]
在氩气中，将150mg(0.436mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和128mg(0.857mmol)[Me₄N][硫代乙酸盐]在8ml干燥THF和2ml甲醇中在50-55℃搅拌4.5-5小时。在此期间，溶液的颜色变为稍微暗黄色/橙色。
此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/橙色半固体残余物。将此残余物用DCM/乙醚在-18℃结晶，得到91mg黄色晶体产物。收率是55.7％。M^r＝391.34
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)2.41(s，硫代乙酸盐CH₃6H)，3.35(s，NMe₄12H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)34.78(硫代乙酸盐CH₃)，56.27(t{J＝3.7Hz}，NMe₄)，205.79(C＝O)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)369.2(CO)，371.2(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1318谱线宽度1440Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2073(m)，1992(vs)，1976(s，sh)，1934(s)
质谱(m/z)：317(M^-)，289(M^--CO)
元素分析：MnC₁₂H₁₈NS₂O₆实测值(计算值)C：37.72(36.83)，H：4.63(4.64)，N：3.83(3.58)，S：16.06(16.39)[样品含有一些DCM]
CORM-376[K][(OC)₃Mn(μ-OCOCH₃)₃Mn(CO)₃]
在氩气中，将250mg(0.727mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和143mg(1.45mmol)乙酸钾一起在10ml MeOH中在50℃搅拌15小时。此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色残余物。将此残余物溶于乙酸乙酯中，然后通过硅藻土过滤以除去K[SO₃CF₃]副产物。然后，加入乙醚以沉淀出产物。在烧结物上收集产物，用乙醚洗涤数次，然后在真空中干燥。
获得160mg黄色固体。收率是56.7％。
基于初步分析数据，该产物最初被鉴定为[K][(Mn(CO)₄(OAc)₂]。然而，补充分析，特别是在该相关CORM-349化合物上进行的X射线晶体结构分析表明该产物具有标题结构。
¹H NMR(CD₃CN)：δ(ppm)2.37(s，CH₃)
¹³C NMR(CD₃CN)：δ(ppm)22.4(CH₃)，175.3(C＝O)，223.7(CO)
¹⁷O NMR(CD₃CN)：δ(ppm)387.9(CO)
IR(MeCN)v(cm^-1)：2028(s)，1931(vs)，1919(s，sh)，1661(m，C＝O)
质谱(ES^-)(m/z)：455([Mn₂(CO)₆(OAc)₃]^-)；315([Mn₂(CO)(OAc)₃]^-或[Mn₂(CO)₄(OAc)(OH)₂]^-)；257([Mn(CO)₃(OAc)₂]^-)
元素分析：C₁₂H₉KMn₂O₁₂实测值(计算值)C：29.90(29.17)，H：2.69(1.84)
Na[S₂CN{CH₂CH₂OH}₂][18]用于CORM-378
在氩气中，将2.218g(55.5mmol)粉状NaOH溶于40ml EtOH中。[注意，这需要花费一定时间，并且需要一定程度的加热]。然后，向其中加入5.830g(55.5mmol)二乙醇胺溶液。
在冰/水浴冷却并连续搅拌下，滴加4.433g(58.2mmol)CS₂在12ml乙醚中的溶液。这导致立即在溶液中生成一种浅黄色/绿色。加毕后，该体系在室温下搅拌1小时。
此后，加入乙醚，但这导致析出作为油状固体的产物。因此，除去上清液，接着将该产物溶于温热乙醇中。然后，将此倒入到上清液(其主要是乙醚)中，然后当它冷却时，沉淀白色结晶固体形式的产物。然后，将该产物在冰/水浴中冷却以完全沉淀。在烧结物上收集产物，用乙醚洗涤数次，然后在真空中干燥。
获得7.715g稍微灰白色的固体。收率是68.5％。
CORM-378Mn(CO)₄(η²-S₂CN{CH2CH2OH}₂)
方法(a)
120mg(0.349mmol)Mn(CO)₅(SO₃CF₃)和71mg(0.349mmol)Na[S₂CN{CH₂CH₂OH}₂]在7ml丙酮中在氩气中在45℃搅拌2小时。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩下一种黄色残余物，该残余物用乙醚萃取。除去溶剂，得到一种黄色油状产物。将此黄色油状产物用乙醚/戊烷在-18℃重结晶，得到65mg黄色结晶固体。减少溶剂体积并加入更多的戊烷，得到36mg第二茬收获(crop)。将这些在真空中干燥。
合并的收率是101mg，其收率是83.4％。
方法(b)
300mg(1.09mmol)Mn(CO)₅Br和222mg(1.09mmol)Na[S₂CN{CH₂CH₂OH}₂]在15ml丙酮中在氩气中在60℃搅拌2小时。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩下一种黄色残余物，该残余物用乙醚萃取。除去溶剂，得到一种黄色油状产物。将此黄色油状产物用乙醚/戊烷在-18℃重结晶，得到223mg黄色结晶固体。减少溶剂体积并加入更多的戊烷，得到71mg第二茬收获。将这些在真空中干燥。
合并的收率是294mg，其收率是77.7％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)4.00(s，两者都是CH₂)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)54.27(CH₂)，60.25(CH₂)，210.10(CS₂)，211.29(CO)，216.38(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)368.4(CO)，380.9(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-1001谱线宽度5060Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2087(m)，2008(vs)，1994(s)，1950(s)
质谱(m/z)：347(M⁺)，291(M⁺-2CO)，263(M⁺-3CO)，235(M⁺-4CO)
元素分析：MnC₉H₁₀NS₂O₆实测值(计算值)C：31.15(31.13)，H：2.76(2.90)，N：3.92(4.03)，S：18.29(18.47).
[NMe₄][苯甲酸盐]⁸用于CORM-379。
568mg(4.11mmol)苯甲酸和1.50g(4.11mmol)[NMe₄][OH](在MeOH中的25％溶液)在8ml甲醇中在45℃搅拌4h。此后，将该溶液过滤，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种′潮湿′白色固体。将此潮湿白色固体放在高真空中达数小时以完全固化。然后，将它用少量丙酮和乙醚洗涤。然后，将所得产物在真空中干燥。
生成601mg(3.08mmol)白色固体。M^r＝195.26.收率75％。
市场上可买到的。还参见A.Pacheco，B.R.James，S.J.Rettig，Inorg.Chem.，1995，34，3477。
CORM-379[Me₄N][Mn₂(CO)₆(苯甲酸盐)₃]
在氩气中，将150mg(0.436mmol)[Mn(CO)₅(SO₃CF₃)]和169mg(0.863mmol)[Me₄N][苯甲酸盐]在8ml干燥THF和2ml甲醇中在50-55℃搅拌3h。在此期间，溶液的颜色变为稍微暗黄色/橙色。
此后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到一种黄色/橙色半固体残余物。将此半固体残余物用DCM/乙醚/戊烷在-18℃结晶，得到一种黄色固体。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)3.3(br，NMe₄)，7.31(br，Ph)，7.43(br，Ph)，7.92(br，Ph)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)56.98(NMe₄)，127.84(间位Ph)，128.73(邻位Ph)，130.86(对位Ph)，135.44(ipso Ph)，177.7(C＝O)，224.08(CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)387.9(CO)
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2026(s)，1913(vs)，1606(m)
质谱(m/z)：641([Mn₂(CO)₆(O₂CPh)₃]^-)；537([Mn₂(CO)₆(O₂CPh)₂(OH)]^-)；433([Mn₂(CO)₆(O₂CPh)(OH)₂]^-)；381([Mn(CO)₃(O₂CPh)₂]^-)
元素分析：Mn₂C₃₁H₂₇NO₁₂实测值(计算值)C：50.54(52.04)，H：5.06(3.80)，N：3.12(1.96).
CORM-388[Mn(CO)₄(S₂COEt)]
在氩气中，150mg(0.546mmol)[Mn(CO)₅Br]和88mg(0.546
mmol)K[S₂COEt]在8-9ml丙酮中在55℃搅拌～1.5h。然后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩下一种黄色残余物，该残余物用乙醚萃取。除去溶剂，得到一种黄色固体。试图用己烷在-18℃重结晶2d，但没有得到任何固体。因此，将它冷却至-78℃达～1h，这导致沉淀出产物。
生成120mg(0.416mmol)橙色固体。M_r＝315.25.收率76％。
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)1.48(t{J＝7.1Hz}，CH₃3H)，4.63(q{J＝7.0Hz}，CH₂2H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)13.5(CH₃)，68.6(CH₂)，226.7(CS₂)，210.2(CO)，216.1(宽峰，CO)
¹⁷O NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)371.9(CO)，383.4(CO)
⁵⁵Mn NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)-964谱线宽度3040Hz
IR(CH₂Cl₂)v(cm^-1)：2094(m)，2015(vs)，2003(s)，1959(s)
质谱(m/z)：288(M⁺)
元素分析：MnC₇H₅S₂O₅实测值(计算值)C：29.36(29.17)，H：1.26(1.75)，S：21.94(22.25)
有关进一步细节参见H Laufen，B.Meyn，K.G.Steinhaeuser，D.Vogel andR.Kramolowsky，J.Organomet Chem.，1976，112，C34。
Na[S₂CNMe(CH₂CO₂Na)]用于CORM-401
市场上可买到的或可以根据在J.A.Beatty，M.M.Jones，D.J.Wilson and L.Ma，Chem.Res.Toxicol.，1992，5,568中所述的方法制备。
CORM-401[Mn(CO)₄(S₂CNMeCH2CO₂H)]
500mg(0.0018mol)Mn(CO)₅Br和420mg(0.0018mol)NaS₂CN(CH₃)(CH₂COONa)在36-40ml甲醇中在氩气中在40℃搅拌4小时。然后，除去溶剂，得到一种黄色固体。将该黄色固体的水溶液用0.1MH₂SO₄酸化至pH2，生成黄色沉淀，将该黄色沉淀用H₂SO₄洗涤并干燥。
合并的收率是407mg(0.0012mol)，其是66.7％。M^r＝331.21
¹H NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)3.39(CH33H)，4.62(CH₂ 2H)
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：δ(ppm)38.16(CH₂)，51.39(CH₃)，171.44(CO₂H)，211.36(CS₂)，210.97216.51(br，CO)
IR(CH₂Cl₂)(cm^-1)：2088(m)，2010(vs)，1994(s)，1951(s)
质谱(m/z)：331(M⁺)，275(M⁺-2CO’s)，247(M⁺-3CO’s)，219(M⁺-4CO’s).
元素分析MnC₈H₆NO₆S₂实测值(计算值)C：29.01(29.01)，H：1.99(1.83)，N：3.91(4.23)，S：19.16(19.36).
CORM-402.[Mn(CO)₄{S₂P(OEt)₂}]
在氩气中，将Mn(CO)₅Br(550mg，2mmol)与搅拌棒一起放置在Schlenk管中。加入乙醚(30ml)，得到一种黄色溶液。然后，滴加在乙醚(10ml)中的KS₂P{OEt}₂(450mg，2mmol)，接着将所述溶液搅拌过夜。
第二天，将溶液过滤，除去溶剂trap-to-trap，得到一种黄色残余物。将此在Florosil柱(20x1cm)上使用汽油作为洗脱液进行色谱提纯。除去溶剂，得到嫩黄固体形式的纯产物。
收率：468mg(66％)。Mr＝352.21
¹H NMR(CD₂Cl₂)：(ppm)4.05(m，2H)，1.27(t，3H)
³¹P NMR(CD₂Cl₂)：(ppm)91.0
¹³C NMR(CD₂Cl₂)：(ppm)15.6(J＝8Hz)，64.0(J＝6Hz)208.9，216.8(br，CO)
IR(CHC l₃)(cm^-1)：2095(m)，2020(vs)，2003(s)，1965(s).
还参见R.L.Lambert和T.A.Manuel，lnorg.Chem.，1966，5，1287。
现有技术部分的参考文献：
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2  Sjostrand T.Endogenous formation of carbon monoxide in man under normaland pathological conditions.Scan J Clin Lab Invest1949；1：201-14.
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4  CoburnRF，Williams WJ，Forster RE.Effect of erythrocyte destruction oncarbon monxide production in man.J Clin Invest1964；43：1098-103.
5  Coburn RF，Williams WJ，Kahn SB.Endogenous carbon monoxlde productionin patients with hemolytic anemia.J Clin Invest1966；45：460-8.
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